FIP antivirotiká

1.12.2020, Preklad 1.5.2021
Pôvodný článok na blogu Cornell University: FIP Antivirals

Zhrnutie

• U rodín, ktoré žijú s diagnózou infekčnej peritonitídy mačiek (FIP) a u veterinárnych lekárov zapojených do starostlivosti o nich, rozumieme tomu, že rozhodnutie použiť liečbu z čierneho trhu pri inak nevyhnutne smrteľnej chorobe predstavuje etickú dilemu výberu menšieho z dvoch ziel.
• Z dôvodu obáv o bezpečnosť a účinnosť falzifikátov GS-441524 z čierneho trhu v kombinácii so skutočnosťou, že veterinárny dohľad nad takýmto použitím je plný právnych a etických dilem, nemôžeme v súčasnosti odporučiť použitie takejto liečby.
• Dôrazne varujeme pred rozšíreným používaním antivírusovej liečby v monoterapii v chovoch a útulkoch s endemickým mačacím enterickým koronavírusom (FECV). Očakáva sa, že široké použitie v týchto podmienkach bude generovať kmene FIP rezistentné na antivírusové látky.

Stanovisko

Dostali sme veľa otázok týkajúcich sa použitia GS-441524 pri liečbe FIP. Uvádzame zhrnutie ohľadne GS-441524 a náš postoj k jeho súčasnému použitiu. Výskum použitia tejto zlúčeniny prvýkrát publikoval Dr. Niels Pedersen z UC Davis v roku 2018. Tím Dr. Pedersena publikoval následnú štúdiu dokumentujúcu použitie GS-441524 v prirodzene sa vyskytujúcich prípadoch FIP v roku 2019. Výsledky oboch štúdií boli bezprecedentné so 100% (10/10) mierou zotavenia hlásenou u experimentálne infikovaných mačiek a 84% (25/31) mierou zotavenia u prirodzene infikovaných mačiek. Majitelia uzdravených mačiek uviedli, že sa do dvoch týždňov v liečbe vrátili do „takmer normálneho stavu“. Horúčka zvyčajne ustúpila počas prvých 12-36 hodín, sprevádzaná návratom chuti do jedla. Výpotky ustúpili v priebehu 10-14 dní a žltačka postupne ustúpila v priebehu 2-4 týždňov. V závere štúdie z roku 2019 sa navrhuje optimalizovaný liečebný protokol pre použitie GS-441624 v dávke 4,0 mg/kg podávaného ako subkutánna injekcia jedenkrát denne po dobu najmenej 12 týždňov.

Aj keď sa ukázalo, že zvládnutie prirodzenej infekcie je oproti experimentálnej infekcii väčšou výzvou, väčšina mačiek v štúdii reagovala na liečbu. Dr. Pedersen je priekopníkom v oblasti výskumu FIP a o legitimite jeho práce niet pochýb. Bohužiaľ okolo súčasného používania GS-441524 existuje veľa otázok. Väčšina z týchto obáv priamo súvisí so skutočnosťou, že tento liek nie je možné legálne kúpiť z regulovaného zdroja. Okrem toho, že to bránilo prítup spotrebiteľov k lieku, blokovalo to aj výskum najlepších postupov pri používaní a marginalizovalo úlohu veterinárnych lekárov pri rozhodovaní o liečbe.

GS-441524 vlastní spoločnosť Gilead Sciences, americká biofarmaceutická spoločnosť zameraná na vývoj antivírusových liekov. Spoločnosť Gilead poskytla produkt GS-441624 Dr. Pedersenovi na použitie v jeho štúdiách z rokov 2018 a 2019, ale odmietla uviesť na trh liek pre použitie u mačiek kvôli jeho blízkemu vzťahu s ďalším sľubným antivirotikom, remdesivirom. Pred pandémiou SARS-CoV-2 sa remdesivir testoval pre liečbu eboly. V príbehu komplikovanom výzvami licencovania humánnych liekov mal Gilead obavy, že akékoľvek nepriaznivé účinky GS-441524 hlásené u mačiek poškodia remdesivir v procese schvaľovania FDA. Trh s veterinárnymi liekmi – dokonca tak sľubný ako GS-441524 – je v porovnaní s potenciálnym ľudským trhákom nepatrný. Spoločnosť Gilead považovala použitie GS-441524 pre liečbu FIP za zbytočné riziko, ktoré by mohlo poškodiť šance na úspech remdesiviru, a odmietla udeliť licenciu pre jeho použitie u mačiek.

To vytvorilo čierny trh s GS-441524, ktorý viedli zámorskí podnikatelia v snahe využiť zúfalstvo spôsobené diagnózou FIP. Liečba je drahá, pohybuje sa od 1 000 do 10 000 dolárov. Na čiernom trhu neexistuje žiadna formálna regulácia týchto dodávateľov alebo ich produktov. Veterinárni odborníci môžu byť z právneho hľadiska v ohrození, ak tieto neschválené lieky doporučujú, vydávajú alebo podávajú. Táto kombinácia faktorov môže zabrániť liečeným mačkám v získaní optimálnej starostlivosti. Chápeme, že FIP je inak smrteľné ochorenie, takže sa tieto riziká môžu javiť ako prijateľné, varujeme však, že neregulované použitie GS-441524 predstavuje potenciál pre vznik rezistencie na antivirotikum a ohrozuje úspešnosť liečby FIP v budúcnosti.

