{"id":9334,"date":"2021-12-16T01:40:07","date_gmt":"2021-12-16T00:40:07","guid":{"rendered":"https:\/\/www.fipwarriors.eu\/?p=9334"},"modified":"2023-09-07T16:37:11","modified_gmt":"2023-09-07T14:37:11","slug":"alternativna-liecba-maciek-s-fip-a-prirodzenou-alebo-ziskanou-rezistenciou-na-gs-441524","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.fipwarriors.eu\/en\/alternativna-liecba-maciek-s-fip-a-prirodzenou-alebo-ziskanou-rezistenciou-na-gs-441524\/","title":{"rendered":"Alternative treatments for cats with FIP and natural or acquired resistance to GS-441524"},"content":{"rendered":"

Niels C. Pedersen, Nicole Jacque, 3.11. 2021
Pôvodný článok: Alternative treatments for cats with <\/a>FIP<\/a> and natural or acquired resistance to GS-441524<\/p>\n\n\n\n

Skratky:<\/strong>
SC – subcutaneous – podkožne
IV – intravenózne
IM – do svalu
PO – per os – perorálne
SID – raz denne
BID – 2x denne
q24h – raz za 24 hodín
q12h – raz za 12 hodín<\/p>\n\n\n\n

Úvod<\/h2>\n\n\n\n

Rezistencia na antivirotiká je dobre zdokumentovaná v prípade chorôb, ako sú HIV\/AIDS a hepatitída C. V niektorých prípadoch je táto rezistencia prítomná v infikujúcom víruse, ale častejšie je dôsledkom dlhodobej expozície lieku. Rezistencia na GC376 [1]<\/sup> a GS-441524 [2]<\/sup> bola zdokumentovaná aj u mačiek s prirodzene získanou FIP. Rezistencia sa vyvíja na základe mutácií v oblastiach vírusového genómu, ktoré obsahujú ciele pre antivírusové liečivo. Napríklad v proteáze (3CLpro) izolátu FIPV od mačky s rezistenciou na GC376 sa zistilo niekoľko zmien aminokyselín (N25S, A252S alebo K260N) [3]<\/sup>. Zistilo sa, že zmena N25S v 3CLpro spôsobuje 1,68-násobné zvýšenie 50 % inhibičnej koncentrácie GC376 v tkanivových kultúrach [3]<\/sup>. Rezistencia voči GC376, hoci bola rozpoznaná v počiatočných terénnych testoch, nebola doteraz opísaná. GC376 nie je tak populárny pri liečbe FIP a neodporúča sa pre mačky s okulárnou alebo neurologickou FIP [1]<\/sup>.<\/p>\n\n\n\n

Prirodzená rezistencia na GS-441524 bola pozorovaná u jednej z 31 mačiek liečených na prirodzene získanú FIP [2]<\/sup>. Jedna z 31 mačiek v pôvodnej terénnej štúdii GS-441524 sa tiež javila ako rezistentná, keďže hladiny vírusovej RNA<\/a> sa počas celého obdobia liečby neznížili a príznaky ochorenia sa nezmiernili. Hoci sa tento vírus neštudoval, rezistencia na GS-5734 (Remdesivir), proliečivo GS-441524, bola vytvorená v tkanivovej kultúre pomocou aminokyselinových mutácií v RNA polymeráze a korektívnej exonukleáze [4]<\/sup>.<\/p>\n\n\n\n

Rezistencia voči GS-441524 bola potvrdená u časti mačiek, ktoré boli liečené na FIP pomocou GS-441524 za posledné 3 roky, najmä medzi mačkami s neurologickou FIP [5]. Rezistencia na GS441524 je zvyčajne čiastočná a vyššie dávky často vyliečia infekciu alebo výrazne znížia príznaky ochorenia počas trvania liečby. Zaujímavé je, že rezistencia na GS-441524 sa zisťuje aj u pacientov s Covid19 liečených Remdesivirom [12]<\/sup>. U imunokompromitovaného pacienta sa vyvinul zdĺhavý priebeh infekcie SARS-CoV-2. Liečba Remdesivirom spočiatku zmiernila príznaky a výrazne znížila hladiny vírusu, ale ochorenie sa vrátilo spolu s veľkým nárastom replikácie vírusu. Sekvenovaním celého genómu sa identifikovala mutácia E802D v nsp12 RNA-dependentnej RNA polymeráze, ktorá nebola prítomná vo vzorkách pred liečbou a spôsobovala 6-násobné zvýšenie rezistencie.<\/p>\n\n\n\n

