Nelicencovaná GS-441524 antivírusová terapia môže byť účinná pri domácej liečbe infekčnej peritonitídy mačiek

Sarah Jones ¹, Wendy Novicoff ², Julie Nadeau ³ a Samantha Evans ^1,*

¹ Katedra veterinárnych biologických vied, Vysoká škola veterinárnej medicíny, Štátna univerzita v Ohiu, Columbus, OH 43210, USA
² Oddelenia ortopedickej chirurgie a vied o verejnom zdraví, Lekárska fakulta, University of Virginia, Charlottesville, VA 22903, USA
³ Veterinárna pohotovostná klinika Hamilton Region, Hamilton, ON L8P 4W3, Kanada
^* Autor, ktorému by mala byť adresovaná korešpondencia.

Akademický redaktor: Clive J. C. Phillips
Animals 2021, 11 (8), 2257; https://doi.org/10.3390/ani11082257
Doručené: 22. apríla 2021 / Revidované: 29. mája 2021 / Akceptované: 27. júla 2021 / Zverejnené: 30. júla 2021

Pôvodný článok: Unlicensed GS-441524-Like Antiviral Therapy Can Be Effective for at-Home Treatment of Feline Infectious Peritonitis

Stručné zhrnutie

Infekčná peritonitída mačiek (FIP) je smrteľné ochorenie mačiek spôsobené mačacím koronavírusom. Cieľom tejto štúdie bolo formálne vyhodnotiť podávanie nelicencovanej antivírusovej terapie GS-441524 zo skupinových zdrojov pre mačky s podozrením na infekčnú peritonitídu mačiek (FIP). Členovia podporných skupín na sociálnych sieťach a skupín distribútorov liekov na báze GS-441524 boli dotazovaní prostredníctvom internetu. Z 393 analyzovaných prieskumov, ktoré spĺňali kritériá zaradenia, bolo 73,7% vlastníkov využívajúcich túto terapiu zo Spojených štátov. Iba 8,7% majiteľov uviedlo, že pri liečbe svojej mačky sa im dostalo výraznej pomoci od ich veterinárneho lekára. Priemerné náklady na liečbu boli 4920 USD. Väčšina majiteľov (88,2%) hlásila znateľné zlepšenie klinických príznakov do jedného týždňa od začiatku terapie. V čase prieskumu žilo 96,7% (380 mačiek), pričom 54,0% z nich bolo považovaných za vyliečené a ďalších 43,3% bolo monitorovaných v 12-týždňovom období pozorovania. Celkovo u 12,7% mačiek došlo k relapsu klinických príznakov FIP a 3,3% mačiek uhynulo napriek terapii GS-441524. Hlásené komplikácie väčšinou súviseli s podávaním subkutánnych injekcií kyslého roztoku GS-441524 majiteľom, ako je vokalizácia, bolesť, zápasenie a rany v mieste vpichu. Obmedzenia tejto štúdie zahŕňajú retrospektívny dizajn, zaujatosť pri výbere prípadov, spoliehanie sa na údaje oznámené vlastníkom a neschopnosť potvrdiť obsah nelicencovaných liečiv; zo skúseností týchto majiteľov sa však dá vyvodiť dôležité ponaučenie. Aj keď je to nekonvenčné a určite nie bez zdravotných a právnych rizík, nelicencovaná, domáca terapia podobná GS-441524, podľa informácií od majiteľov, môže očividne priniesť výhody pri liečbe mačiek so suspektnou diagnózou FIP.

Abstrakt

Cieľom tejto štúdie bolo formálne vyhodnotiť podávanie nelicencovanej antivírusovej terapie podobnej GS-441524 zo skupinových zdrojov pre mačky s podozrením na infekčnú peritonitídu mačiek (FIP), donedávna smrteľné ochorenie. Členovia podporných FIP skupín na sociálnych sieťach a skupín distribútorov liekov s GS-441524 boli dotazovaní prostredníctvom internetu. Prieskum bol zameraný na majiteľov, ktorí liečili svoje mačky najmenej 12 týždňov nelicencovanými liekmi s GS-441524. Z 393 analyzovaných ankiet, ktoré spĺňali kritériá pre zaradenie, bolo 73,7% vlastníkov využívajúcich túto terapiu zo Spojených štátov. Len 8,7% majiteľov uviedlo, že im pri poskytovaní liečby ich mačke pomáhal veterinár. Priemerné náklady na liečbu boli 4920 USD. Väčšina majiteľov (88,2%) hlásila znateľné zlepšenie klinických príznakov do jedného týždňa od začiatku terapie. V čase prieskumu žilo 96,7% (380 mačiek), pričom 54,0% z nich bolo považovaných za vyliečených a ďalších 43,3% bolo monitorovaných v 12-týždňovom období pozorovania. Celkovo u 12,7% mačiek došlo k relapsu klinických príznakov FIP a 3,3% mačiek uhynulo napriek terapii GS-441524. Hlásené komplikácie väčšinou súviseli s podávaním subkutánnych injekcií kyslého roztoku GS-441525 majiteľom, ako je vokalizácia, bolesť, ťažkosti a rany v mieste vpichu. Obmedzenia tejto štúdie zahŕňajú retrospektívny dizajn, zaujatosť pri výbere prípadov, spoliehanie sa na údaje oznámené vlastníkom a neschopnosť potvrdiť obsah nelicencovaných liečiv; zo skúseností týchto majiteľov sa však dá vyvodiť dôležité ponaučenie. Aj keď sa jedná o nekonvenčnú a určite nie bez zdravotných a právnych rizík, nelicencovanú, domácu terapiu s GS-441524, podľa správ majiteľov, môže očividne priniesť výhody pri liečbe mačiek s podozrením na FIP.

Kľúčové slová: FIP; GS-441524; COVID-19; čierny trh; koronavírus; mačka; remdesivir

Úvod

Od marca 2020 sa šírenie koronavírusu známeho ako SARS-CoV2 vyvinulo do globálnej pandémie COVID-19. Podobný, ale pre mačky špecifický vírus známy ako mačací koronavírus (FCoV) je pôvodcom smrteľného ochorenia mačiek známeho ako infekčná peritonitída mačiek (FIP). Antivírusové lieky, ktoré inhibujú replikáciu vírusovej RNA, ponúkajú potenciálne terapeutické a preventívne výhody pre COVID-19, vrátane proliečiva adenozínového nukleozidového monofosfátu GS-5734, bežnejšie známeho ako remdesivir (na trhu Gilead Sciences, Inc. (Foster City, CA, USA) ) [1]. Štúdia z roku 2018 publikovaná Murphyom a kol. preukázala, že GS-441524, menej chemicky komplexný rodičovský nukleozid (tiež patentovaný spoločnosťou Gilead), bol vysoko účinný proti experimentálne vyvolanej FIP v dávke 4,0 mg/kg subkutánne každých 24 hodín počas 12 týždňov (84 dní) u 10 laboratórnych mačiek [2]. Neskôr v roku 2019 rovnaká skupina uskutočnila klinickú štúdiu s použitím GS-441524 pre liečbu 31 mačiek vo vlastníctve klientov s FIP a výsledky naznačili, že toto kedysi smrteľné ochorenie je pomocou tohto nukleozidového analógu klinicky reverzibilné [3]. Názov zlúčeniny GS-441524 je (2R, 3R, 4S, 5R) -2- (4-aminopyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-yl) -3,4-dihydroxy -5- (hydroxymetyl) tetrahydrofuran-2-karbonitril, ktorý je známy mnohými ďalšími synonymami [4]. Pre stručnosť tejto správy uvádzame viacero nelicencovaných liekových formulácií, ktoré tvrdia, že obsahujú túto zlúčeninu ako „podobné GS-441524“, aj keď ich nevyrába spoločnosť Gilead Sciences.

