Liečba FIP remdesivirom

Pôvodný článok: Treatment of FIP in cats with Remdesivir
Richard Malik DVSc PhD FACVSc FASM

Až donedávna bola diagnóza FIP pre mačacieho pacienta rozsudkom smrti. Aj keď omega-interferón a polyprenyl imunostimulant vykazovali v niektorých prípadoch isté účinky, väčšina mačiek a mačiatok s diagnostikovanou FIP uhynula, alebo z dôvodu zlého stavu bola nutná eutanázia.

Obrázok 1. (A) BOVA Remdesivir rekonštituovaný a pripravený na liečbu. (B) Cesta, ktorú Remdesivir absolvuje intracelulárne, aby sa aktivoval ako GS-441524

To všetko sa zmenilo pred niekoľkými rokmi, keď vyvrcholil celoživotný výskum FIP profesora Nielsa C. Pedersena z UC Davis. Niels najprv dokázal pomocou inhibítora proteázy GC-376 zachrániť životy niekoľkých mačiek s FIP, a čoskoro potom ukázal, že nukleozidový analóg GS-441524 je pri liečbe FIP ešte účinnejší, aj keď požadovaná dávka závisela na tom, či došlo k očnému postihnutiu alebo postihnutiu CNS. GS-441524 bol liek vyvinutý americkou spoločnosťou Gilead, ktorá však bohužiaľ neprejavila záujem o ďalší výskum molekuly pre veterinárne využitie pri liečbe FIP. Aby sa vyplnilo prázdne miesto pre účinnú terapiu FIP, začali rôzne spoločnosti vyrábať GS-441524 a predávať ho na čiernom trhu. Aj keď to bolo veľmi drahé, dostupnosť kvalitného GS-441524 poskytovala odhodlaným majiteľom mačiek spôsob, ako zachrániť mačky s vlhkou alebo suchou FIP, hoci obstaranie tohto lieku bolo komplikované, zvyčajne spojené s pomocou facebookovej skupiny. Bohužiaľ pre milovníkov mačiek, APVMA a Australian Veterinary Practitioner Board sa nakoniec postarali o výrazné sťaženie importu GS-441524 a jeho použitia pre veterinárne účely, s represívnymi opatreniami pre veterinárnych lekárov, ktorí chceli pomáhať mačkám s FIP.

Je iróniou, že riešenie tohto problému priniesla pandémia COVID 19. Spoločnosť Gilead vyvinula remdesivir (GS-5734) pre liečbu ľudskej koronavírusovej choroby. Tento liek dostal dočasnú registráciu TGA v júni 2020 na liečbu infekcií SARS-Cov-2 u ľudských pacientov. Tento proces by za normálnych okolností trval niekoľko rokov, ale COVID ho urýchlil. Remdesivir je v podstate GS-441524 s pridaním niekoľkých ďalších fosfátových skupín na zlepšenie intracelulárnej penetrácie (obrázok 1B). Pretože remdesivir je schváleným humánnym liekom, je možné ho použiť off-label aj vo veterinárnej praxi, ako je napríklad liečba FIP u mačiek. Tým sa obišli problémy s používaním nelicencovaného lieku zakúpeného na čiernom trhu a súvisiace problémy s nepreukázanou účinnosťou, čistotou a konzistenciou.

Obrázok 2. Suchá FIP s pyogranulomatóznym zápalom intraabdominálnych lymfatických uzlín. Namiesto vykonania prieskumnej laparotómie, biopsie lymfatických uzlín, histológie a imunohistológie by mohlo byť nákladovo efektívnejšie vyskúšať 3-dennú intravenóznu liečbu Remdesivirom.

Spoločnosti BOVA Aus sa podarilo zabezpečiť spoľahlivý zdroj remdesiviru. Štúdie v Austrálii určili dobu trvanlivosti a in vitro potvrdili účinnosť proti koronavírusom. Posledných 6 týždňov ho používame v klinickej praxi pre liečbu FIP. Niektoré z týchto prípadov boli novodiagnostikované mačky, zatiaľ čo iné boli mačky, ktoré sa už zlepšili pomocou produktu GS-441524 získaného z čierneho trhu, ktorý sa stal následne nedostupným. Liečilo sa niekoľko prípadov vlhkej a suchej FIP. Aj na základe malého počtu mačiek sa zdá, že remdesivir je veľmi účinný pri liečbe infekcií FIP. Jeho subkutánna aplikácia je o niečo ľahšia v porovnaní s GS-441524, a zdá sa, že je o niečo menej bolestivá. Dodáva sa v 100 mg vialke, ktorá sa riedi s 9 ml sterilnej vody pre injekčné roztoky, čím sa získa roztok s koncentráciou 10 mg/ml (10 ml vialka po rozriedení).