Aj keď už bola opísaná história molnupiraviru a jeho nedávne použitie na liečbu FIP [6]<\/sup>, v súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne štúdie, ktoré by dokumentovali prirodzenú alebo získanú rezistenciu na molnupiravir. Ukázalo sa, že molnupiravir funguje ako mutagén RNA vyvolávajúci viaceré defekty vo vírusovom genóme [7]<\/sup>, zatiaľ čo remdesivir\/GS-441524 je neobligátny terminátor reťazca RNA [8]<\/sup>, čo naznačuje, že jeho profil rezistencie bude odlišný.<\/p>\n\n\n\n

Prekonanie rezistencie voči GS-441524<\/h2>\n\n\n\n

Rezistenciu na lieky možno prekonať len dvomi spôsobmi: 1) postupným zvyšovaním dávky antivirotika, aby sa dosiahli hladiny liečiva v telesných tekutinách, ktoré presahujú úroveň rezistencie, alebo 2) použitím iného antivirotika, ktoré má iný mechanizmus rezistencie, buď samostatne, alebo v kombinácii. Doteraz sa volila prvá možnosť, ktorá sa v mnohých prípadoch ukázala ako účinná. Rezistencia na GS-441524 však môže byť úplná alebo taká vysoká, že zvyšovanie dávky už nie je účelné. V takýchto prípadoch sa čoraz viac využíva druhá možnosť. V súčasnosti dostupnými alternatívami k lieku GS-441524, aj keď stále z neschváleného trhu, sú GC376 a molnupiravir.<\/p>\n\n\n\n

Režimy liečby antivírusovými liekmi pri rezistencii na GS-441524<\/h2>\n\n\n\n

GC376\/GS-441524<\/h3>\n\n\n\n


Kombinovaný režim GS\/GC sa osvedčil u mačiek liečených GS-441524 v dávkach až 40 mg\/kg bez vyliečenia v dôsledku rezistencie na GS-441524. Je vhodnejšie zasiahnuť hneď, ako sa zistí rezistencia na GS-441524, čo umožní vyliečiť mačku skôr a s menšími finančnými nákladmi majiteľa.<\/p>\n\n\n\n

Spoločnosť Rainman je súčasným dodávateľom GC376, ktorý sa dodáva v 4 ml injekčných vialkách s koncentráciou 53 mg\/ml.<\/p>\n\n\n\n

Dávkovanie GS\/GC:<\/strong> Dávka GS (SC alebo PO ekvivalent) pri kombinovanej liečbe antivirotikami je rovnaká ako dávka potrebná na primeranú kontrolu príznakov ochorenia. Zvyčajne je to posledná dávka použitá pred ukončením liečby a vznikom relapsu. K tejto dávke GS-441524 sa pridáva GC376 v dávke 20 mg\/kg SC q24h bez ohľadu na formu FIP. Toto je dostatočné pre väčšinu mačiek, vrátane mnohých mačiek s neuro FIP, ale niektoré budú potrebovať vyššie dávky. Ak sa nedosiahne remisia<\/a> klinických príznakov alebo sú krvné testy znepokojujúce, dávka GC376 sa zvyšuje o 10 mg\/kg až na 50 mg\/kg SC q24h.<\/p>\n\n\n\n

Dĺžka liečby:<\/strong> Odporúča sa osemtýždňová kombinovaná liečba GC\/GS, ktorá sa pridáva k predchádzajúcej monoterapii GS. Niektoré mačky boli vyliečené pri 6 týždňoch kombinovanej liečby, ale recidíva je pravdepodobnejšia ako po 8 týždňoch.<\/p>\n\n\n\n

Vedľajšie účinky:<\/strong> U väčšiny mačiek sa nevyskytujú žiadne závažné vedľajšie účinky. Približne jedna z piatich mačiek však môže pociťovať nevoľnosť alebo nepríjemné pocity na začiatku liečby a občas aj dlhšie. Zdá sa, že tieto vedľajšie účinky nie sú závislé od dávky a možno ich liečiť liekmi proti nevoľnosti, ako sú Cerenia, Ondansetron alebo Famotidín. Zdá sa, že u niektorých mačiek lepšie účinkoval ondansetrón.<\/p>\n\n\n\n

Molnupiravir<\/h3>\n\n\n\n

Molnupiravir bol hlásený ako účinný v monoterapii mačiek s FIP najmenej jedným čínskym predajcom GS-441524 [9]<\/sup>, ale nie sú žiadne správy o jeho použití u mačiek s rezistenciou na GS-441524. Je však nepravdepodobné, že by sa rezistencia na GS-441524 rozšírila aj na molnupiravir. Skutočnosť, že sa zistilo, že je účinný ako perorálny liek, ho robí atraktívnym aj pre samostatnú liečbu, keďže mnohé mačky s rezistenciou na GS-441524 trpeli injekciami veľmi dlhé obdobie.<\/p>\n\n\n\n

