Liečba orálnymi formami GS-441524

Pôvodný článok: Treatment with oral formulations of GS-441524
Nicole Jacque, Niels C. Pedersen, 23.1.2021

Počiatočné klinické testy GS-441524 pri liečbe FIP zahŕňali iba subkutánnu injekčnú aplikáciu. Tento spôsob podávania bol založený na predchádzajúcich farmakokinetických (PK) štúdiách vykonaných na laboratórnych mačkách. Intravenózne a subkutánne injekčné podanie priniesli podobne vysoké hladiny v krvi, ktoré sa udržali pri vírusových inhibičných koncentráciách viac ako 24 hodín. Zistilo sa tiež, že orálne podanie lieku vykazuje v krvi s istým oneskoreném iba 25% hladinu v porovnaní so subkutánnou alebo intravenóznou aplikáciou. Preto pre účely klinického testovania bolia zvolená subkutánna (podkožná) aplikácia.

Čínski dodávatelia GS-441524 okopírovali zloženie riedidla, koncentráciu liečiva a subkutánny spôsob aplikácie tak, ako sa použili aj v klinických testoch. Prvou spoločnosťou, ktorá ponúkla GS-441524 na neschválenom trhu, bola spoločnosť Mutian. Mutian bol tiež prvým, kto skúmal a priniesol orálnu formu lieku. Vedci z Mutianu zistili, že účinné hladiny GS-441524 v krvi je možné dosiahnuť jednoduchým zvýšením koncentrácie liečiva v ich perorálnych prípravkoch. Ostatné spoločnosti (napr. Aura, Lucky) následne ponúkli svoje vlastné verzie perorálne podávaného GS-441524. V súčasnosti sú najbežnejšie používané orálne formy GS-441524 v USA značky Mutian, Aura a Lucky.

Súčasné značky kapsúl/tabliet sa predávajú ako doplnky a na ich štítkoch je uvedených niekoľko bežných neškodných chemických zlúčenín a liečivých bylín a GS-441524 sa v nich ako jedna zo zložiek vôbec neuvádza. Je to pravdepodobne preto, aby sa zabránilo problémom pri potenciálnej colnej kontrole. Bez ohľadu na zoznam zložiek je aktívnou zložkou všetkých perorálnych produktov GS-441524. Presnú koncentráciu GS-441524 v rôznych perorálnych produktoch predajcovia taja, je však zjavne niekoľkonásobne vyššia, ako by bola potrebná, keby sa liek podával subkutánne.

Spočiatku sme boli k orálnej forme liečby skeptickí z dvoch dôvodov. Po prvé, orálne formy viac plytvali tým, čo bolo spočiatku vzácnym a nákladným zdrojom. Po druhé, publikovaný výskum orálnej absorpcie nukleozidov (GS-441524 je nukleozid) dokumentuje koncentračný limit alebo strop pre orálnu absorpciu. Toto obmedzenie by teoreticky sťažilo dosiahnutie extrémne vysokých koncentrácií v krvi potrebných na liečenie určitých foriem FIP (napr. neurologických) a/alebo prekonanie problému získanej rezistencie na lieky. Novšie informácie získané na základe užívania orálnych foriem GS-441524 značiek Mutian a Aura naznačujú, že tento problém nemusí byť taký závažný, ako sa pôvodne myslelo, pretože väčšina foriem FIP reaguje na liečbu rovnako dobre, či už sú podávané tablety alebo injekcie.

