Značka: fip

Publikované

Kontrola enzootickej infekcie mačacím koronavírusom v uzavretom prostredí s viacpočetnými mačkami a nevýhody používania antivirotík

Niels C. Pedersen DVM PhD, 7.4. 2024
Pôvodný článok: Control of Enzootic Feline Coronavirus Infection in Closed Multi-Cat
Environments and Cons of Using Antivirals

Pri diskusii o infekcii mačacím koronavírusom (FCoV) v prostredí s viacerými mačkami je dôležité pochopiť správne názvoslovie. Termín FCoV je súhrnný termín pre dva historicky pomenované vírusy. Koronavírus bol nakoniec identifikovaný ako pôvodca mačacej infekčnej peritonitídy (FIP) u mačiek a pomenovaný ako vírus FIP alebo FIPV (Ward, 1970; Zook et al., 1968). Následne sa zistilo, že FIPV je mutantná forma FCoV, ktorá sa vyskytovala v tele mačiek infikovaných rozšíreným a minimálne patogénnym enterickým koronavírusom a bola pomenovaná ako feline enteric coronavirus (FECV) (Pedersen a kol., 1981). Aby sa predišlo nedorozumeniam, tento autor uprednostňuje odkaz na formu FCoV, ktorá je relevantná pre danú diskusiu. Preto je vhodné používať termín FIPV, keď sa diskutuje o forme FCoV, ktorá sa nachádza v špecifickom type bielych krviniek (monocyty/makrofágy) v postihnutých tkanivách a telesných tekutinách mačiek s FIP. Termín FECV sa používa, keď sa hovorí o forme FCoV, ktorá spôsobuje chronické a intermitentné infekcie epitelu v dolnej časti čreva zdravých mačiek a vo veľkom množstve sa vylučuje s výkalmi. Enzootický je správny termín pre infekcie, ktoré sa v populácii zvierat udržujú na nízkej a premenlivej úrovni, zatiaľ čo endemický je zodpovedajúci termín používaný pre ľudí. Epizootický sa vzťahuje na náhle a výrazné vypuknutie novej infekcie, zvyčajne s rýchlym priamym šírením na zvieratá všetkých vekových kategórií. Ľudský ekvivalent pojmu epizootický je epidemický. Klinické „príznaky“ sú to, čo veterinárni lekári a lekári pozorujú pri fyzickom vyšetrení alebo čo im sprostredkujú majitelia/rodičia, zatiaľ čo symptómy sú to, čo ľudia rozpoznávajú sami u seba a hovoria o tom svojim lekárom.

FECV, podobne ako iné slizničné patogény mačiek, sa v populácii udržiava ako perzistentná alebo opakujúca sa nezjavná infekcia (t. j. enzootická). FECV sa prvýkrát vylučuje v truse približne od 9. – 10. týždňa života, čo sa zhoduje so stratou materskej imunity (Pedersen et al., 2008). Infekcia prebieha fekálno-orálnou cestou a je zameraná na črevný epitel a primárne príznaky enteritídy sú mierne alebo nevýrazné, prechodné a len zriedkavo chronické alebo závažné (Pedersen et al., 2008; Vogel et al., 2010). Následné vylučovanie výkalov je z hrubého čreva a zvyčajne prestane po niekoľkých týždňoch alebo mesiacoch (Herrewegh et al., 1997; Pedersen et al., 2008; Vogel et al., 2010) s rozvojom imunity. Výsledná imunita je bohužiaľ krátkodobá a časté sú opakované infekcie (Pearson et al., 2016; Pedersen et al., 2008. Zdá sa, že časom sa vytvorí silnejšia imunita a mačky staršie ako 3 roky sa javia ako menej náchylné na opätovnú infekciu a stávajú sa fekálnymi vylučovačmi (Addie et al., 2003).

FIP je spôsobená špecifickými mutantmi FECV, ktoré sa vyvíjajú v priebehu infekcie (Poland et al., 1996; Vennema et al., 1995).1 Konečným rizikovým faktorom pre FIP v prostredí s väčším počtom mačiek je podiel mačiek s vysokým titrom protilátok proti mačaciemu koronavírusu a vylučovaním vírusu v truse (Foley et al., 1997). Mutanty spôsobujúce FIP sa vyvíjajú v 10 % alebo viac prípadoch infekcií FECV, ale len zlomok z nich nakoniec spôsobí ochorenie (Poland et al., 1996). Zdá sa, že skutočný výskyt FIP v populácii s enzootickou infekciou FECV sa pohybuje od cca 1% do 10% mačiek, pričom prípady sa vyskytujú v nepredvídateľných intervaloch a líšia sa od jednotlivých prípadov po malé skupiny (Addie a kol., 1995b; Foley a kol., 1997). Zdá sa, že skutočný výskyt je podmienený viacerými faktormi hostiteľa a prostredia, ktoré určitým spôsobom ohrozujú imunitný systém a zvyšujú riziko FIP.1