Terénna štúdia molnupiraviru údajne pozostávala z 286 mačiek s rôznymi formami prirodzene sa vyskytujúcej FIP, ktoré boli vyšetrené na klinikách pre spoločenské zvieratá v USA, Spojenom kráľovstve, Taliansku, Nemecku, Francúzsku, Japonsku, Rumunsku, Turecku a Číne. Medzi 286 mačkami, ktoré sa zúčastnili na skúške, nedošlo k žiadnemu úmrtiu, vrátane siedmich mačiek s očnou (n=2) a neurologickou (n=5) FIP. Dvadsaťosem z týchto mačiek bolo vyliečených po 4 – 6 týždňoch liečby a 258 po 8 týždňoch. Všetky liečené mačky zostali zdravé o 3 – 5 mesiacov neskôr, čo je obdobie, počas ktorého by sa u mačiek, ktoré neboli úspešne vyliečené, očakávali recidívy. Tieto údaje poskytujú presvedčivé dôkazy o bezpečnosti a účinnosti molnupiraviru pre mačky s rôznymi formami FIP. Dúfame však, že táto terénna štúdia bude napísaná vo forme rukopisu, predložená na recenzné konanie a publikovaná. Napriek tomu sa teraz predáva majiteľom mačiek s FIP. Minimálne jeden ďalší veľký predajca lieku GS-441524 má tiež záujem o používanie molnupiraviru na FIP, čo naznačuje dopyt po ďalšej liečbe mačiek s FIP antivirotikami.<\/p>\n\n\n\n

Dávkovanie molnupiraviru:<\/strong> Bezpečné a účinné dávkovanie molnupiraviru u mačiek s FIP nebolo stanovené na základe dôkladne kontrolovaných a monitorovaných terénnych štúdií, aké boli vykonané napríklad pre GC376 [1] a GS-441524 [2]<\/sup>. Najmenej jeden predajca z Číny však vo svojom reklamnom letáku na produkt s názvom Hero-2801 [9] <\/sup>poskytol niektoré farmakokinetické údaje a údaje z terénnych testov Molnupariviru u mačiek s prirodzene sa vyskytujúcou FIP. V týchto informáciách nie je jasne uvedené množstvo molnupiraviru v jednej z ich „50 mg tabliet“ a skutočný dávkovací interval (q12h alebo q24h?). Dávka použitá v tejto štúdii sa tiež zdala byť príliš vysoká. Odhadovanú počiatočnú dávku molnupiraviru u mačiek s FIP možno našťastie získať z publikovaných štúdií o EIDD-1931 a EIDD-2801 [15]<\/sup> in vitro<\/a> na bunkových kultúrach a laboratórnych a terénnych štúdií GS-441524 [14,18]<\/sup>. Molnupiravir (EIDD-2801) má EC50<\/a> 0,4 uM\/ul proti FIPV v bunkovej kultúre, zatiaľ čo EC50 GS-441524 je približne 1,0 uM\/ul [18]<\/sup>. Oba majú podobnú perorálnu absorpciu približne 40 – 50 %, takže účinná subkutánna (SC) dávka molnupiraviru by bola približne polovica odporúčanej začiatočnej dávky 4 mg\/kg SC q24h pre GS441524 [14] <\/sup>alebo 2 mg\/kg SC q24h. Perorálna (PO) dávka by sa zdvojnásobila, aby sa zohľadnila menej účinná perorálna absorpcia na dávku 4 mg\/kg PO q24h. Odhadovanú počiatočná účinnú perorálnu dávku molnupiraviru u mačiek s FIP možno vypočítať aj z dostupných údajov o liečbe Covid-19. Pacientom liečeným Covidom-19 sa podáva 200 mg molnupiraviru PO q12h počas 5 dní. Táto dávka bola samozrejme vypočítaná na základe farmakokinetickej štúdie vykonanej na ľuďoch, a ak priemerný človek váži 60 – 80 kg (70 kg), účinná inhibičná dávka je ~ 3,0 mg\/kg PO q12h. Mačka má bazálnu rýchlosť metabolizmu 1,5-krát vyššiu ako človek a za predpokladu rovnakej perorálnej absorpcie u ľudí aj mačiek by minimálna dávka pre mačky podľa tohto výpočtu bola 4,5 mg\/kg PO q12h pri neokulárnych a neneurologických formách FIP. Ak molnupiravir prechádza cez hematookulárnu a hematoencefalickú bariéru s rovnakou účinnosťou ako GS-441524 [3,18]<\/sup>, dávka by sa mala zvýšiť na ~1,5 a ~2,0-násobok., aby došlo k adekvátnemu prieniku do komorovej vody a mozgovomiechového moku pre mačky s očnou (~8 mg\/kg PO, q12 h), resp. neurologickou FIP (~10 mg\/kg PO, q12 h). Tieto dávky sú porovnateľné s dávkami používanými u fretiek , kde 7 mg\/kg q12h udržiava sterilizujúce hladiny liečiva v krvi proti vírusu chrípky (1,86 uM) počas 24 hodín [10]<\/sup>. Dávky u fretiek 128 mg\/kg PO q12h spôsobili takmer toxické hladiny v krvi, zatiaľ čo dávka 20 mg\/kg PO q12h spôsobila len nepatrne vyššie hladiny v krvi [10]<\/sup>.<\/p>\n\n\n\n