Formy a dávkovanie

Dodávatelia perorálnej formy GS-441524 neuvádzajú množstvo účinnej látky v tabletách alebo kapsulách. Namiesto toho sa zvyčajne odporúča 1 tableta/kapsula na kg telesnej hmotnosti pre vlhkú/suchú FIP a 2 tablety/kg pre okulárnu/neurologickú formu. To je porovnateľné s odporúčaniami pre dávkovanie pre injekčnú formu, to znamená, že vlhká a iné ako neurologické/okulárne formy FIP vyžadujú asi polovičnú dávku oproti neurologickým alebo okulárnym formám. Niektorí dodávatelia tiež poskytujú tablety s vyššou koncentráciou GS-441524 pre mačky s očnou a neurologickou FIP, aby sa obmedzili množstvá tabliet, ktoré sa musia podať naraz. Jeden dodávateľ (Aura/Spark) má navyše tablety označené na podávanie každých 12 hodín a iné každých 24 hodín. 1 tableta/kg každých 12 hodín obsahuje polovičnú dávku GS-441524 ako 1 tableta/kg každých 24 hodín – dôvodom je to, že dávkovanie každých 12 hodín zabráni poklesu koncentrácie v krvi pred uplynutím 24 hodín. Toto nie je v súlade s pôvodnými farmakokinetickými údajmi, ktoré ukazujú, že hladiny v krvi udržiavajú na účinných úrovniach najmenej 24 hodín. Bez ohľadu na to sa tablety Aura q12h a q24h zdajú byť rovnako účinné, ak sa podávajú podľa pokynov, aj keď väčšina majiteľov uprednostňuje dávkovanie raz denne.

Všetky perorálne prípravky, s výnimkou Mutianu, sú tablety. Všetky tablety sú pomerne malé, zatiaľ čo kapsula Mutian je podstatne väčšia. Vďaka tomu sa tablety ľahšie podávajú. Kapsuly Mutian sú tiež skôr tekuté než plnené práškom, a ak ich mačky prehryznú, časť obsahu môže uniknúť. Navyše u niektorých mačiek, ktoré narušili kapsulu, boli hlásené nežiadúce účinky.

Aplikácia

Všetky perorálne značky uvádzajú pre podávanie kapsúl alebo tabliet podobné pokyny. Všeobecne sa odporúča pôst pol hodiny pred a po podaní lieku. Malé množstvo jedla môže povzbudiť mačky, aby si ich vzali a veľa mačiek ich ľahšie skonzumuje spolu s pochúťkou (napr. Churu).

Cena

Cena orálnych foriem GS sa za posledný rok výrazne znížila. Relatívne náklady na perorálne podanie GS-441524 sú napriek tomu o 20 – 40% vyššie (v závislosti od dodávateľa) ako ich injekčná verzia. Značka Mutian je však výnimkou, pričom injekčná forma je až 4-krát drahšia ako injekčná forma iných značiek. Je zaujímavé, že kapsuly Mutian obsahujú v dávke menej GS, ako ich injekčná forma.

Faktory ovplyvňujúce perorálne vs. injekčné podávanie liekov

Mačky, ktoré často alebo opakovane zvracajú alebo majú hnačky, sa všeobecne považujú za nevhodných kandidátov na perorálne podávanie GS-441524. Preto sa mačkám so závažným gastrointestinálnym ochorením často podávajú injekcie, a to minimálne do vyriešenia problémov. Väčšina ľudí, najmä v minulosti, začala s injekčným podávaním GS-441524. Injekčná forma je lacnejšia a dávkovanie je presnejšie. Navyše absorpcia GS-441524 subkutánnou cestou je oproti orálnej ceste spoľahlivejšia, čo je často kritickým faktorom pri počiatočnej liečbe ťažko chorých a nestabilizovaných mačiek. To, či mačka pokračuje v injekciách GS-441524 alebo nie, je často podmienené schopnosťou majiteľa aplikovať injekcie efektívnym spôsobom, ochotou mačky znášať bolesť pri aplikácie injekcie a výskytom lézií v mieste vpichu. Orálna medikácia je v takýchto situáciách často vítaným oddychom pre majiteľa, ako aj pre mačacieho pacienta.

Porovnanie úspešnosti liečby injekčnou a perorálnou formou GS-441524

Za predpokladu správne vypočítaného dávkovania a spoľahlivého podania lieku, miera úspešnosti perorálnej formy GS-441524 je v súčasnosti porovnateľná s úspešnosťou injekčných formulácií. Napriek tomu boli zaznamenané rozdiely v reakciách medzi perorálnou a injekčnou formou GS-441524. Malé množstvo mačiek na orálne podanie GS-441524 na začiatku liečby nereagovalo podľa očakávania alebo boli zaznamenané relapsy, ak orálna forma nasledovala po podávaní injekcií. Podobne ale prechodom na orálnu aplikáciu GS-441524 v ekvivalentnom dávkovaní došlo k vyriešeniu problémov u mačiek, ktorá nereagovali dobre na injekcie. Je ťažké prisúdiť tieto dramatické rozdiely v odpovedi konkrétnej liekovej forme, pretože GS-441524 podaný či už subkutánne alebo orálne, končí v krvi a nakoniec v tkanivách. Je pravdepodobnejšie, že značky injekčných alebo perorálnych foriem GS-441524 neboli ešte dostatočne kvalitné. Skutočne sa vyskytlo veľa prípadov, keď prechod na inú perorálnu alebo injekčnú značku okamžite zlepšil reakciu na liečbu.