FCoV (mačací koronavírus) je extrémne bežný vírus, ktorý je celosvetovo považovaný za všadeprítomný [5], pričom séroprevalencia je medzi 26 až 87% (v závislosti od štúdie a regiónu sveta) u mačiek pochádzajúcich z prostredia s vysokou koncentráciou mačiek (chovateľské stanice alebo chovatelia a útulky pre zvieratá) [6]. Aktívne infekcie FCoV spôsobujú u väčšiny pacientov mierne až subklinické prechodné GI infekcie [7,8]. Zatiaľ čo 70% týchto mačiek je prechodne infikovaných FCoV, 13% zostáva trvalo infikovaných a chronicky vylučuje vírus do svojich výkalov [9]. FIP vzniká z mutovanej formy FCoV u približne 5% týchto mačiek [8] a odhaduje sa, že každoročne zabije 0,3 až 1,4% mačiek na celom svete [3]. Dve hlavné klinické formy FIP zahrnujú efuzívnu („vlhkú“) formu, pri ktorej sa u pacienta objavujú výpotky v telesných dutinách, a neefuzívnu („suchú“) formu. Až donedávna bol vývoj FIP u mačiek jednotne smrteľný a často bolo náročné dôjsť k presnej diagnóze antemortem (pred smrťou) [10].

Pravdepodobne kvôli ambícii pokračovať vo výskume ľudských RNA vírusov, ktoré by mohli byť inhibované GS-441524, Gilead zastavil ďalší vývoj terapie GS-441524 u mačiek. To vyvolalo dopyt po GS-441524 u majiteľov mačiek, ktorých mačkám diagnostikovali FIP, a čelili tak istej smrti. Výsledkom je, že viacerí výrobcovia nelicencovaných liekov (niekedy tiež označovaní ako „čierny trh“) začali predávať túto zlúčeninu majiteľom mačiek cez internet, čo v súčasnosti nie je podľa amerického patentu povolené spoločnosťou Gilead Sciences [4]. Evolúcia pokračovala do rozsiahlej online siete na liečbu a podporu FIP, založenej na crowd-sourcingu, vo veterinárnej medicíne v doteraz nevídanom rozsahu. V súčasnosti na sociálnych sieťach existuje niekoľko veľkých skupín, ktoré pomáhajú majiteľom mačiek získavať lieky s GS-441524, plánovať protokol a liečiť svoje mačky s podozrením na FIP. Pretože GS-441524 zostáva nelicencovanou terapiou v USA aj inde vo svete, väčšina tohto lieku sa vyrába, nakupuje, podáva a monitoruje bez veľkého, ak vôbec nejakého, veterinárneho dohľadu.

Cieľom tejto štúdie bolo formálne vyhodnotiť podávanie tejto nelicencovanej terapie pre FIP z rôznych zdrojov a určiť, ktoré faktory môžu viesť k úspechu liečby. Za týmto účelom sme uskutočnili prieskum u členov najväčšej z vyššie uvedených skupín na sociálnych sieťach a skupín distribúcie liekov s GS-441524. To, čo sme objavili, bolo skutočne ohromujúce; Nielenže sa laici sa u svojich mačiek rutinne pokúšajú o túto terapiu, ale podľa údajov uvádzaných vlastníkmi je účinná a vedie k vyliečeniu. V tejto správe sú analyzované ďalšie charakteristiky pacientov, liečby a výsledkov.

Materiály a metódy

Dotazník bol vytvorený prostredníctvom Google Forms (docs.google.com/forms). Dotazník bol rozosielaný na prominentnej stránke skupiny na sociálnej sieti („FIP Warriors“) venovanej liečbe a distribúcii GS-441524. Bol inzerovaný a zameraný na majiteľov mačiek s podozrením na FIP (na základe variabilných kritérií používaných ich jednotlivými veterinárnymi lekármi) a boli absolvovali aspoň určitú liečbu GS-441524. Niektorí z týchto pacientov absolvovali celých 84 dní liečby, zatiaľ čo iní začali s liečebným protokolom a následne zomreli na chorobu alebo boli kvôli komplikáciám eutanizovaní. Kritériami pre zaradenie boli odpovede týkajúce sa akejkoľvek mačky, ktorá podstúpila liečbu GS-441524 s podozrením na FIP, a ktorá absolvovala najmenej 84 dní liečby (bez ohľadu na výsledok), alebo ktorá začala liečbu a následne uhynula. Vylučovacími kritériami boli odpovede týkajúce sa pacientov, ktorí absolvovali <84 dní terapie (kvôli existencii polovičného protokolu trvania liečby), alebo ktorí nezodpovedali väčšinu otázok ankety.

Vyplnenie dotazníka trvalo majiteľom mačiek zhruba tridsať minút a otázky pozostávali z formátu s možnosťou výberu z viacerých odpovedí a formátu krátkych odpovedí. Niektoré otázky sa objavili na základe predchádzajúcich odpovedí v hierarchickom usporiadaní. Povolenie zdieľať a šíriť anketu bolo získané od správcov sociálnej skupiny, a bolo často zdieľané a uverejňované na všetkých spriaznených stránkach. Údaje z prieskumov boli zozbierané od 31. júla 2020 do 25. októbra 2020. Štúdiu schválil inštitucionálny kontrolný výbor Ohio State University (protokol č. 2021E0162).

Všetky údaje boli analyzované v Minitab verzie 19 (State College, PA, USA). Boli vypočítané deskriptívy a frekvencie pre všetky kategorické premenné. Základná popisná štatistika bola vypočítaná pre všetky spojité premenné. Na porovnanie rozdielov medzi skupinami sa použili dvojvzorkové t-testy alebo jednosmerné ANOVA s alfa nastaveným na 0,05 a 80% výkonu.

Výsledky

Charakteristiky vlastníka/pacienta

Počas obdobia štúdie bolo zozbieraných 411 ankiet, pričom 393 prípadov spĺňalo kritériá pre zaradenie a bol známy stav (živý vs. mŕtvy). Zostávajúcich 18 ankiet bolo neúplných pre získanie dostatočného množstva informácií. Z týchto 393 prípadov bolo 64,9% samcov (52,3% kastrovaných samcov a 12,6% intaktných samcov) a 35,1% samíc (25,9% sterilizovaných samíc a 9,2% intaktných samíc).