GS-441524 je nukleozidový analóg. Keď vírusová RNA polymeráza začlení GS-441524 do vírusového genómu, dôjde k zablokovanu replikačného mechanizmu a predčasnému ukončeniu transkripcie, čo sťažuje schopnosť replikácie vírusu. Zo skúseností s nukleozidovými analógmi navrhnutými pre liečbu HIV vieme, že tieto lieky úplne nepotlačujú vírusovú replikáciu. Použitie terapie jedným liekom vedie k vývoju rezistentných kmeňov. Naše najúspešnejšie skúsenosti s antivírusovou liečbou zahŕňajú kombinované terapie zamerané na rôzne aspekty replikácie vírusov. Takéto kombinované liečby vedú k vynikajúcej vírusovej supresii a znižujú výskyt antivírusovej rezistencie.

Perorálna forma nukleozidového analógu GS-441524 sa v súčasnosti predáva pod ako doplnku na podporu mačacej imunitnej odpovede. Predbežná štúdia Dr. Dianne Addie uvádza, že táto liečba zastavuje vylučovanie pôvodného enterického koronavírusu, tiež známeho ako FECV. Táto práca skúma profylaktické použitie nukleozidového analógu v prostredí s viacerými mačkami, kde je u mačiek vysoké riziko vzniku FIP. Aj keď sa tieto výsledky javia na prvý pohľad ako pozitívne, vyvolávajú hlboké znepokojenie kvôli vývoju antivírusovej rezistencie. Aj keď u ľudí s vysokým rizikom nakazenia sa HIV existuje preventívna profylaxia pred expozíciou, je dôležité zdôrazniť, že tento liek, známy ako Truvada, je kombinovanou antivírusovou liečbou. Desaťročia skúseností s HIV preukázali, že pri monoterapiách je oveľa pravdepodobnejšie, že budú mať za následok rezistentné antivírusové kmene.

Dr. Addie predkladá presvedčivé argumenty pre zapojenie veterinárnych lekárov a výskumných pracovníkov do používania nových terapií FIP. Chceme dodať, že existuje povinnosť odradiť od každého použitia, ktoré by malo viesť k rozvoju antivírusovej rezistencie. Podľa “one-health” sa zdá, že divé aj domestikované mačky sú náchylné na SARS-CoV-2. To má dôsledky pre veterinárny aj ľudský svet: koronavírusy sú dobre známe pre svoju schopnosť rekombinácie u náchylných hostiteľov a existuje možnosť, že sa ocitneme na nezmapovanom území so vznikom rekombinantných vírusov generovaných pod selektívnym antivírusovým tlakom.

Jedným zo svetlých bodov v temnom mraku pandémie SARS-CoV-2 je, že už čoskoro budeme pravdepodobne schopní odložiť obavy z používania GS-441524 z čierneho trhu. Jeho blízky príbuzný, remdesivir, nedávno získal súhlas FDA na použitie pri pandemickej infekcii SARS-CoV-2 u ľudí. Teraz, keď je objasnená hlavná prekážka licencovania, sme optimisti, že to otvorí cestu pre legálne a vedecky založené použitie GS-441524 u mačiek. Zatiaľ čo počiatočné štúdie GS-441524 sa ukázali ako veľmi sľubné, v oblasti širšieho použitia je ešte potrebné uskutočniť dôležitý výskum. Prvé údaje o účinnosti remdesiviru na liečbu liekom COVID-19 ilustrovali lepšie výsledky ako tie, ktoré sa zistili vo väčšej štúdii WHO, kde má liek na výsledky prinajlepšom len mierny vplyv.

Pokiaľ ide o kombinovanú terapiu, do úvahy prichádzajú ďalšie potenciálne antivírusové lieky proti FIP, najmä inhibítor proteázy GC376 má úplne odlišný mechanizmus účinku a predstavuje sľubnú zložku kombinovanej liečby. (Aj keď to tu nebolo zmienené, čierny trh s GC376 predstavuje veľmi podobný prípad ako GS-441524.) Výskum liečby COVID-19 u ľudí nepochybne povedie k vývoju sľubných terapií pre mačky. Dr. Pedersen zverejnil predbežné údaje o 25 takýchto zlúčeninách, z ktorých niektoré preukázali potenciál pre kombinovanú liečbu. Počas čakania na schválenie GS-441524 sa vyskytnú otázky týkajúce sa off-label použitia remdesiviru u mačiek. Varujeme, že účinky liekov na rôzne druhy môžu byť nepredvídateľné a na stanovenie parametrov bezpečnosti a účinnosti je potrebné vykonať laboratórny výskum.

Pre rodiny, ktoré žijú s diagnózou infekčnej peritonitídy mačiek (FIP) a pre veterinárnych lekárov zapojených do starostlivosti o nich, rozumieme tomu, že rozhodnutie použiť liečbu z čierneho trhu pri inak nevyhnutne smrteľnej chorobe predstavuje etickú dilemu výberu menšieho z dvoch ziel. Dúfame, že toto vyhlásenie poskytuje užitočný referenčný rámec pre históriu GS-441524, a zároveň zdôrazňuje potenciál rezistencie na antivirotikum pri jeho neregulovanom použití. Pedersen zverejnil vlastný komentár k použitiu antivirotík FIP z čierneho trhu, ktorý poskytuje podrobnejšie informácie o stratégiách súčasného použitia. Vo Whittaker Lab pokračujeme v základnom výskume mechanizmov, ktoré koronavírusy používajú na rozšírenie svojho bunkového tropizmu, s cieľom lepšieho pochopenia faktorov, ktoré vedú k vzniku chorôb, ako sú FIP a COVID-19. Zaviazali sme sa k solidárnej spolupráci s našimi kolegami výskumníkmi, veterinárnymi lekármi a majiteľmi mačiek s cieľom vytvoriť budúcnosť bez FIP.