U novodiagnostikovaných mačiek so závažným priebehom ochorenia sme sa rozhodli počas prvých 3 dní liečby pre intravenóznu aplikáciu remdesiviru vo vysokej počiatočnej dávke (10mg/kg rozpustenej v 10ml fyziologického roztoku a podávanej počas 10 minút), čím sa dosiahol rýchly nástup antivírusového účinnku; Klinické príznaky mačiek sa počas úvodnej terapie výrazne zlepšili v priebehu 2 – 3 dní. Mačky potom prechádzajú na subkutánnu liečbu, zvyčajne pri nižšej dávke. Pre bežné prípady FIP sme používali 5-6 mg/kg raz denne (SIUD), pretože sa predpokladá, že remdesivir je približne rovnako účinný ako GS-441524 (Niels Pedersen, osobná komunikácia). V prípade zjavného postihnutia očí sa doporučuje dávkovanie 8mg/kg SID a mačkám s neurologickou FIP s príznakmi postihnutia CNS sa podáva 10mg/kg SID. Liečba potom pokračuje aplikáciou denných subkutánnych injekcií ďalšie 2-3 mesiace. U mačiek, pre ktoré boli SC injekcie bolestivé, sme na sedáciu/analgéziu použili gabapentín a/alebo buprenorfín, a v niektorých prípadoch sme každých 5 dní zaviedli nový cefalický katéter, ktorý umožnil majiteľom intravenóznu aplikáciu. V situáciách, keď si majitelia nemohli dovoliť celú liečbu, alebo keď injekcie boli príliš bolestivé, sme po úvodnej terapii Remdesivirom použili meflochín (62,5 mg 2-3 krát týždenne; získaný od BOVA alebo miestnej lekárne) pre jeho antivirotický účinok založený na práci Jacqui Norrisa a kolegov z University of Sydney.

Obrázok 3. Ktorá mačka má FIP a je liečená remdesivirom?

Hlavnou výhodou liečby FIP Remdesivirom je, že aktívna látka, ktorú používame, je prítomná v schválenom lieku pre humánne použitie. Ide len o vypísanie receptu s menom a adresou klienta, menom pacienta a dávkou, ktorá sa má podať. BOVA môže zvyčajne pripraviť a poskytnúť vialky ktorémukoľvek veterinárnemu lekárovi v Austrálii do 24-48 hodín. V súčasnosti sú náklady na 100mg vialku 250 dolárov plus GST a poštovné, aj keď je možné, že sa cena časom zníži z dôvodu väčsích odberov. Veríme, že väčšina majiteľov sa bude cítiť oveľa lepšie, ak získajú produkt od známej austrálskej spoločnosti, než aby posielali peniaze do zahraničia a dúfali, že sa lieky z čierneho trhu dostanú bezpečne z Číny do Austrálie.

Veterinári, ktorí sa chcú dozvedieť viac o tejto možnosti liečby, alebo majú všeobecné otázky týkajúce sa FIP, ma môžu kontaktovať e-mailom (richard.malik@sydney.edu.au). Diagnóza FIP presahuje rámec tohto informačného bulletinu, ale mačky s efúznou formou sa najľahšie diagnostikujú cytologickým vyšetrením a analýzou výpotku, a následnou imunohistochémiou na VPDS, University of Sydney (ľahko zariadiť prostredníctvom Vetnostics, QML, ASAP , VetPath, Gribbles alebo IDEXX). Suchá FIP je problematickejšia, pretože zvyčajne vyžaduje presnú aspiračnú biopsiu pyogranulomatóznych lézií v pečeni, obličkách alebo brušných lymfatických uzlinách. Zistili sme, že 3 dni intravenóznej terapie Remdesivirom môžu byť použité ako nákladovo efektívny terapeutický test u mačiek so suchou FIP ako alternatíva k biopsii intraabdominálnych štruktúr pri prieskumnej laparotómii, pretože v prípadoch FIP dochádza k rýchlemu zlepšeniu väčšiny klinických príznakov. Ak sa veterinári nechcú do liečby Remdesivirom pustiť sami, môžeme doporučiť veterinárnych lekárov so záujmom o liečbu FIP, ktorí by radi takéto prípady prijali.

Zdroje

Kim, Y.; Liu, H.; Galasiti Kankanamalage, A.C.; Weerasekara, S.; Hua, D.H.; Groutas, W.C.; Chang, K.O.; Pedersen, N.C. Reversal of the progression of fatal coronavirus infection in cats by a broad-spectrum coronavirus protease inhibitor. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005531.

Pedersen, N.C.; Kim, Y.; Liu, H.; Galasiti Kankanamalage, A.C.; Eckstrand, C.; Groutas, W.C.; Bannasch, M.; Meadows, J.M.; Chang, K.O. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg. 2018, 20, 378–392.