Väčšina majiteľov bola z USA (73,7%), ďalší najvyšší počet pochádzal z Kanady (6,6%) (tabuľka 1). Priemerný vek pri diagnostikovaní bol 1,65 roka (približne 1 rok a 8 mesiacov) so štandardnou odchýlkou ​​2,28 roka a rozsahom od 2 mesiacov do 18 rokov. Viac ako dve tretiny mačiek (67,2%) boli krížené plemená, dlhosrstých domácich alebo krátkosrstých domácich. Zostávajúcich 32,8% tvorila široká škála čistokrvných plemien, pričom najbežnejšie plemeno bolo hlásené ako siamské (5,6% všetkých mačiek) (tabuľka 2). To podporuje šestnásťročnú retrospektívnu štúdiu z roku 2006, ktorú uskutočnili Pesteanu-Somogyi a kol., ktorý zistil, že čistokrvné mačky majú významne väčšiu pravdepodobnosť diagnózy FIP [11]. Takmer jedna štvrtina majiteľov uviedla, že im veterinárny lekár priamo (14,5%) alebo nepriamo (12,0%) povedal o nelicencovanom GS-441524, zatiaľ čo 30,36% vlastníkov uviedlo, že informácie našli pri vlastnom online prieskume, a 23,21% uviedlo, že sa dozvedeli o terapii GS-441524 na webových stránkach skupín sociálnych sietí pre majiteľov mačiek s FIP (tabuľka 3).

Tabuľka 1: Krajina pôvodu respondentov prieskumu.

Tabuľka 2. Plemená mačiek liečených GS-441524.

Tabuľka3. Ako sa majitelia mačiek prvýkrát dozvedeli o existencii terapie GS-441524 pre FIP. Majitelia mohli uviesť viac ako jeden zdroj, takže celkový počet odpovedí je vyšší ako celkový počet respondentov.

Zatiaľ čo väčšina majiteľov (291 odpovedí, 74,3%) uviedla, že mali aspoň nejakú pomoc od veterinára (zvyčajne išlo o pomoc s diagnostickým monitorovaním), iba 34 (8,7%) uviedlo, že sa im dostalo významej pomoci pri podávaní terapie od svojich veterinárnych lekárov, ako je pomoc. s injekciami liečiva alebo s perorálnym podaním zlúčeniny. Je nutné poznamenať, že 101 (25,7%) vlastníkov uviedlo, že okrem počiatočnej diagnostiky sa im nedostalo inej veterinárnej pomoci. Títo majitelia liečili mačku úplne sami, čo vyvoláva obavy o dobré životné podmienky zvierat, ak sú majitelia netrénovaní alebo neskúsení v oblasti injekčného podávania alebo zvládania rán po injekcii. Priemerné hlásené náklady u rôznych značiek na liečbu terapiou GS-441524 boli 4920 USD, so štandardnou odchýlkou 3115 USD a mediánom 4000 USD. Uvedené náklady sa pohybovali od najnižších 500 USD po najvyššie 21 000 USD.

Charakteristiky ochorenia

Väčšina majiteľov (224 odpovedí, 57,0%) uviedlo, že ich mačka mala známky efuzívnej („vlhkej“) FIP, často so zjavne viditeľnými výpotkami, spozorovanými majiteľmi. Veľký kontingent (169 odpovedí, 43,2%) majiteľov uvádzal príznaky neurologického a/alebo očného ochorenia. Najčastejšími klinickými príznakmi boli letargia/apatia (347 odpovedí, 88,3%), znížená chuť do jedla (308 odpovedí, 78,4%) a horúčka (258 odpovedí, 65,7%) (tabuľka 4).

Tabuľka 4. Klinické príznaky hlásené u mačiek liečených GS-441524. Majitelia mohli uviesť viac ako jednu odpoveď, takže celkový počet odpovedí je vyšší ako celkový počet respondentov.

Najčastejšími znakmi reakcie na terapiu boli zvýšená chuť do jedla (287 odpovedí, 73,8%), zlepšený pohyb/chôdza/skákanie (205 odpovedí, 52,7%), zlepšená energia (153 reakcií, 39,3%) a ústup horúčky (104 reakcií 26,7%).
Medzi 50 mačkami, u ktorých došlo k relapsu (12,7%), sa u viac ako polovice (69,0%) vyvinuli zhoršujúce sa príznaky súvisiace s apetítom, letargiou, slabosťou a horúčkou. Ďalších 14,3% majiteľov pozorovalo neurologické alebo očné príznaky.

Charakteristiky liečby

Bolo hlásených mnoho rôznych nelicencovaných značiek liekov s obsahom GS-441524. Krajina pôvodu týchto zlúčenín nie je ľahko zistiteľná. Najčastejšie bol hlásený Mutian (19,4%), za ním nasledovali majitelia, ktorí počas liečby používali viacero rôznych značiek (18,1%), a to hlavne preto, že pôvodná značka už nebola k dispozícii, keď potrebovali znova objednať (tabuľka 5). Možno kvôli zmätku medzi respondentmi prieskumu ohľadne rozdielu v „dávkovaní“ (mg/kg) oproti „dávke“ (mg celkom) iba 203 majiteľov presne uvádzalo počiatočné a konečné dávkovanie pre ich mačky. Priemerné počiatočné dávkovanie bolo 6,7 ​​mg/kg (rozsah 2 mg/kg až 16 mg/kg) so štandardnou odchýlkou ​​2,24 a mediánom 5 mg/kg a priemerné konečné dávkovanie bolo 8,5 mg/kg (rozsah 3 mg /kg až 25 mg/kg) so štandardnou odchýlkou ​​3,34 a mediánom 8 mg/kg. Počiatočné dávkovanie bolo voľne založené na predchádzajúcej štúdii z UC Davis [3] a majitelia hľadali pomoc u správcov webových stránok skupín na sociálnych sieťach pri individuálnych zmenách na základe reakcie pacienta a nedávnych laboratórnych nálezov. Je potrebné poznamenať, že počas liečebného obdobia nebolo údajne znížené žiadne dávkovanie. Pri použití párového t-testu bol rozdiel medzi počiatočným a konečným dávkovaním veľmi významný (p <0,001). Uvedené dávkovanie sa líši od štúdie z roku 2018, ktorá zistila, že optimálna dávka je 4,0 mg/kg subkutánne každých 24 hodín po dobu minimálne 12 týždňov [3]. Počiatočné a konečné dávkovania boli významne odlišné pre mačky s neurologickými alebo očnými príznakmi hlásenými vlastníkmi v porovnaní s mačkami, ktoré nemali neurologické alebo očné postihnutie (priemerné dávkovanie 8,01 mg/kg oproti 5,44 mg/kg na začiatku liečby; priemerné dávkovanie 10,47 mg/kg oproti 6,62 mg/kg na konci liečby).

Tabuľka 5. Hlásená značka GS-441524. Mnoho respondentov používalo počas liečby viac ako jednu značku.