Vzhľadom na priamy vzťah medzi prítomnosťou FECV a FIP by logickým spôsobom prevencie FIP bolo minimalizovať vystavenie FECV. Vakcína by bola najjednoduchším prístupom ku kontrole infekcie FECV, ale žiadna vakcína nedokáže vytvoriť lepšiu imunitu ako zotavenie z prirodzenej infekcie, čo sa ukázalo v prípade vakcíny SARS-CoV-II (Li a kol., 2019). Na základe toho, čo je známe o slabosti a krátkodobej povahe prirodzenej imunity FECV (Pearson et al., 2016; Pedersen et al., 2008), spolu so značnými rozdielmi v sérotypoch a kmeňoch medzi rôznymi populáciami a regiónmi (Addie et al., 1995b; Liu et al., 2019), je nepravdepodobné, že sa podarí vyvinúť účinné vakcíny proti FECV.

Hoci enzootickej infekcii FECV sa nedá ľahko zabrániť vakcináciou, je možné eliminovať FECV z uzavretej skupiny mačiek pomocou dôkladného testovania na nositeľov a prísnej karantény (Hickman a kol., 1995). FECV je však v prírode taký všadeprítomný a ľahko sa šíri priamym aj nepriamym kontaktom mačky s mačkou a na fomitoch prenášaných na osobách, že na jeho zastavenie sú potrebné najprísnejšie karanténne zariadenia a postupy. Ako prísna musí byť karanténa? Skúsenosti s testovaním a odstraňovaním v spojení s karanténou na elimináciu a prevenciu infekcie FECV sú obmedzené na jednu správu (Hickman a kol., 1995). FECV bol eliminovaný zo špecifického chovu mačiek bez patogénov na UC Davis odstránením vylučovačov vírusu a výrazným sprísnením karanténnych postupov pre zostávajúcu kolóniu (Hickman et al., 1995). Napriek tomu sa FECV do tejto kolónie po niekoľkých rokoch opäť dostal, a to napriek všetkým pokusom zabrániť jeho šíreniu (Pedersen NC, UC Davis, nepublikované, 2022). Jediný príklad účinnej karantény pre FECV bol opísaný pre mačky na Falklandských ostrovoch (Addie et al., 2012). Tieto ostrovy vo vzdialenom južnom Atlantickom oceáne zostali našťastie bez výskytu FECV, pravdepodobne vďaka svojej extrémnej izolácii. Boli prijaté opatrenia na zabránenie budúcemu neúmyselnému zavlečeniu FECV na ostrovy (Addie et al., 2012). Na základe týchto skúseností je nepravdepodobné, že by sa FECV podarilo udržať mimo akejkoľvek skupiny mačiek chovaných v domácom prostredí, ak by neboli dodržané tie najprísnejšie postupy izolácie a prevencie infekcie.

Zaujímavý prístup k prevencii alebo oddialeniu infekcie FECV u mačiatok v chovných staniciach bol označený ako „skoré odstavenie a izolácia“ (Addie a kol., 1995a). Tento prístup vychádzal zo zistenia, že mačiatka narodené matkám vystaveným alebo infikovaným FECV získali materskú imunitu voči infekcii až do veku 9 týždňov (Pedersen a kol., 2008). Preto mačiatka odstavené niekoľko týždňov pred stratou tejto imunity (4 – 6 týždňov veku) sú zvyčajne bez infekcie a ak sa odoberú od matky a izolujú od iných mačiek, teoreticky by sa mohli udržať bez vírusu. Tento postup bol spočiatku populárny, ale zariadenia a karanténne postupy potrebné na zabránenie vstupu vírusu je ťažké udržať v chovoch s väčším počtom chovných mačiek (≥ 5 matiek, Hartmann a kol., 2005). Preto eliminácia FECV u mačiatok skorým odstavom a izoláciou bola vo väčšine bežných domovov/chovateľských staníc odsúdená na neúspech vzhľadom na pretrvávajúce priame a nepriame vystavenie infikovaných mačiek FECV. Ďalším problémom skorého odstavu a izolácie je potreba oddeliť mačiatka bez vírusu od ostatných mačiek vo veľkej skupine. Tento problém by sa dal obísť, ak by sa všetky mačky zbavili infekcie v rovnakom čase. To sa dá dosiahnuť sériovým testovaním výkalov na vylučovanie FECV počas určitého obdobia a vyradením všetkých vylučujúcich mačiek spolu s prísnou karanténou. Keďže však značná časť mačiek v chovoch zapojených do enzootického ochorenia FECV vylučuje výkaly (Foley a kol., 1997; Herrewegh a kol., 1997), eliminácia mačiek môže mať vážny vplyv na genofond (Hickman a kol. 1995). To vyvoláva otázku – existuje spôsob, ako eliminovať FECV u všetkých mačiek v skupine súčasne?