Molnupiravir\/GC376 alebo Molnupiravir\/GS-441524
<\/h3>\n\n\n\n

Kombinácie molnupiraviru s GC376 alebo GS-441524 sa budú používať čoraz častejšie, a to nielen kvôli synergii alebo doplnení ich individuálnych antivírusových účinkov, ale aj ako spôsob prevencie liekovej rezistencie. Liečivé koktaily boli veľmi účinné pri prevencii liekovej rezistencie u pacientov s HIV\/AIDS [11]<\/sup>. V súčasnosti však nie sú k dispozícii dostatočné dôkazy o bezpečnosti a účinnosti kombinácie molnupiraviru s GC376 alebo GS-441524 ako počiatočnej liečby FIP.<\/p>\n\n\n\n

Prípadové štúdie<\/h2>\n\n\n\n


Rocky – DSH MN Neuro FIP<\/h3>\n\n\n\n


9-mesačný kastrovaný kocúr domácej krátkosrstej mačky získaný ako mačiatko zo záchrannej skupiny mal niekoľko týždňov trvajúce záchvaty so zvyšujúcou sa frekvenciou, ataxiou a progresívnou parézou. Krvné testy boli bez pozoruhodností. Liečba FIP sa začala dávkou 15 mg\/kg BID GS-441524, ktorá sa približne týždeň znižovala na SID. U mačky sa do 24 hodín od začiatku liečby prejavilo zlepšenie, záchvaty ustali a zvýšila sa jej pohyblivosť. Do 5 dní liečby bola mačka opäť schopná pohybu. Približne 2 týždne od začiatku liečby sa však u mačky objavila strata zraku, znížená pohyblivosť, obnovenie záchvatov a ťažkosti s prehĺtaním. Bola vykonaná úprava dávky levetiracetamu a prednizolónu, ako aj zmena zloženia lieku GS-441524, po ktorej nasledovalo prechodné zlepšenie pohyblivosti a prehĺtania a zníženie výskytu záchvatov, celkovo sa však stav mačky zhoršil. Dávka lieku GS-441524 sa postupne zvyšovala až na 25 mg\/kg, pričom zlepšenie bolo malé alebo žiadne. V tomto bode sa prešlo na perorálne podávanie GS v dávke 25 mg\/kg (odhaduje sa, že zodpovedá približne 12,5 mg\/kg) a do 3 dní sa mačka začala pohybovať, zlepšilo sa jej videnie a prestali záchvaty spolu so zvýšením energie a chuti do jedla. Zlepšovanie u mačky pokračovalo približne 4 týždne pri perorálnom podávaní GS-441524, potom ustalo približne 3 týždne pred rýchlo postupujúcou parézou. Boli skúšané perorálne dávky až do výšky 30 mg\/kg SC ekvivalentu avšak bez účinku. Potom sa prešlo na injekčné podávanie GS-441524 v dávke 20 mg\/kg a mačka bola do 4 dní opäť schopná pohybu s dobrou chuťou do jedla a energiou. Po 2 týždňoch sa do dávkovacieho režimu pridala dávka GC376 20 mg\/kg BID. Mačka ukončila 6 týždňov kombinovanej liečby GS441524 a GC376 a potom liečbu ukončila. Hoci mačka má určité trvalé neurologické deficity, jej stav je stabilný, má dobrú pohyblivosť, chuť do jedla a aktivitu už 9 mesiacov od ukončenia antivírusovej liečby.
<\/p>\n\n\n\n

Video Rockyho: https:\/\/www.youtube.com\/watch?v=RXB_NnfcMOY<\/p>\n\n\n\n

\n