Z 393 pacientov bolo 348 (88,5%) liečených 12 týždňov (84 dní), pričom 45 pacientov (11,4%) absolvovalo predĺženú liečbu (v priemere 4 týždne liečby navyše). Predĺženie liečby bolo založené na základe toho, či došlo k úplnému ústupu príznakov na konci štandardných 12 týždňov terapie a nezahŕňa mačky, ktoré relapsovali počas alebo po fáze pozorovania. Väčšina pacientov (71,7%) bola liečená injekčným GS-441524, 8,2% dostalo perorálne formulácie a 20,1% dostalo kombináciu perorálnych a injekčných formulácií. Vrámci prieskumu bola zaznamenaná aj liečba inými liekmi a podporné terapie (tabuľka 6). Medzi najbežnejšie doplnkové terapie patril vitamín B1 alebo B12 (41,8%) a používanie steroidov (37,9%). Iba 8,2% majiteľov uviedlo, že používali gabapentín.

Tabuľka 6. Podporné terapie hlásené pre mačky liečené GS-441524. Majitelia mohli uviesť viac ako jednu odpoveď, takže celkový počet odpovedí je vyšší ako celkový počet respondentov.

Majitelia väčšiny pacientov, ktorí dostávali injekcie, hlásili vokalizáciu v čase injekcie (309 odpovedí, 82,0%) a/alebo bolesť v mieste vpichu (287 odpovedí, 76,1%). Viac ako polovica (203 odpovedí, 51,7%) hlásila zjazvenie a chrasty v mieste (miestach) injekcie (tabuľka 7).

Tabuľka 7. Komplikácie a nežiaduce udalosti hlásené u mačiek liečených GS-441524. Majitelia mohli uviesť viac ako jednu odpoveď, takže celkový počet odpovedí je vyšší ako celkový počet respondentov.

Výsledky

V prípade mačiek, ktoré v čase prieskumu spĺňali kritériá zaradenia, žilo 380 (96,7%) a 13 (3,3%) zomrelo. Pokiaľ ide o aktuálnu fázu liečby, 54,0% bolo hlásených ako „vyliečených“, 43,3% bolo v období pozorovania (prežilo najmenej 12 týždňov liečby) a 2,7% bolo opäť liečených na relaps príznakov FIP. Medzi 224 mačkami so známkami efuzívnej („vlhkej“) FIP zomrelo osem mačiek (3,6% mačiek v tejto skupine) do času, keď vlastník vyplnil dotazník. Spomedzi 169 mačiek s neefúznou (suchou) FIP päť (2,96%) uhynulo do času vypĺňania dotazníka. Zo 169 mačiek, u ktorých boli hlásené neurologické alebo očné príznaky, zomrelo osem (4,7% mačiek v tejto skupine). Štyri z týchto mačiek, ktoré uhynuli, mali neurologické/očné, ako aj príznaky efuzívnej (vlhkej) FIP a štyri mačky, ktoré uhynuli, mali neurologické/očné, ako aj príznaky neefuzívnej (suchej) FIP. Rozdiel v úmrtnosti medzi týmito skupinami nebol štatisticky významný.

Väčšina majiteľov (88,2%) hlásila znateľné zlepšenie do jedného týždňa od začiatku liečby GS-441524 a priemerný čas „návratu k normálnemu správaniu“ bol 3,85 týždňa (rozsah 1 až 16 týždňov). Majitelia mačiek s neurologickými alebo očnými príznakmi uviedli, že 66% z nich reagovalo na liečbu do jedného týždňa a 16,3% týchto mačiek vykázalo výrazné zlepšenie do jedného dňa. Recidíva podozrenia na FIP (definovaná ako recidíva príznakov po skončení 12-týždňového obdobia liečby) bola hlásená v 50/393 prípadoch (12,7%), pričom 48 z týchto 50 majiteľov mačiek (96%) uviedlo iba jeden relaps. Päť mačiek (10%) s hláseným relapsom uhynulo alebo boli eutanizované, všetky po jednom relapse. Zo 45 mačiek (90%) s relapsom FIP, ktoré boli v čase prieskumu nažive, bolo v súčasnosti liečených 9, 17 bolo v 12-týždňovom období pozorovania a 19 bolo považovaných za vyliečené. Štyri (8%) z päťdesiatich mačiek s hláseným relapsom vykazovali v čase diagnostiky neurologické alebo očné príznaky; to nebol štatisticky významný rozdiel od počtu mačiek bez neurologických alebo očných znakov v čase diagnostiky.

Diskusia

Uvádzame prvú vedeckú správu o nelicencovanej antivírusovej terapii používanej na úspešnú domácu liečbu mačacej infekčnej peritonitídy (FIP) majiteľmi mačiek. Pokiaľ je autorom známe, je to prvé rozšírené použitie nelicencovaného liečiva skupinového pôvodu pre liečbu veterinárnej choroby. Neobhajujeme neoprávnené použitie tohto lieku; Našim cieľom bolo predložiť tieto informácie s cieľom lepšie informovať majiteľov mačiek a veterinárnych lekárov, ktorí stoja pred rozhodnutiami o liečbe suspektných prípadov FIP.

Samci boli v našej štúdii zastúpení nadpriemerne (64,9%), podobne ako predchádzajúce zistenia Riemera a kol. ktoré ukázali, že mužské pohlavie významne korelovalo s FIP [12]. Takmer tri štvrtiny (72,7%) vlastníkov, ktorí sa zúčastnili prieskumu, mali sídlo v USA. Čiastočne to môže byť spôsobené tým, že prieskum je napísaný v angličtine, a hoci je tu zameraná sociálna sieť medzinárodnou platformou, zdá sa, že členovia majú sídlo väčšinou v USA. Priemerný vek mačiek v našej štúdii bol jeden rok a osem mesiacov, čo zodpovedá Riemerovi a kol. (2016), ktorí zistili, že FIP sa významne častejšie vyskytuje u mačiek mladších ako dva roky [12]. Viac ako dve tretiny (67,2%) uvádzaných mačiek boli zmiešané plemená alebo domáce mačky, čo je o niečo menej, ako uvádza Riemer a kol. u mačiek s FIP v roku 2016 (78,8%) [12]. Prieskum zistil, že 32,8%mačiek liečených liekmi s GS-441524 bolo čistokrvných, pričom siamské (5,6%), maine coon (3,05%), bengálske (2,8%) a britská krátkosrstá (2,54%) boli najčastejšie uvádzané plemená. Nadmerné zastúpenie čistokrvných mačiek uvedené v našej štúdii môže byť spôsobené zvýšenou prevalenciou FIP, ako už skôr uviedli Pesteanu-Somogyi a kol. (2006) [11]; z dôvodu umiestnenia v prostredí s vyššou početnosťou mačiek; alebo možno kvôli tomu, že majitelia čistokrvných mačiek sú v priemere majetnejší a investujú viac financií do svojich mačiek.

