Biodostupnosť GS-441524

Pôvodný článok zozbieraný z rôznych útržkov informácií.

V tomto krátkom príspevku by som sa chcel zamerať na biodostupnosť GS441524 pri orálnom použití.

Mnohých z vás určite zaujíma, prečo GS441524 existuje primárne len vo forme injekčného roztoku, alebo prečo sú tablety tak drahé. Zásadný problém spočíva v tom, že GS441524 (ale aj Remdesvir) spadá do triedy BCS IV (nízka permeabilita, nízka rozpustnosť), čo značí látku so zlou biodostupnosťou. BCS je skratka pre Biopharmaceutics Classification System, čo je systém používaný na klasifikáciu liečiv podľa ich rozpustnosti a permeability (priepustnosti). Biodostupnosť znamená podiel podanej dávky nezmenenej látky, ktorá vstúpi do systémového obehu. Ide o jednu z hlavných farmakokinetických vlastností liečív. Podľa definície je biodostupnosť liečiva podaného intravenózne 100%. Pri akomkoľvek inom spôsobe podania je biodostupnosť nižšia. Práve preto hrá v klinickej štúdii nového lieku jednu z hlavných úloh farmakokinetika, ktorá okrem iného má za cieľ určiť dávkovanie pre danú formu aplikácie lieku (napriklad intravenózne – podkožne – perorálne). Pri orálnom podaní GS441524 je podľa všetkého biodostupnosť iba cca 5-10%. Z tohto dôvodu eventuálne podanie injekčného roztoku orálnou cestou by zrejme neprinieslo želaný efekt (ale možno to niekto vyskúša, len si nie som istý, či na to staví život vlastnej mačky). GS441524 vykazuje veľmi zlú penetráciu do gastrointestinálneho traktu a veľmi silný efekt prvého prechodu. Efekt prvého prechodu je jav v metabolizme liečiv, kde je koncentrácia liečiva podstatne znížená skôr, než liečivo vstúpi do systémového obehu (a zas sme pri biodostupnosti). Je to časť látky, ktorá sa metabolizuje v priebehu procesu vstrebávania, ktorý je spojený s pečeňou (játry) a črevnou stenou.

A ako sa rieši tento problém v tabletách? Aby vôbec mohla vzniknúť orálna forma akéhokoľvek lieku (a to je aj primárny cieľ všetkých výrobcov liekov), je nutné zabezbečiť, resp. zvýšit jeho biodostupnosť. V obmedzenom rozsahu sa to dá dosiahnuť istými prídavnými látkami, ale v niektorých prípadoch to nie je možné vôbec. Aj preto niektoré lieky existujú len v injekčnej forme, kým iné majú tabletovú i injekčnú formu. Jednou z látok, ktoré dokážu zvýšiť biodostupnosť liečiva, je mikrokryštalická celulóza. V prípade GS441524 môže teoreticky zvýšiť jeho biodostupnosť z 10 na 50%. V konečnom dôsledku to ale znamená, že aby ste dosiahli podobný liečebný efekt, ako pri podaní injekcie (teda podobnú koncentráciu účinnej látky v krvnej plazme), je nutné zvýšenie absolútneho množstva účinnej látky v tablete na dvojnásobok. Aj preto sa obsah GS441524 v tabletách uvádza ako ekvivalent GS441524, ale neodzrkadľuje to jeho skutočné množstvo, ktoré tak môže byť napríklad až dvojnásobné (presné čísla neviem).

Ďalší spôsob riešenia problému je modifikácia molekuly účinnej látky takým spôsobom, aby sa zvýšila jej biodostupnosť, a aby výsledkom jej metabolizácie po orálnom podaní bola samotná účinná látka.

Vzhľadom na to, že výrobcovia orálnych foriem GS441524 utajujú konkrétny technologický postup výroby a presné zloženie tabliet, nemám informácie o tom, akým spôsobom dosiahli výsledok. Mutian napríklad uvádza, že v kapsulách Mutian Xraphconn na liečbu FIP používa učinnú látku, o ktorej tvrdí, že sa nejedná o GS441524 (vďaka čomu sa mu darí obchádzať aj patentové práva). Mimochodom, ako aktívnu látku uvádza INONOTUS OBLIQUUS FRUITING BODY (drevokazná huba, ktorá je známa aj pod menom Chaga), čo je ale zjavný nezmysel, lebo mi nie je známe, že by táto huba liečila FIP. 🙂

Či už tak alebo onak, výroba tablety, ktorá skutočne funguje, zjavne nie je triviálna záležitosť. A to môže byť jeden z dôvodov, prečo sú tablety výrazne drahšie, ako injekčné roztoky.

Zdroje:

Leave a Reply

Your email address will not be published. Vyžadované polia sú označené *