Murphy, B.G.; Perron, M.; Murakami, E.; Bauer, K.; Park, Y.; Eckstrand, C.; Liepnieks, M.; Pedersen, N.C. The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies. Vet. Microbiol. 2018, 219, 226–233.

Pedersen, N.C.; Perron, M.; Bannasch, M.; Montgomery, E.; Murakami, E.; Liepnieks, M.; Liu, H. Efficacy, and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg. 2019, 21, 271–281

Dickinson PJ, Bannasch M, Thomasy SM, et al. Antiviral treatment using the adenosine nucleoside analogue GS-441524 in cats with clinically diagnosed neurological feline infectious peritonitis. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2020. doi: 10.1111/jvim.15780.

McDonagh, P.; Sheehy, P.A.; Norris, J.M. Identification and characterisation of small molecule inhibitors of feline coronavirus replication. Vet. Microbiol. 2014, 174, 438–447. Prečítať “Liečba FIP remdesivirom”

Veterinári teraz môžu vďaka COVIDU legálne liečiť FIP u mačiek

Originálny článok publikovaný na walkervillevet.com.au, 24.11.2020.

Nočná mora je takmer na konci. Až donedávna bola diagnóza infekčnej peritonitídy mačiek rozsudkom smrti. Buď pomalý, pretrvávajúci úpadok, alebo rozhodnutie o eutanázii a ukončení utrpenia. To sa stalo približne 1% mačiek, väčšinou ešte mačiatkam.

Neskôr sa zistilo, že určité antivírusové lieky môžu nielen zlepšovať príznaky, ale dokonca môžu viesť aj k vyliečeniu. Ale stále tu bol problém.

Tieto antivirotiká nemali v Austrálii licenciu, a preto bol ich dovoz a použitie nelegálny. Jediné mačky, ktoré prežili, boli teda tie, ktorých majitelia a veterinári boli ochotní riskovať. Moje vlastné veterinárne združenie napriek dôkazom o účinnosti liečby dôrazne varovalo pred ich použitím.

Všetky problémy dnes končia.

Remdesivir: Nová nádej pre FIP

Určite ste počuli o remdesivire. Bol urýchlene schválený TGA a FDA kvôli sľubným výsledkom pri liečbe COVID-19. Dôležité na remdesivire je, že je takmer identický s liekmi na čiernom trhu, ako je GS-441524.

Teraz je voľne dostupný s platným predpisom a spĺňa všetky prísne kritériá, ktoré od licencovaných liekov očakávame. Veterinári vás stále musia upozorniť na to, že sa jedná o „off-label“ liečbu, ale je to rovnaké, ako ostatné prípady, keď pre liečbu používame humánny liek (čo je často!).

Prípravné testovanie v Sydney prinieslo vynikajúce výsledky. Takže teraz máme liek pre všetkých. Odhadujem, že sa v súčasnosti podstupuje liečbu menej ako 5% mačiek s FIP. Teraz sa všetkým vlastníkom mačiek ponúka šanca na liečbu a väčšina sa jej chopí, hoci problém s nákladmi stále existuje.

Náklady na použitie remdesiviru u mačiek

Ako si dokážete predstaviť, je to drahý liek. Odhadujem, že liečba v trvaní 80 dní bude stáť okolo 4 800 dolárov.

Je to však veľmi podobné cenám, ktoré ľudia v súčasnosti platia za GS-441524 z čierneho trhu s neoverenou čistotou alebo účinnosťou. Tentokrát, ak je mačka poistená, je pravdepodobné, že liečbu dokonca uhradí aj poisťovňa.

Na základe našich predchádzajúcich pozorovaní by 84-denná liečba mala väčšine postihnutých mačiek priniesť vyliečenie.  Liek sa podáva vo forme subkutánnej injekcie raz denne, ale nenechajte sa odradiť. Zvládne to každý a my vám radi ukážeme ako.

Poradenstvo o použití remdesiviru pre veterinárnych lekárov

Austrálski veterinári, ktorí čítajú tento článok, ma môžu kontaktovať ohľadne dokumentu, ktorý obsahuje odporúčané dávkovanie, protokolov založených na prejavoch ochorenia a ohľadne toho, ako získať samotný liek. Niekoľko poznámok o dávkovaní nájdete v sekcii komentárov nižšie. (pozn. prekladateľa – kliknite na odkaz vedúci k originálnemu článku).

Všetci sme zaviazaní práci Dr. Richarda Malika DVSc PhD FACVSc FASM a výskumného tímu mačacích chorôb na mojej alma mater The University Of Sydney.

Ďakujeme tiež dobrovoľníckym skupinám, ktoré prevzatím rizika pomohli mnohým mačkám vrátiť zdravie. Ich práca je dokonaná a sme vďační.