Je zaujímavé, že približne jedna štvrtina (26%) majiteľov uviedla, že po diagnostikovaní FIP liečili svoje mačky úplne sami, bez pomoci alebo vedomia svojich veterinárnych lekárov. Je dôležité si uvedomiť, že hoci väčšina respondentov nášho prieskumu nedostala od svojich veterinárnych lekárov pomoc s terapiou, máme podozrenie, že veľká väčšina z nich dostala predpokladanú diagnózu FIP prostredníctvom veterinárneho lekára v podobe klinických a laboratórnych údajov (napríklad kompletný krvný obraz, biochémia, analýza tekutín, atď.), keďže ich vyžadujú správcovia skupín sociálnych sietí pred začatím terapie. Títo majitelia dokázali nájsť podporu potrebnú na administráciu terapie GS-441524 doma vďaka online pomoci skupín na sociálnych sieťach, najmä od správcov skupín. Iba 8,7% uviedlo, že ich veterinár im významne pomohol pri liečbe ich mačky GS-441524 tým, že pomohol podať zlúčeninu namiesto toho, aby ponúkol iba rutinné vyšetrenia a opakované diagnostické vyšetrenie. Väčšina majiteľov (65,6%) napriek tomu pokračovala so svojim veterinárom v starostlivosti, ktorá zvyčajne spočívala v opakovaní krvných testov a ďalšej diagnostike. Z našich výsledkov nie je jasné, aká časť tých, ktorí navštevovali svojich veterinárnych lekárov, informovala veterinárny tím o domácej liečbe GS-441524. Je známe, že správcovia skupín sledujú pokroky jednotlivých mačiek prostredníctvom protokolu o liečbe v tabuľke. Monitorujú rôzne parametre ako hmotnosť, hematokrit, počet bielych krviniek, počet lymfocytov, počet neutrofilov, počet monocytov, albumín, globulín, pomer A:G v sére (pomer albumín/globulín), celkový bilirubín, BUN (dusík močoviny v krvi), kreatinín a ALT (alanín transamináza). Na základe pokroku v mesačných hodnotách krvného obrazu sa majitelia môžu poradiť so svojim prideleným správcom vždy, keď ošetrujúci veterinárny lekár nemôže pomôcť, a to buď z dôvodu obmedzených znalostí o liečbe, alebo z neochoty pomôcť zo strachu pred rizikom straty lekárskej licencie. Toto zistenie prináša dôležité otázky o tom, či by administrátori v úsilí pomôcť pacientom s FIP mohli byť obvinení z výkonu veterinárnej medicíny bez licencie a mohli by nevedomky spôsobovať ujmu, prípadne, akú úlohu by v tomto úsilí mohli a mali mať veterinári.

Počiatočné neoficiálne správy od majiteľoch získavajúcich tento liek z nelicencovaných zdrojov v zúfalstve, aby pomohli svojim chorým mačkám, prišli s fámami o cene 10 000 – 20 000 USD a niektorí z našich respondentov prieskumu uviedli, že tieto ceny zaplatili. Napriek tomu, že je to určite stále nákladná liečba, majitelia v našom prieskume uviedli priemerné náklady tesne pod 5 000 USD (4920 USD). Tento rozdiel môže byť čiastočne spôsobený nárastom spoločností vyrábajúcich tento nelicencovaný liek, čo znižuje náklady prostredníctvom konkurencie. Máme podozrenie, že náklady na liečbu sa z tohto dôvodu časom znížili, ale nemôžeme to definitívne určiť, pretože náš prieskum sa nedotazoval na kalendárny dátum terapie.

Mutian, medzinárodná značka a pravdepodobne najznámejšia dostupná formulácia GS-441524, neuvádza GS-441524 na svojom štítku a namiesto toho je uvádzaný ako „doplnok stravy“ na liečbu FIP [13]. Toto však bola značka GS-441524, ktorú najčastejšie uviedli majitelia, čo naznačuje, že majitelia aj správcovia webových stránok sa domnievajú, že táto značka obsahuje liek GS-441524. Majitelia, ktorí sa zúčastnili prieskumu, uviedli vyššie počiatočné dávky, ako boli uvedené v pôvodnej štúdii (4,0 mg/kg) [3], a ešte vyššie konečné dávky, pravdepodobne na základe reakcie ich mačky na liečbu. Priemerné počiatočné dávkovanie bolo 6,7 ​​mg/kg a priemerné konečné dávkovanie bolo 8,5 mg/kg; tento rozdiel bol štatisticky významný (p <0,001). Majitelia mačiek, ktoré vykazovali neurologické alebo očné príznaky FIP, boli správcami skupín inštruovaní, aby začali s vyššími dávkami (8 mg/kg). Nie je jasné, či je táto prax opodstatnená, na základe nedostatku publikovaných dôkazov o použití terapie GS-441524 pri neurologickej alebo okulárnej FIP, okrem jedinej kazuistiky očného ochorenia, ktoré bolo liečené 8 mg/kg Mutian a simultánne mačacím interferónom omega [14]. Mačkám, u ktorých bola pôvodne diagnostikovaná neneurologická/neokulárna FIP, a u ktorých sa neskôr objavili neurologické alebo očné príznaky, bolo tiež odporučené zvýšiť dávkovanie. Mnoho majiteľov tiež zvýšilo dávkovanie, ak sa ich mačka v časovom bode 4 alebo 8 týždňov nedosiahla výrazné zlepšenie, teda mala A:G 0,5 alebo nižší. Podľa našich zistení sa niektorí majitelia rozhodli začať najskôr na spodnom konci dávkovacieho rozmedzia, aby zistili, či to bude postačovať na liečbu klinických príznakov ich mačiek, najmä kvôli obavám z nákladov. Pôvodné štúdie na GS-441524 pre FIP uvádzali menší úspech pri liečbe FIP u mačiek začínajúcich na 2,0 mg/kg a určili optimálne dávkovanie 4,0 mg/kg podávanú subkutánne každých 24 hodín [3]. Rozdiel v účinnom dávkovaní medzi kontrolovanou štúdiou od UC Davis [3] a tým, ktoré uviedli majitelia v našej štúdii, ktorí získali nelicencovanú terapiu podobnú GS-441524, môže byť spôsobený nedostatočnou kontrolou kvality od rôznych čiernych výrobcov. Je možné, že nelicencované formulácie obsahujú menej čistú zlúčeninu alebo sú inak menej účinné ako zlúčenina farmaceutickej kvality. Preto je náročné porovnať tieto dávkovania priamo.