Predpokladalo sa, že iba injekčná forma GS-441524 môže dosiahnuť extrémne vysoké hladiny v krvi a mozgomiechovom moku potrebné na účinnú liečbu neurologických ochorení, najmä v situáciách, keď sa u vírusu vyvinul rôzny stupeň rezistencie na liečivo. Značky Aura/Lucky vo svojej orálnej forme vykázali u mačiek s neurologickou FIP pomerne ysokú účinnosť. Stalo sa tak aj u niektorých mačiek, ktoré nereagovali na extrémne vysokú dávku injekčného GS-441524. Čoraz viac mačiek s neurologickou FIP sa lieči kompletne orálne. Je to buď kvôli coraz väčším skúsenostiam s perorálnou liečbou zložitých prípadov FIP, alebo pravdepodobne kvôli zvýšenej kvalite perorálnych prípravkov.

Prehľad momentálne dostupných značiek orálnej formy GS-441524

Kapsule Mutian – Originálna a najznámejšia značka perorálneho GS-441524. V súčasnosti sa v USA predáva v tekutej forme vo forme kapsúl, ale v iných krajinách je k dispozícii novšia forma tabliet. Hlavnou výhradou proti kapsulám Mutian je variabilita reakcií na terapiu. Používatelia kapsúl Mutian tiež hlásia nepriaznivejšie vedľajšie účinky ako užívatelia iných perorálnych značiek. Vzhľadom na ich väčšiu veľkosť môže byť ich podávanie zložitejšie ako u iných značiek tabliet. Kapsuly Mutian sú najdrahšou orálnou formou s približne dvojnásobne vyššími nákladmi oproti ostatným značkám.

Aura/Spark – tablety Aura sa v USA používajú takmer tak dlho ako Mutian a ukázalo sa, že sú vysoko účinné proti všetkým formám FIP, vrátane okulárnej a neurologickej FIP. Predávajú sa vo verziách q12h a q24h. Skutočné množstvo GS-441524 v tablete nie je uvedené, ale zdá sa, že 1 tableta/kg každých 12 hodín zodpovedá 2,5 -3mg injekčnej formy GS-441524, 1 tableta/kg každých 24 hodín zodpovedá 5-6mg, 1 tableta/3 kg každých 12 hodín zodpovedá 7,5-9mg a 1 tableta/2kg každých 24 hodín zodpovedá 10-12mg.

Lucky – tablety Lucky sa predávajú ako 1 tableta/kg každých 24 hodín a uvádza sa, že majú rovnaké zloženie ako porovnateľná tableta Aura, aj keď má iný tvar. Lucky je jedna z dvoch značiek, ktoré sú v súčasnosti cenovo najdostupnejšie – náklady sú len o približne 20% vyššie ako najnižšie náklady na injekcie. Prvé výsledky liečby naznačujú, že účinnosť tejto značky je ekvivalentná s Aurou.

Brava/Rainman – Táto značka je populárna hlavne v Číne, ale v USA sa používa zriedka. Zdá sa však, že má dobrú povesť.

Capella – Spoločnosť Capella prišla s orálnou verziu GS-441524 iba nedávno a nie je na trhu dostatočne dlho na to, aby sa dali spoľahlivo vyhodnotiť výsledky. Niekoľko mačiek už liečbu absolvuje, ale ešte ju neukončili. Pretože však injekčný produkt tejto značky má dobrú povesť a orálna forma je o niečo lacnejšia, ako značka Lucky, stáva sa čoraz populárnejšou.

Kitty Care – Ďalšia nízkonákladová značka, ktorá ponúka injekčné aj perorálne verzie GS-441524. Je s ňou zatiaľ málo skúseností.

Pridaj komentár

Vaša e-mailová adresa nebude zverejnená. Vyžadované polia sú označené *