Je zaujímavé, že relatívne nedávny objav účinných antivirotík proti FIP (Pedersen a kol., 2018, 2019) poskytol aj teoretickú metódu na odstránenie všetkých vylučujúcich vírusov naraz. Prvé štúdie o takomto použití antivirotík, hoci mali pomerne predbežný charakter, naznačili, že FECV možno eliminovať z uzavretej skupiny mačiek relatívne krátkou liečbou (Addie et al., 2023). Za predpokladu, že FECV možno odstrániť ako enzootický vírus zo skupiny mačiek použitím špecifických antivirotík, aké sú úskalia takéhoto postupu? Prvé úskalie sa týka trvania imunity voči reinfekcii, ktorú by mohla vyvolať krátka liečba antivirotikami. Následná štúdia mačiek úspešne liečených na FIP liekom GS441524 ukázala návrat nevýrazného vylučovania FECV u 5/18 jedincov v priebehu 3 až 12 mesiacov (Zwicklbauer a kol., 2023), čo naznačuje, že liečba, podobne ako zotavenie z prirodzenej infekcie, neposkytuje dlhodobú imunitu. Druhým úskalím sú náklady na antivirotiká na liečbu primárnych a sekundárnych infekcií, časté testovanie stolice na monitorovanie vylučovania a vytvorenie a udržiavanie primeraných karanténnych zariadení a praxe. Preto sú domáce zariadenia so slabými bariérovými izolačnými postupmi na udržanie tejto skupiny mačiek bez FECV počas dlhšieho obdobia odsúdené na neúspech. Tretie úskalie sa týka bežných činností spojených s chovom a vystavovaním plemenných mačiek. Chov plemenných mačiek zahŕňa častú interakciu medzi mačiatkami a staršími mačkami, ako aj medzi ľuďmi, ktorí sú v kontakte s mačkami a medzi sebou navzájom. Je tiež ťažké si predstaviť, že by sa chovateľ plemenných mačiek a vášnivý účastník výstav zriekol všetkých radostí z chovu a vystavovania svojich mačiek tým, že by sa vyhýbal všetkým takýmto kontaktom. Konečná otázka znie – „teraz, keď sú mačky zbavené FECV, čo by sa s nimi ďalej malo robiť?“. Aká je šanca, že po opustení kontrolovaného prostredia zostanú bez FECV po nejakú dlhšiu dobu? Nebudú mať žiadnu imunitu voči FECV a budú veľmi citlivé na najmenšie expozície. To isté bude platiť aj pre skupinu mačiek, z ktorej pochádzajú. Napokon, a to je najväčšia obava, neustála liečba antivirotikami, ktorá je potrebná na udržanie skupiny mačiek bez infekcie FECV, spôsobí vznik rezistencie na lieky. V súčasnosti vieme, že u mačiek liečených na FIP sa môže vyskytnúť rezistencia na GS-441524, a výskumníci z UC Davis1 aj Cornell University3 sa zhodujú, že získanie rezistencie na lieky pri enzootických infekciách FECV by prevážilo akýkoľvek potenciálny prínos takejto liečby na výskyt FIP. FIP je v súčasnosti liečiteľná vo viac ako 90 % prípadov3, a aj keď sa objaví rezistencia na antivirotiká, je vo veľkej miere obmedzená na postihnutú mačku. Dá sa tvrdiť, že infekcii HIV-1 u ľudí sa v súčasnosti predchádza pomocou antivirotík, bez avizovaných obáv z rezistencie na lieky. Liečba prevencie HIV-1 však nie je monoterapiou, ale zahŕňa niekoľko liekov rôznych tried. Liečba viacerými liekmi sa nevykonáva s cieľom zvýšiť účinnosť liečby, ale skôr s cieľom zabrániť vzniku liekovej rezistencie. Ak sa u vírusu vyvinie rezistencia na jeden liek v kokteile liekov, ostatné lieky mu zabránia v replikácii.

Na záver by som chcel parafrázovať: „Len preto, že sa niečo dá urobiť, malo by sa to urobiť?“ Autor sa domnieva, že je potrebné vykonať oveľa rozsiahlejšie a lepšie navrhnuté štúdie, ktoré by sa uskutočnili počas dlhého obdobia, skôr než sa začne vážne uvažovať o liečbe asymptomatickej infekcie FECV antivirotikami ako o prostriedku na prevenciu FIP. Celkový výskyt FIP v menších a dobre udržiavaných chovných staniciach, útulkoch a výskumných chovných kolóniách s enzootickou infekciou FECV je často nízky a v súčasnosti je možné vyliečiť viac ako 90 % prípadov FIP, ktoré by mohli vzniknúť (Pedersen a kol, 2019).3 Praktickým spôsobom, ako znížiť výskyt FIP, je udržiavanie nízkeho počtu chovných mačiek a z nich pochádzajúcich mačiatok, udržiavanie väčšieho počtu starších mačiek, nerozmnožovanie jedincov a krvných línií, ktoré viedli k prípadom FIP, a minimalizovanie stresu z častého privádzania nových mačiek a umiestnenia/zmeny umiestnenia.1 Izolácia a skoré odstavenie môžu byť užitočné aj v menších chovoch (Addie et al., 1995a). Problém s FIP v náhradných/ záchranných zariadeniach predstavuje väčší problém, pretože väčšina mačiek pochádza z divokej populácie a často sú veľmi mladé, keď sa k nim dostanú. Často trpia podvýživou, množstvom iných chorôb a sú vystavené vysokému stupňu stresu spojeného s odchytom, rutinnou liečbou, zmenou stravy, adaptáciou na nové prostredie a nakoniec s opätovným umiestnením do domácnosti.1,3