Na základe pôvodného liečebného protokolu použitého v štúdii UC Davis je odporúčaná dĺžka liečby 84 dní (12 týždňov) [3]. Z našich pozorovaní na stránkach skupín je rozhodnutie ukončiť liečbu a začať 84-dňové (12-týždňové) obdobie pozorovania založené nielen na úplnom ústupe klinických príznakov hlásených majiteľom (s výnimkami pri minoritných zvyškových okulárnych alebo neurologických príznakov), ale aj v 12. týždni krvných testov preukazujúcich normalizáciu hladín sérových bielkovín. Dobrovoľný veterinárny lekár na stránke sociálnych sietí často preskúma krvné testy týchto majiteľov a schváli ukončenie terapie GS-441524. Aj keď sa zdá, že niektoré mačky dosahujú klinickú remisiu oveľa skôr, ako o 12-týždňov, majitelia a správcovia webových stránok sa zdráhajú prerušiť liečbu skôr ako za 12 týždňov zo strachu, že mačka relapsuje. Liečebné kúry kratšie ako 12 týždňov ešte neboli formálne vyhodnotené. Žiadny respondent prieskumu v našej štúdii neuviedol predčasné (<12 týždňov) ukončenie terapie, okrem prípadov, keď mačka zomrela alebo bola eutanizovaná.

Protokol vytvorený správcami sociálnych skupín odporúča všetkým majiteľom, aby začali s liečbou injekčnou formou lieku s obsahom GS-441524. Považuje sa to za lepšie kvôli obavám z enterálnej absorpcie liekov u mačiek s gastrointestinálnymi príznakmi (vracanie, hnačka) alebo anorexiou. Po dvoch až štyroch týždňoch injekčnej liečby sa mačky prehodnocujú prípad od prípadu, aby sa zistilo, či môžu prejsť na perorálnu formuláciu. Pri oboch formách lieku existujú problémy s kompatibilitou pacienta. Koncentrácia zlúčeniny v orálnom prípravku je nízka, čo vyžaduje podanie viacerých kapsúl naraz, čo môže byť pre majiteľov náročné. Aj keď je jednoduchšie zaistiť, aby pacient dostal celú dávku v injekčnej forme, pH 1,5 požadované na udržanie lieku v stabilnom stave [3] je veľmi kyslé, čo pravdepodobne vedie k bolesti a vokalizácii po injekcii. Väčšina majiteľov v našom prieskume (71,7%) uviedla, že používa iba injekčnú formu GS-441524, zatiaľ čo iba 8,2% uviedlo, že používa iba perorálnu formuláciu. Pravdepodobne kvôli kyslej povahe injekčnej formy väčšina pacientov (89% z tých, ktorí dostávali injekcie) vokalizovala po injekcii, a pre väčšinu (83% z tých, ktorí dostávali injekcie) bola aplikácia bolestivá v mieste (miestach) injekcie. Bolesť a chorobnosť spojená s miestom vpichu predstavovali väčšinu hlásených nežiaducich účinkov lieku. U mnohých mačiek (46% z tých, ktorí dostávali injekcie) sa vyvinuli vredy alebo rany v predchádzajúcich miestach vpichu a u 43% mačiek (z tých, ktoré dostávali injekcie) bolo hlásené krvácanie v mieste vpichu.

Injekčné a perorálne formy vitamínu B1 alebo vitamínu B12 boli najčastejšie uvádzanou podpornou terapiou používanou vlastníkmi. Išlo pravdepodobne o pomoc mačkám, ktoré boli anemické, mali gastrointestinálne príznaky a/alebo mali anorexiu [15]. Okrem hematologických účinkov vitamín B12 ovplyvňuje ďalšie telesné systémy, ako sú neurologické a kardiovaskulárne systémy, a môže pomôcť pri prevencii chorôb u ľudí [16], ktoré by u mačiek s podozrením na FIP bolo možné použiť terapeuticky alebo profylakticky. Nie je prekvapením, že druhou najčastejšou doplnkovou terapiou bolo podávanie steroidov (pravdepodobne glukokortikoid; v prieskume sa neuvádza), ktoré sú tradične súčasťou štandardnej starostlivosti o FIP [17]. Boli hlásené rôzne nutraceutiká a ako podporná starostlivosť sa bežne používala buď subkutánna alebo intravenózna tekutinová terapia (27,4%, náš výskum nerozlišuje). Časté používanie antibiotík (predpokladá sa v dôsledku rán/abscesov v mieste vpichu, profylaktické použitie v dôsledku neutropénie alebo na iné empirické použitie) vyvoláva vážne obavy z toho, ako sa tieto lieky získavali a či sa dodržiavala primeraná antimikrobiálna manipulácia. Je zaujímavé, že „svetelnú terapiu“ (známu aj ako fotobiomodulácia) používalo 11,9% vlastníkov. Táto terapia sa príležitostne používa vo veterinárnej medicíne ako alternatívna metóda na liečbu zápalových stavov, poskytovanie analgézie a na urýchlenie hojenia rán [18,19]. Existuje podozrenie, že svetelná terapia sa používala väčšinou na liečbu rán, ktoré sa vyvinuli v dôsledku injekčnej formy liečby. Kontrola bolesti nebola hlásená tak často, ako sa očakávalo. NSAID (nesteroidné protizápalové lieky) boli spomenuté zriedkavo, pravdepodobne kvôli súbežnému užívaniu steroidov. Gabapentín uviedlo iba 8,2% majiteľov a tento liek mohol byť použitý buď na sedáciu/chemické obmedzenie pacienta, alebo na analgéziu.

Z predložených údajov sme považovali za najpozoruhodnejší počet mačiek, ktoré údajne dobre reagovali na liečbu a v čase prieskumu ich majitelia uviedli, že sú v úplnej klinickej remisii (bez klinických príznakov, ktoré boli predtým spojené s diagnózou FIP). Len malé percento pokračovalo v liečbe kvôli relapsu (2,7%), ktorý je definovaný ako recidíva klinických príznakov, ktoré vedú k diagnóze FIP alebo vzniku nových klinických príznakov FIP. To platilo pre rôzne klinické prejavy FIP, vrátane efuzívnej, neefuzívnej, okulárnej a neurologickej FIP. Takmer všetky (96,7%) mačky boli nažive v čase, keď ich majitelia odoslali dotazník. Predtým sa verilo, že zatiaľ čo GS-441524 sa ukazuje ako účinná liečba efuzívnych a neefuzívnych foriem FIP, okulárne a neurologické formy sú oveľa ťažšie liečiteľné kvôli neschopnosti GS441524 prejsť hematookulárnou alebo hematoencefalickou bariérou [2]. Okrem toho predchádzajúce merania GS-441524 vo vzorkách komorovej vody a mozgovomiechovej tekutiny (CSF) ukázali podstatne nižšie koncentrácie ako vzorky séra po subkutánnych injekciách GS-441524 [2]. V našej štúdii 42,3% majiteľov uviedlo, že ich mačka má neurologické alebo očné príznaky a iba 4,7% týchto mačiek údajne neprežilo. Aj keď je v tejto oblasti potrebný ďalší výskum, naša štúdia poskytuje dôkaz, že terapia GS-441524 je možnosťou aj pre týchto pacientov. Dôvodom môže byť to, že počiatočné aj konečné dávkovania mačiek v tejto skupine liečených doma ich majiteľmi boli podstatne vyššie ako pôvodne publikované dávkovania [3].