Andrew Spanner BVSc (Hons) MVetStud, veterinárny lekár v Adelaide v Austrálii. Tieto blogy pochádzajú zo série pravidelne uverejňovanej prostrednícvom e-mailov a  Twitteru.
Prihláste sa k pravidelnému odberu, aby vám nikdy neunikol žiadny príbeh! 

Prečítať “Veterinári teraz môžu vďaka COVIDU legálne liečiť FIP u mačiek”

História FIP

Pôvodný článok: History of FIP research; 19.10.2010; Preklad 1.2.2021

Pravdepodobne najstarší zaznamenaný prípad FIP (Štátna Veterinárna škola v Utrechte, 1912/13); retrospektívna diagnóza je pravdepodobná z popisu chronickej exsudatívnej peritonitídy, dyspnoe (pleuritída?), horúčka a očné symptómy. (Jakob, 1914).

Náhly výskyt FIP ​​na konci 50. rokov bol zdokumentovaný v dlhodobých a dôkladných pitevných záznamoch v nemocnici Angell Memorial Animal Hospital v Bostone. Preto je existencia FIP ako významnej choroby pred týmto časom otázna. Zmienka o mačke s ochorením pripomínajúcim FIP bola publikovaná už o pol storočia skôr (1914 Jakob – Groot a Horzinek), ale či to bola skutočne FIP, je neisté vzhľadom na absenciu správ o podobnej chorobe v nasledujúcich desaťročiach. Od 60. rokov 20. storočia došlo k trvalému nárastu výskytu choroby a v súčasnosti je jednou z hlavných infekčných príčin smrti mladých mačiek z útulkov a chovateľských staníc. Dôvod náhleho vzniku FIP nie je známy, existujú však minimálne tri možné vysvetlenia. Po prvé, koronavírusy sa mohli v priebehu posledného pol storočia špecializovať na mačky. Je pozoruhodné, že FIP sa objavila počas desiatich rokov od prvých zmienok o prenosnej gastroenteritíde (TGE) ošípaných v Severnej Amerike. Kauzatívny vírus FIP úzko súvisí s TGE vírusom ošípaných a CCV (Canine Corona Virus – Psí koronavírus), aj keď sú stále geneticky odlíšiteľné. Je však známe, že sa vyskytujú rekombinanty medzi týmito tromi vírusmi. Aspoň jeden kmeň CCV môže vyvolať miernu enteritídu u mačiek a zosilniť následnú infekciu FIPV, čo naznačuje výraznú podobnosť s mačacími koronavírusmi. Preto v tomto scenári môže byť CCV pravdepodobnejším predchodcom FECV. Rekombinačné udalosti sú upredňostňované ľahkosťou, s akou je možné transkripčné jednotky (RNA) získať alebo stratiť počas divergentného vývoja koronoavírusov. Po druhé, mutácia FIP môže byť selektívna k variante FECV, ktorá sa objavila v 50. rokoch. Táto varianta mohla vzniknúť aj z dôvodu vnútrodruhovej a medzidruhovej mutability koronavírusov všeobecne, a v tomto prípade najmä FCoV. Tretie vysvetlenie môže zahŕňať zmeny v chápaní mačiek ako domácich miláčikov a ich chovu v tejto modernej dobe. Po druhej svetovej vojne došlo k dramatickému posunu, keď sa mačky začali chovať ako domáce zvieratá. Počty domácich mačiek sa výrazne zvýšili, čoraz viac sa presadzoval chov čistokrvných zvierat a chov mačiek, a čoraz viac mačiek, najmä mačiatok, sa ocitlo v útulkoch. Je známe, že tieto veľké uzavreté prostredia s viacerými mačkami sú živnou pôdou pre infekciu mačacím enterickým koronavírusom (FECV) a FIP. Je zaujímavé, že v tomto období sa rozšírila medzi domácimi mačkami aj infekcia vírusom mačacej leukémie. Infekcia FeLV bola významným spolufaktorom pre FIP, kým nebola v 70. a 80. rokoch 20. storočia vytlačená späť do prírody testovaním, elimináciou/izoláciou a prípadným očkovaním.

Genetické vzťahy medzi rôznymi genotypmi mačacích a psích koronavírusov (FCoV a CCoV). Mačacie sekvencie sú sfarbené do modra, psie sekvencie do oranžova a prasacie sekvencie do fialova. Šípky označujú predpokladané miesta rekombinácií. Sú vyznačené gény kódujúce polymerázový polyproteín (Pol), štruktúrna špička (S), obal (E), membrána (M) a nukleokapsidové (N) proteíny. Gény kódujúce pomocné proteíny sú označené číslicami.

Zdroje:

Prečítať “História FIP”
sk_SKSK