Literatúra

  • Addie DD, Bellini F, Covell-Ritchie J, Crowe B, Curran S, Fosbery M, Hills S, Johnson E, Johnson C, Lloyd S, Jarrett O. 2023. Stopping Feline Coronavirus Shedding Prevented Feline Infectious Peritonitis. Viruses. 15(4), 818.
  • Addie DD, McDonald M, Audhuy S, Burr P, HollinsJ, Kovacic R, Lutz H, Luxton Z, Mazar S, Meli ML, 2012. Quarantine protects Falkland Islands (Malvinas) cats from feline coronavirus infection. J Feline Med Surg, 14, 171–176.
  • Addie DD, Schaap IA, Nicolson L, Jarrett O, 2003. Persistence and transmission of natural type I feline coronavirus infection. J Gen Virol. 84, 2735–2744.
  • Addie, D.; Jarrett, O. Control of feline coronavirus infections in breeding catteries by serotesting, isolation, and early weaning. 1995a. Feline Pract. 23, 92–95.
  • Addie DD, Toth S, Murray GD, Jarrett O. 1995b. Risk of feline infectious peritonitis in cats naturally infected with feline coronavirus. Am J Vet Res. 56, 429-34.
  • Foley JE, Poland A, Carlson J, Pedersen NC, 1997. Risk factors for feline infectious peritonitis among cats in multiple-cat environments with endemic feline enteric coronavirus. J Amer Vet Med Assoc. 210, 13131318.
  • Hartmann K, 2005. Feline infectious peritonitis Vet Clin North Am Small Anim Pract. 35(1), 39– 79.
  • Herrewegh AAPM, Mähler M, Hedrich HJ, Haagmans BL, Egberink HF, Horzinek MC, Rottier PJM, de Groot RJ, 1997. Persistence and evolution of feline coronavirus in a closed cat-breeding colony. Virology 234, 349–363.
  • Hickman MA, Morris JG, Rogers QR, Pedersen NC, 1995. Elimination of feline coronavirus infection from a large experimental specific pathogen-free cat breeding colony by serologic testing and isolation, Feline Practice 23, 96–102.
  • Li C, Liu Q, Kong F, Guo D, Zhai J, Su M, Sun D. 2019. Circulation and genetic diversity of Feline coronavirus type I and II from clinically healthy and FIP-suspected cats in China. Transbound Emerg Dis. 66, 763-775.
  • Pearson M, LaVoy A, Evans S, Vilander A, Webb C, Graham B, Musselman E, LeCureux J, VandeWoude S, Dean GA, 2019. Mucosal Immune Response to Feline Enteric Coronavirus Infection. Viruses 11, 906.
  • Pedersen NC, Theilen G, Keane MA, Fairbanks L, Mason T, Orser B, Che CH, Allison C, 1977. Studies of naturally transmitted feline leukemia virus infection. Am J Vet Res. 38, 1523–1531.
  • Pedersen NC, Boyle JF, Floyd K, Fudge A, Barker J, 1981. An enteric coronavirus infection of cats and its relationship to feline infectious peritonitis. Am J Vet Res. 42, 368-377. 5
  • Pedersen NC, Allen CE, Lyons LA, 2008. Pathogenesis of feline enteric coronavirus infection. J Feline Med Surg. 10, 529–541.
  • Pedersen NC, Liu H, Dodd KA, Pesavento PA, 2009. Significance of coronavirus mutants in feces and diseased tissues of cats suffering from feline infectious peritonitis. Viruses 1, 166-184.
  • Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO, 2018. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 20, 378-392.
  • Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H, 2019. Efficacy and
  • safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 21, 271-281.
  • Poland AM, Vennema H, Foley JE, Pedersen NC, 1996. Two related strains of feline infectious peritonitis virus isolated from immunocompromised cats infected with the feline enteric coronavirus. J Clin Microbiol. 34, 3180-3184.
  • Uusküla A, Pisarev H, Tisler A., et al., 2023. Risk of SARS-CoV-2 infection and hospitalization in individuals with natural, vaccine-induced and hybrid immunity: a retrospective population-based cohort study from Estonia. Sci Rep 13, 20347.
  • Vennema H, Poland A, Foley J, Pedersen NC, 1995. Feline infectious peritonitis viruses arise by mutation from endemic feline enteric coronaviruses. Virology 243, 150-157.
  • Vogel L, Van der Lubben M, , Te Lintelo EG, Bekker CPJ, Geerts T, Schuif LS, Grinwis GCM, Egberink HF, Rottier PJM, 2010. Pathogenic characteristics of persistent feline enteric coronavirus infection in cats. Vet Res. 41, 71.
  • Ward JM, 1970. Morphogenesis of a virus in cats with experimental feline infectious peritonitis. Virology 41, 191–194.
  • Zook BC, King NW, Robinson RL, McCombs HL, 1968. Ultrastructural evidence for the viral etiology of feline infectious peritonitis. Vet Path. 5, 91–95.
  • Zwicklbauer K, Krentz D, Hartmann K, et al., 2023. Long-term follow-up of cats in complete remission after treatment of feline infectious peritonitis with oral GS-441524. J Feline Med Surg. 25(8)