Vzhľadom na množstvo rôznych nelicencovaných značiek antivírusových liekov s GS-441524 a množstvo vlastníkov, ktorí počas liečby používali viacero značiek, naša štúdia nebola schopná zistiť, či je jedna značka účinnejšia ako druhá. To bolo umocnené skutočnosťou, že väčšina mačiek v štúdii bola v čase písania textu nažive, čo naznačuje veľmi vysokú účinnosť väčšiny, ak nie všetkých, nelicencovaných značkiek GS-441524. Aj keď uznávame inherentnú zaujatosť v tejto štúdii, napriek nedostatku dohľadu nad výrobou liekov s GS-441524 sa zdá, že je veľmi úspešný pri liečbe FIP podľa údajov uvádzaných vlastníkmi. Napriek tomu je rozumné sa domnievať, že tieto rôzne formulácie sa môžu líšiť v koncentrácii, čistote, pH, účinnosti, absorpčnom vzore, vedľajších účinkoch a ďalších charakteristikách, čo z nich robí cenný základ ďalšej štúdie. Upozorňujeme, že nemôžeme priamo potvrdiť, že ktorákoľvek z tu uvedených značiek obsahuje akúkoľvek zlúčeninu podobnú GS-441524; toto je dôležitá oblasť aktívneho vyšetrovania našej skupiny a ďalších. Je stále možné, že niektoré z týchto značiek obsahujú iné antivirotiká na báze nukleozidových analógov, proteázový inhibítor GC376 [20] alebo niečo úplne iné.

Jedno zrejmé obmedzenie našej štúdie je, že neexistuje žiadny konečný antemortem diagnostický test na infekčnú peritonitídu mačiek (mimo invazívnej chirurgie a biopsie, ktorá sa vykonáva veľmi zriedka), a respondenti nášho prieskumu sa sami vybrali tak, aby sa pripojili k sociálnym skupinám FIP a reagovali na náš prieskum. Preto, hoci bolo hlásených 380 z 393 mačiek, ktorých majitelia sa zúčastnili prieskumu, nažive, neexistuje spôsob, ako potvrdiť diagnózu FIP u týchto mačiek alebo u 13 uhynutých mačiek, pretože neboli hlásené žiadne pitvy. Nepochybne niektorí z týchto pacientov mohli byť nesprávne diagnostikovaní a ich majitelia nesprávne nasmerovaní na liečbu GS-441524. Pozitívna odpoveď na terapiu teda mohla byť u niektorých pacientov iba zhodou okolností. Podobne prípady, u ktorých bolo hlásené, že nereagujú dobre na terapiu podobnú GS-441524 (t.j. 13 mačiek, ktoré zomreli v tejto štúdii), mohli byť preto, že pacient skutočne trpel inou chorobou. Vzhľadom na náklady na túto liečbu a veľké ťažkosti spojené s jej získaním je však opodstatnené predpokladať, že u mnohých pacientov už bola väčšina ostatných spôsobov diagnostiky a terapie vykonaná a vyčerpaná, a že FIP bola skutočne najpravdepodobnejšou diferenciálnou diagnózou. Je potrebné poznamenať, že zatiaľ čo v súčasnosti neexistuje jediný, minimálne invazívny, definitívny diagnostický test na FIP, reakcia na liečbu GS-441524 by sa dala považovať za podpornú alebo dokonca diagnostickú metódu FIP. Väčšina majiteľov (88,2%) uviedla dramatické zlepšenie klinických príznakov do jedného týždňa od začiatku liečby s priemerným časom „návratu k normálnemu správaniu“ 3,85 týždňa. Preto by v budúcnosti mačky s podozrením na FIP mohli začať s liečbou GS-441524 a rýchla reakcia na lieky by mohla byť užitočná diagnosticky aj terapeuticky. Je však dôležité zaistiť kontinuálne hodnotenie renálnych a hepatálnych funkcií, pretože nukleozidové analógy môžu byť nefrotoxické aj hepatotoxické [21].

V súvislosti s vyššie uvedeným obmedzením pravdepodobne výberová odchýlka zohrala veľkú úlohu v zjavnom úspechu terapie v našej štúdii. Prieskum bol rozoslaný na hlavnej stránke podpornej FIP skupiny, ako aj na stránkach pre mačky, ktoré boli považované buď za „vyliečené“, s relapsom a predĺženou liečbou, trpiace neurologickou a očnou FIP, alebo trpiace efuzívnou (vlhkou) FIP. Odpovede na prieskum boli vyžiadané od majiteľov, ktorých mačky absolvovali najmenej 12 týždňov liečby. Aj keď sa tým splnil náš cieľ získať informácie od používateľov internetu o nelicencovaných liekoch GS-441524, výsledky vykazujú nepochybne určitú zaujatosť oproti majiteľom, ktorých mačky začali s liečbou GS-441524, ale následne zomreli na FIP, pretože možno opustili skupiny alebo sa rozhodli nevyplniť prieskum z dôvodu negatívnych emočných stavov vrátane nedostatku nadšenia z neúspešnej liečby. Je rozumné predpokladať, že títo majitelia sa s väčšou pravdepodobnosťou odídu zo skupiny, potom ako svoju mačku stratili kvôli chorobe, alebo že algoritmus webových stránok skupín im tieto príspevky nemusí zobrazovať tak často. Tento efekt ešte zhoršuje skutočnosť, že pôvodná webová stránka FIP skupiny bola prevádzovateľom sociálnej siete odstránená v auguste 2020. Zostávajúcich členov skupiny pravdepodobne postihne „zaujatie nadšením“, pričom iba tí najnadšenejší a najpozitívnejší členovia skupiny zostávajú. Tieto faktory veľmi pravdepodobne zvýšili úspešnosť tu uvádzanú; Nedávna štúdia v Číne však zistila podobné, veľmi vysoké prežitie u mačiek liečených GS-441524 a GC376 (29/30 mačiek klinicky vyliečených) [22]. Tieto údaje o výsledkoch hlásených vlastníkmi by sa preto mali považovať za predbežné a je naliehavo potrebný ďalší výskum skutočnej účinnosti terapie GS-441524 v poľných podmienkach.

K ďalším obmedzeniam štúdie patrí, že dokončenie ankety trvalo asi 30 minút, pričom v tomto bode mohli byť majitelia unavení z odpovedí na otázky. V otázkach, ktoré poskytovali dlhé zoznamy možných odpovedí, mohla zohrať významnú úlohu aj zaujatosť [23]. Okrem toho spoliehanie sa na to, že si majitelia (s neznámym lekárskym vzdelaním) budú pamätať na udalosti stresujúceho obdobia pri starostlivosti o chorú mačku, môže viesť k nepresnostiam pri spomínaní. Čiastočne kvôli týmto problémom naša skupina pokračuje v prebiehajúcej prospektívnej analýze nelicencovanej terapie podobnej GS-441524 pre FIP. Napriek tomu tu poskytnuté údaje poukazujú na bezprecedentnú udalosť vo veterinárnej medicíne a zo skúseností týchto majiteľov sa možno zmysluplne poučiť.

