Originálny článok: SARS-CoV-2 Research: Second possible effective mechanism of remdesivir discovered
Keď je bunka infikovaná, SARS-CoV-2 nielenže spôsobuje, že hostiteľská bunka produkuje nové vírusové častice. Vírus tiež potláča obranné mechanizmy hostiteľských buniek. Vírusový proteín nsP3 v tom hrá ústrednú úlohu. Vedci z Goethe University v spolupráci so švajčiarskym inštitútom Paula Scherrera pomocou štrukturálnych analýz zistili, že produkt rozkladu virostatického agensa remdesiviru sa viaže na nsP3. To poukazuje na ďalší, predtým neznámy účinný mechanizmus remdesiviru, ktorý môže byť dôležitý pre vývoj nových liekov na boj proti SARS-CoV-2 a iným RNA vírusom.
Virostatický prostriedok remdesivir bol vyvinutý s cieľom narušiť dôležitý krok v propagácii RNA vírusov, medzi ktoré patrí aj SARS-CoV-2: reprodukciu vlastného genetického materiálu vírusu. Ten je predstavovaný matricou RNA, pomocou ktorej hostiteľská bunka priamo produkuje vírusové proteíny. Na urýchlenie produkcie vlastných proteínov však RNA vírusy kopírujú aj samotné matrice RNA. Na tento účel používajú svoj vlastný špecifický proteín (RNA polymerázu), ktorý je remdesvirom blokovaný . Presnejšie povedané, nerobí to remdesivir samotný, ale skôr látka, ktorá sa syntetizuje z remdesiviru v piatich krokoch, keď remdesivir preniká do bunky.
V druhom z týchto piatich krokov je z remdesiviru vytvorený produkt, látka s trochu nepraktickým názvom GS-441524 (vo vedeckej terminológii: metabolit remdesiviru). GS-441524 je tiež virostatickým agensom. Ako zistili vedci v skupine vedenej profesorom Stefanom Knappom z Inštitútu pre farmaceutickú chémiu na Goetheho univerzite vo Frankfurte, GS-441524 sa zameriava na proteín SARS-CoV-2 nazývaný nsP3. nsP3 je multifunkčný proteín, ktorého úlohy zahŕňajú potlačenie obrannej reakcie hostiteľskej bunky. Hostiteľská bunka nie je tvárou v tvár napadnutiu vírusom bezmocná, pretože okrem iného aktivuje zápalové mechanizmy, ktorými povoláva k pomoci endogénny imunitný systém bunky. Proteín nsP3 ale vírusom toto volanie bunky o pomoc pomáha potlačiť.
Profesor Stefan Knapp vysvetľuje: „GS-441525 inhibuje aktivity domény nsP3, ktorá je dôležitá pre reprodukciu vírusov, a ktorá komunikuje s ľudskými bunkovými obrannými systémami. Naša štrukturálna analýza ukazuje, ako táto inhibícia funguje, čo nám umožňuje položiť dôležitý základ pre vývoj nových a účinnejších antivírusových liekov – účinných nielen proti SARS-CoV-2. Cieľová štruktúra GS-441524 je veľmi podobná aj u iných koronavírusov, napríklad SARS-CoV a MERS-CoV, ako aj v sérii alfavírusov, ako je napríklad vírus chikungunya. Z tohto dôvodu by vývoj takýchto liekov mohol pomôcť pripraviť sa na budúce vírusové pandémie. “
Poznámka prekladateľa: Proteín nsP3 obsahuje aj mačací koronavírus FCoV/FIPV.
Publication: Xiaomin Ni, Martin Schröder, Vincent Olieric, May E. Sharpe, Victor Hernandez-Olmos, Ewgenij Proschak, Daniel Merk, Stefan Knapp, Apirat Chaikuad: Structural Insights into Plasticity and Discovery of Remdesivir Metabolite GS-441524 Binding in SARS-CoV‑2 Macrodomain. ACS Med. Chem. Lett. 2021, 12, 603−609 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmedchemlett.0c00684
SK 
EN