Poznámky pod čiarou

  1. Pedersen NC. History of Feline infectious Peritonitis 1963-2022 – First description to Successful Treatment. https://sockfip.org/wp-content/uploads/2022/04/Review-FIP-1963- 2022-final-version.pdf4.29.22.pdf.
  2. Cornell University blog. Fight FIP. Unraveling feline infectious peritonitis from the ground up. https://blogs.cornell.edu/fightfip/fip-antivirals/.
  3. FIP Treatment – Czechia/Slovakia. https://docs.google.com/spreadsheets/d/e/2PACX-1vRAnj_FV_fteWIW1HXsROLuJ7YY1-i_Sf81BCmM9JT9LbCT2mcnwD1rL9IBsLCTB1U59CcnalOGjFqq/pubhtml?gid=1937250726&single=true
Publikované

Liečba FIP remdesivirom

Pôvodný článok: Treatment of FIP in cats with Remdesivir
Richard Malik DVSc PhD FACVSc FASM

Až donedávna bola diagnóza FIP pre mačacieho pacienta rozsudkom smrti. Aj keď omega-interferón a polyprenyl imunostimulant vykazovali v niektorých prípadoch isté účinky, väčšina mačiek a mačiatok s diagnostikovanou FIP uhynula, alebo z dôvodu zlého stavu bola nutná eutanázia.

Obrázok 1. (A) BOVA Remdesivir rekonštituovaný a pripravený na liečbu. (B) Cesta, ktorú Remdesivir absolvuje intracelulárne, aby sa aktivoval ako GS-441524

To všetko sa zmenilo pred niekoľkými rokmi, keď vyvrcholil celoživotný výskum FIP profesora Nielsa C. Pedersena z UC Davis. Niels najprv dokázal pomocou inhibítora proteázy GC-376 zachrániť životy niekoľkých mačiek s FIP, a čoskoro potom ukázal, že nukleozidový analóg GS-441524 je pri liečbe FIP ešte účinnejší, aj keď požadovaná dávka závisela na tom, či došlo k očnému postihnutiu alebo postihnutiu CNS. GS-441524 bol liek vyvinutý americkou spoločnosťou Gilead, ktorá však bohužiaľ neprejavila záujem o ďalší výskum molekuly pre veterinárne využitie pri liečbe FIP. Aby sa vyplnilo prázdne miesto pre účinnú terapiu FIP, začali rôzne spoločnosti vyrábať GS-441524 a predávať ho na čiernom trhu. Aj keď to bolo veľmi drahé, dostupnosť kvalitného GS-441524 poskytovala odhodlaným majiteľom mačiek spôsob, ako zachrániť mačky s vlhkou alebo suchou FIP, hoci obstaranie tohto lieku bolo komplikované, zvyčajne spojené s pomocou facebookovej skupiny. Bohužiaľ pre milovníkov mačiek, APVMA a Australian Veterinary Practitioner Board sa nakoniec postarali o výrazné sťaženie importu GS-441524 a jeho použitia pre veterinárne účely, s represívnymi opatreniami pre veterinárnych lekárov, ktorí chceli pomáhať mačkám s FIP.

Je iróniou, že riešenie tohto problému priniesla pandémia COVID 19. Spoločnosť Gilead vyvinula remdesivir (GS-5734) pre liečbu ľudskej koronavírusovej choroby. Tento liek dostal dočasnú registráciu TGA v júni 2020 na liečbu infekcií SARS-Cov-2 u ľudských pacientov. Tento proces by za normálnych okolností trval niekoľko rokov, ale COVID ho urýchlil. Remdesivir je v podstate GS-441524 s pridaním niekoľkých ďalších fosfátových skupín na zlepšenie intracelulárnej penetrácie (obrázok 1B). Pretože remdesivir je schváleným humánnym liekom, je možné ho použiť off-label aj vo veterinárnej praxi, ako je napríklad liečba FIP u mačiek. Tým sa obišli problémy s používaním nelicencovaného lieku zakúpeného na čiernom trhu a súvisiace problémy s nepreukázanou účinnosťou, čistotou a konzistenciou.

Obrázok 2. Suchá FIP s pyogranulomatóznym zápalom intraabdominálnych lymfatických uzlín. Namiesto vykonania prieskumnej laparotómie, biopsie lymfatických uzlín, histológie a imunohistológie by mohlo byť nákladovo efektívnejšie vyskúšať 3-dennú intravenóznu liečbu Remdesivirom.