Je dôležité, že hoci je GS-441524 štrukturálne veľmi podobný remdesiviru a existuje dobrý dôvod domnievať sa, že môže byť účinný proti iným koronavírusom, žiadny respondent prieskumu neuviedol používanie nelicencovaných prípravkov GS-441524 určených pre mačky pri liečbe ľudí so SARS-CoV-2. To bolo mierne prekvapujúce vzhľadom na to, že rovnaké zúfalstvo z liečby FIP u mačiek, ktoré viedlo k rozvoju čierneho terapeutického trhu s GS-441524, je možné nájsť u miliónov rodín na celom svete s milovanou osobou trpiacou na COVID- 19 počas obdobia trvania prieskumu. Nemáme však žiadne informácie o takom použití, ani z našich údajov z prieskumov, ani z neoficiálneho monitorovania týchto FIP skupín. Z regulačného hľadiska by neoprávnené používanie liekov s GS-441524 u ľudí pravdepodobne znamenalo vyššiu úroveň právneho záujmu.

Závery

Aj keď ide o nekonvenčnú a určite nie bez zdravotných a právnych rizík, nelicencovanú, domácu terapiu s GS-441524, podľa majiteľov účinne rieši klinické príznaky u mačiek s podozrením na FIP. Podľa údajov uvádzaných vlastníkmi je táto nelicencovaná liečba očividne účinná pri rôznych klinických prejavoch ochorenia (efuzívna, neefuzívna, neurologická a očná forma FIP). Budúcnosť tohto konkrétneho lieku na liečbu FIP je nejasná, pretože stav výroby, distribúcie a patentových práv GS-441524 sa neustále vyvíja. Táto liečba však predstavuje testovací prípad sociálnych médií a entít pochádzajúcich z davu, ktoré povstávajú, aby vyplnili prázdnotu, ktorú zanechalo korporačné odmietnutie „zázračného lieku“ na predtým 100% smrteľnú chorobu. Jedna sa o prvý takto rozsiahly prípad vo veterinárnej medicíne, ale v dnešnej dobe vysoko prepojeného internetu takmer určite nebude posledný.

Referencie

1. Frediansyah, A.; Nainu, F.; Dhama, K.; Mudatsir, M.; Harapan, H. Remdesivir and its antiviral activity against COVID-19: A systematic review. Clin. Epidemiol. Glob. Health 2021, 9, 123–127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Murphy, B.G.; Perron, M.; Murakami, E.; Bauer, K.; Park, Y.; Eckstrand, C.; Liepnieks, M.; Pedersen, N.C. The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies. Vet. Microbiol. 2018, 219, 226–233. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Pedersen, N.C.; Perron, M.; Bannasch, M.; Montgomery, E.; Murakami, E.; Liepnieks, M.; Liu, H. Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg. 2019, 21, 271–281. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Pubchem. PubChem Compound Summary for CID 44468216 [Internet]. National Center for Biotechnology Information. 2021. Available online: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/gs-441524 (accessed on 28 May 2021).
5. Pedersen, N.C. An update on feline infectious peritonitis: Virology and immunopathogenesis. Vet. J. 2014, 201, 123–132. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Drechsler, Y.; Alcaraz, A.; Bossong, F.J.; Collisson, E.W.; Diniz, P.P.V. Feline coronavirus in multicat environments. Vet. Clin. N. Am. Small Anim. Pract. 2011, 41, 1133–1169. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Ettinger, S.J.; Feldman, E.C.; Cote, E. Textbook of Veterinary Internal Medicine—eBook; Elsevier Health Sciences: Amsterdam, The Netherlands, 2017. [Google Scholar]
8. Lewis, C.S.; Porter, E.; Matthews, D.; Kipar, A.; Tasker, S.; Helps, C.R.; Siddell, S.G. Genotyping coronaviruses associated with feline infectious peritonitis. J. Gen. Virol. 2015, 96, 1358–1368. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Addie, D.D.; Jarrett, O. Use of a reverse-transcriptase polymerase chain reaction for monitoring the shedding of feline coronavirus by healthy cats. Vet. Rec. 2001, 148, 649–653. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Pedersen, N.C. An update on feline infectious peritonitis: Diagnostics and therapeutics. Vet. J. 2014, 201, 133–141. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Pesteanu-Somogyi, L.D.; Radzai, C.; Pressler, B.M. Prevalence of feline infectious peritonitis in specific cat breeds. J. Feline Med. Surg. 2006, 8, 1–5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Riemer, F.; Kuehner, K.A.; Ritz, S.; Sauter-Louis, C.; Hartmann, K. Clinical and laboratory features of cats with feline infectious peritonitis—A retrospective study of 231 confirmed cases (2000–2010). J. Feline Med. Surg. 2016, 18, 348–356. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. MUTIAN. Cat FIP Symptoms & Treatment: Free Online Support. Available online: https:/www.mutian.us/ (accessed on 1 March 2021).
14. Addie, D.D.; Covell-Ritchie, J.; Jarrett, O.; Fosbery, M. Rapid Resolution of Non-Effusive Feline Infectious Peritonitis Uveitis with an Oral Adenosine Nucleoside Analogue and Feline Interferon Omega. Viruses 2020, 12, 1216. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Maunder, C.L.; Day, M.J.; Hibbert, A.; Steiner, J.M.; Suchodolski, J.S.; Hall, E.J. Serum cobalamin concentrations in cats with gastrointestinal signs: Correlation with histopathological findings and duration of clinical signs. J. Feline Med. Surg. 2012, 14, 686–693. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. O’Leary, F.; Samman, S. Vitamin B12 in health and disease. Nutrients 2010, 2, 299–316. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Hartmann, K.; Ritz, S. Treatment of cats with feline infectious peritonitis. Vet. Immunol. Immunopathol. 2008, 123, 172–175. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Hamblin, M.R.; Demidova, T.N. Mechanisms of low level light therapy. Mechanisms for Low-Light Therapy. Int. Soc. Opt. Photonics 2006, 6140, 614001. [Google Scholar]
19. Venter, M. Light therapy in veterinary practice. Vet. Nurs. J. 2013, 28, 320–323. [Google Scholar]
20. Pedersen, N.C.; Kim, Y.; Liu, H.; Galasiti Kankanamalage, A.C.; Eckstrand, C.; Groutas, W.C.; Bannasch, M.; Meadows, J.M.; Chang, K.-O. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg. 2018, 20, 378–392. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Fan, Q.; Zhang, B.; Ma, J.; Zhang, S. Safety profile of the antiviral drug remdesivir: An update. Biomed. Pharmacother. 2020, 130, 110532. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Yin, Y.; Li, T.; Wang, C.; Liu, X.; Ouyang, H.; Ji, W.; Liu, J.; Liao, X.; Li, J.; Hu, C. A retrospective study of clinical and laboratory features and treatment on cats highly suspected of feline infectious peritonitis in Wuhan, China. Sci. Rep. 2021, 11, 5208. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Koppell, J.G.; Steen, J.A. The Effects of Ballot Position on Election Outcomes. J. Politics 2004, 66, 267–281. [Google Scholar] [CrossRef]