Spoločnosti BOVA Aus sa podarilo zabezpečiť spoľahlivý zdroj remdesiviru. Štúdie v Austrálii určili dobu trvanlivosti a in vitro potvrdili účinnosť proti koronavírusom. Posledných 6 týždňov ho používame v klinickej praxi pre liečbu FIP. Niektoré z týchto prípadov boli novodiagnostikované mačky, zatiaľ čo iné boli mačky, ktoré sa už zlepšili pomocou produktu GS-441524 získaného z čierneho trhu, ktorý sa stal následne nedostupným. Liečilo sa niekoľko prípadov vlhkej a suchej FIP. Aj na základe malého počtu mačiek sa zdá, že remdesivir je veľmi účinný pri liečbe infekcií FIP. Jeho subkutánna aplikácia je o niečo ľahšia v porovnaní s GS-441524, a zdá sa, že je o niečo menej bolestivá. Dodáva sa v 100 mg vialke, ktorá sa riedi s 9 ml sterilnej vody pre injekčné roztoky, čím sa získa roztok s koncentráciou 10 mg/ml (10 ml vialka po rozriedení).

U novodiagnostikovaných mačiek so závažným priebehom ochorenia sme sa rozhodli počas prvých 3 dní liečby pre intravenóznu aplikáciu remdesiviru vo vysokej počiatočnej dávke (10mg/kg rozpustenej v 10ml fyziologického roztoku a podávanej počas 10 minút), čím sa dosiahol rýchly nástup antivírusového účinnku; Klinické príznaky mačiek sa počas úvodnej terapie výrazne zlepšili v priebehu 2 – 3 dní. Mačky potom prechádzajú na subkutánnu liečbu, zvyčajne pri nižšej dávke. Pre bežné prípady FIP sme používali 5-6 mg/kg raz denne (SIUD), pretože sa predpokladá, že remdesivir je približne rovnako účinný ako GS-441524 (Niels Pedersen, osobná komunikácia). V prípade zjavného postihnutia očí sa doporučuje dávkovanie 8mg/kg SID a mačkám s neurologickou FIP s príznakmi postihnutia CNS sa podáva 10mg/kg SID. Liečba potom pokračuje aplikáciou denných subkutánnych injekcií ďalšie 2-3 mesiace. U mačiek, pre ktoré boli SC injekcie bolestivé, sme na sedáciu/analgéziu použili gabapentín a/alebo buprenorfín, a v niektorých prípadoch sme každých 5 dní zaviedli nový cefalický katéter, ktorý umožnil majiteľom intravenóznu aplikáciu. V situáciách, keď si majitelia nemohli dovoliť celú liečbu, alebo keď injekcie boli príliš bolestivé, sme po úvodnej terapii Remdesivirom použili meflochín (62,5 mg 2-3 krát týždenne; získaný od BOVA alebo miestnej lekárne) pre jeho antivirotický účinok založený na práci Jacqui Norrisa a kolegov z University of Sydney.

Obrázok 3. Ktorá mačka má FIP a je liečená remdesivirom?

Hlavnou výhodou liečby FIP Remdesivirom je, že aktívna látka, ktorú používame, je prítomná v schválenom lieku pre humánne použitie. Ide len o vypísanie receptu s menom a adresou klienta, menom pacienta a dávkou, ktorá sa má podať. BOVA môže zvyčajne pripraviť a poskytnúť vialky ktorémukoľvek veterinárnemu lekárovi v Austrálii do 24-48 hodín. V súčasnosti sú náklady na 100mg vialku 250 dolárov plus GST a poštovné, aj keď je možné, že sa cena časom zníži z dôvodu väčsích odberov. Veríme, že väčšina majiteľov sa bude cítiť oveľa lepšie, ak získajú produkt od známej austrálskej spoločnosti, než aby posielali peniaze do zahraničia a dúfali, že sa lieky z čierneho trhu dostanú bezpečne z Číny do Austrálie.

Veterinári, ktorí sa chcú dozvedieť viac o tejto možnosti liečby, alebo majú všeobecné otázky týkajúce sa FIP, ma môžu kontaktovať e-mailom (richard.malik@sydney.edu.au). Diagnóza FIP presahuje rámec tohto informačného bulletinu, ale mačky s efúznou formou sa najľahšie diagnostikujú cytologickým vyšetrením a analýzou výpotku, a následnou imunohistochémiou na VPDS, University of Sydney (ľahko zariadiť prostredníctvom Vetnostics, QML, ASAP , VetPath, Gribbles alebo IDEXX). Suchá FIP je problematickejšia, pretože zvyčajne vyžaduje presnú aspiračnú biopsiu pyogranulomatóznych lézií v pečeni, obličkách alebo brušných lymfatických uzlinách. Zistili sme, že 3 dni intravenóznej terapie Remdesivirom môžu byť použité ako nákladovo efektívny terapeutický test u mačiek so suchou FIP ako alternatíva k biopsii intraabdominálnych štruktúr pri prieskumnej laparotómii, pretože v prípadoch FIP dochádza k rýchlemu zlepšeniu väčšiny klinických príznakov. Ak sa veterinári nechcú do liečby Remdesivirom pustiť sami, môžeme doporučiť veterinárnych lekárov so záujmom o liečbu FIP, ktorí by radi takéto prípady prijali.

Zdroje

Kim, Y.; Liu, H.; Galasiti Kankanamalage, A.C.; Weerasekara, S.; Hua, D.H.; Groutas, W.C.; Chang, K.O.; Pedersen, N.C. Reversal of the progression of fatal coronavirus infection in cats by a broad-spectrum coronavirus protease inhibitor. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005531.

Pedersen, N.C.; Kim, Y.; Liu, H.; Galasiti Kankanamalage, A.C.; Eckstrand, C.; Groutas, W.C.; Bannasch, M.; Meadows, J.M.; Chang, K.O. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg. 2018, 20, 378–392.

Murphy, B.G.; Perron, M.; Murakami, E.; Bauer, K.; Park, Y.; Eckstrand, C.; Liepnieks, M.; Pedersen, N.C. The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies. Vet. Microbiol. 2018, 219, 226–233.

Pedersen, N.C.; Perron, M.; Bannasch, M.; Montgomery, E.; Murakami, E.; Liepnieks, M.; Liu, H. Efficacy, and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg. 2019, 21, 271–281

Dickinson PJ, Bannasch M, Thomasy SM, et al. Antiviral treatment using the adenosine nucleoside analogue GS-441524 in cats with clinically diagnosed neurological feline infectious peritonitis. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2020. doi: 10.1111/jvim.15780.

McDonagh, P.; Sheehy, P.A.; Norris, J.M. Identification and characterisation of small molecule inhibitors of feline coronavirus replication. Vet. Microbiol. 2014, 174, 438–447.

Publikované

Veterinári teraz môžu vďaka COVIDU legálne liečiť FIP u mačiek

Originálny článok publikovaný na walkervillevet.com.au, 24.11.2020.

Nočná mora je takmer na konci. Až donedávna bola diagnóza infekčnej peritonitídy mačiek rozsudkom smrti. Buď pomalý, pretrvávajúci úpadok, alebo rozhodnutie o eutanázii a ukončení utrpenia. To sa stalo približne 1% mačiek, väčšinou ešte mačiatkam.

Neskôr sa zistilo, že určité antivírusové lieky môžu nielen zlepšovať príznaky, ale dokonca môžu viesť aj k vyliečeniu. Ale stále tu bol problém.

Tieto antivirotiká nemali v Austrálii licenciu, a preto bol ich dovoz a použitie nelegálny. Jediné mačky, ktoré prežili, boli teda tie, ktorých majitelia a veterinári boli ochotní riskovať. Moje vlastné veterinárne združenie napriek dôkazom o účinnosti liečby dôrazne varovalo pred ich použitím.

Všetky problémy dnes končia.

Remdesivir: Nová nádej pre FIP

Určite ste počuli o remdesivire. Bol urýchlene schválený TGA a FDA kvôli sľubným výsledkom pri liečbe COVID-19. Dôležité na remdesivire je, že je takmer identický s liekmi na čiernom trhu, ako je GS-441524.

Teraz je voľne dostupný s platným predpisom a spĺňa všetky prísne kritériá, ktoré od licencovaných liekov očakávame. Veterinári vás stále musia upozorniť na to, že sa jedná o „off-label“ liečbu, ale je to rovnaké, ako ostatné prípady, keď pre liečbu používame humánny liek (čo je často!).

Prípravné testovanie v Sydney prinieslo vynikajúce výsledky. Takže teraz máme liek pre všetkých. Odhadujem, že sa v súčasnosti podstupuje liečbu menej ako 5% mačiek s FIP. Teraz sa všetkým vlastníkom mačiek ponúka šanca na liečbu a väčšina sa jej chopí, hoci problém s nákladmi stále existuje.

Náklady na použitie remdesiviru u mačiek

Ako si dokážete predstaviť, je to drahý liek. Odhadujem, že liečba v trvaní 80 dní bude stáť okolo 4 800 dolárov.

Je to však veľmi podobné cenám, ktoré ľudia v súčasnosti platia za GS-441524 z čierneho trhu s neoverenou čistotou alebo účinnosťou. Tentokrát, ak je mačka poistená, je pravdepodobné, že liečbu dokonca uhradí aj poisťovňa.

Na základe našich predchádzajúcich pozorovaní by 84-denná liečba mala väčšine postihnutých mačiek priniesť vyliečenie.  Liek sa podáva vo forme subkutánnej injekcie raz denne, ale nenechajte sa odradiť. Zvládne to každý a my vám radi ukážeme ako.

Poradenstvo o použití remdesiviru pre veterinárnych lekárov

Austrálski veterinári, ktorí čítajú tento článok, ma môžu kontaktovať ohľadne dokumentu, ktorý obsahuje odporúčané dávkovanie, protokolov založených na prejavoch ochorenia a ohľadne toho, ako získať samotný liek. Niekoľko poznámok o dávkovaní nájdete v sekcii komentárov nižšie. (pozn. prekladateľa – kliknite na odkaz vedúci k originálnemu článku).

Všetci sme zaviazaní práci Dr. Richarda Malika DVSc PhD FACVSc FASM a výskumného tímu mačacích chorôb na mojej alma mater The University Of Sydney.

Ďakujeme tiež dobrovoľníckym skupinám, ktoré prevzatím rizika pomohli mnohým mačkám vrátiť zdravie. Ich práca je dokonaná a sme vďační.

Andrew Spanner BVSc (Hons) MVetStud, veterinárny lekár v Adelaide v Austrálii. Tieto blogy pochádzajú zo série pravidelne uverejňovanej prostrednícvom e-mailov a  Twitteru.
Prihláste sa k pravidelnému odberu, aby vám nikdy neunikol žiadny príbeh! 

Publikované

História výskumu FIP

Pôvodný článok: History of FIP research; 19.10.2010; Preklad 1.2.2021

Pravdepodobne najstarší zaznamenaný prípad FIP (Štátna Veterinárna škola v Utrechte, 1912/13); retrospektívna diagnóza je pravdepodobná z popisu chronickej exsudatívnej peritonitídy, dyspnoe (pleuritída?), horúčka a očné symptómy. (Jakob, 1914).

Náhly výskyt FIP ​​na konci 50. rokov bol zdokumentovaný v dlhodobých a dôkladných pitevných záznamoch v nemocnici Angell Memorial Animal Hospital v Bostone. Preto je existencia FIP ako významnej choroby pred týmto časom otázna. Zmienka o mačke s ochorením pripomínajúcim FIP bola publikovaná už o pol storočia skôr (1914 Jakob – Groot a Horzinek), ale či to bola skutočne FIP, je neisté vzhľadom na absenciu správ o podobnej chorobe v nasledujúcich desaťročiach. Od 60. rokov 20. storočia došlo k trvalému nárastu výskytu choroby a v súčasnosti je jednou z hlavných infekčných príčin smrti mladých mačiek z útulkov a chovateľských staníc. Dôvod náhleho vzniku FIP nie je známy, existujú však minimálne tri možné vysvetlenia. Po prvé, koronavírusy sa mohli v priebehu posledného pol storočia špecializovať na mačky. Je pozoruhodné, že FIP sa objavila počas desiatich rokov od prvých zmienok o prenosnej gastroenteritíde (TGE) ošípaných v Severnej Amerike. Kauzatívny vírus FIP úzko súvisí s TGE vírusom ošípaných a CCV (Canine Corona Virus – Psí koronavírus), aj keď sú stále geneticky odlíšiteľné. Je však známe, že sa vyskytujú rekombinanty medzi týmito tromi vírusmi. Aspoň jeden kmeň CCV môže vyvolať miernu enteritídu u mačiek a zosilniť následnú infekciu FIPV, čo naznačuje výraznú podobnosť s mačacími koronavírusmi. Preto v tomto scenári môže byť CCV pravdepodobnejším predchodcom FECV. Rekombinačné udalosti sú upredňostňované ľahkosťou, s akou je možné transkripčné jednotky (RNA) získať alebo stratiť počas divergentného vývoja koronoavírusov. Po druhé, mutácia FIP môže byť selektívna k variante FECV, ktorá sa objavila v 50. rokoch. Táto varianta mohla vzniknúť aj z dôvodu vnútrodruhovej a medzidruhovej mutability koronavírusov všeobecne, a v tomto prípade najmä FCoV. Tretie vysvetlenie môže zahŕňať zmeny v chápaní mačiek ako domácich miláčikov a ich chovu v tejto modernej dobe. Po druhej svetovej vojne došlo k dramatickému posunu, keď sa mačky začali chovať ako domáce zvieratá. Počty domácich mačiek sa výrazne zvýšili, čoraz viac sa presadzoval chov čistokrvných zvierat a chov mačiek, a čoraz viac mačiek, najmä mačiatok, sa ocitlo v útulkoch. Je známe, že tieto veľké uzavreté prostredia s viacerými mačkami sú živnou pôdou pre infekciu mačacím enterickým koronavírusom (FECV) a FIP. Je zaujímavé, že v tomto období sa rozšírila medzi domácimi mačkami aj infekcia vírusom mačacej leukémie. Infekcia FeLV bola významným spolufaktorom pre FIP, kým nebola v 70. a 80. rokoch 20. storočia vytlačená späť do prírody testovaním, elimináciou/izoláciou a prípadným očkovaním.

Genetické vzťahy medzi rôznymi genotypmi mačacích a psích koronavírusov (FCoV a CCoV). Mačacie sekvencie sú sfarbené do modra, psie sekvencie do oranžova a prasacie sekvencie do fialova. Šípky označujú predpokladané miesta rekombinácií. Sú vyznačené gény kódujúce polymerázový polyproteín (Pol), štruktúrna špička (S), obal (E), membrána (M) a nukleokapsidové (N) proteíny. Gény kódujúce pomocné proteíny sú označené číslicami.

Zdroje:

sk_SKSK
en_GBEN sk_SKSK