Liečba FIP remdesivirom

Pôvodný článok: Treatment of FIP in cats with Remdesivir
Richard Malik DVSc PhD FACVSc FASM

Až donedávna bola diagnóza FIP pre mačacieho pacienta rozsudkom smrti. Aj keď omega-interferón a polyprenyl imunostimulant vykazovali v niektorých prípadoch isté účinky, väčšina mačiek a mačiatok s diagnostikovanou FIP uhynula, alebo z dôvodu zlého stavu bola nutná eutanázia.

Obrázok 1. (A) BOVA Remdesivir rekonštituovaný a pripravený na liečbu. (B) Cesta, ktorú Remdesivir absolvuje intracelulárne, aby sa aktivoval ako GS-441524

To všetko sa zmenilo pred niekoľkými rokmi, keď vyvrcholil celoživotný výskum FIP profesora Nielsa C. Pedersena z UC Davis. Niels najprv dokázal pomocou inhibítora proteázy GC-376 zachrániť životy niekoľkých mačiek s FIP, a čoskoro potom ukázal, že nukleozidový analóg GS-441524 je pri liečbe FIP ešte účinnejší, aj keď požadovaná dávka závisela na tom, či došlo k očnému postihnutiu alebo postihnutiu CNS. GS-441524 bol liek vyvinutý americkou spoločnosťou Gilead, ktorá však bohužiaľ neprejavila záujem o ďalší výskum molekuly pre veterinárne využitie pri liečbe FIP. Aby sa vyplnilo prázdne miesto pre účinnú terapiu FIP, začali rôzne spoločnosti vyrábať GS-441524 a predávať ho na čiernom trhu. Aj keď to bolo veľmi drahé, dostupnosť kvalitného GS-441524 poskytovala odhodlaným majiteľom mačiek spôsob, ako zachrániť mačky s vlhkou alebo suchou FIP, hoci obstaranie tohto lieku bolo komplikované, zvyčajne spojené s pomocou facebookovej skupiny. Bohužiaľ pre milovníkov mačiek, APVMA a Australian Veterinary Practitioner Board sa nakoniec postarali o výrazné sťaženie importu GS-441524 a jeho použitia pre veterinárne účely, s represívnymi opatreniami pre veterinárnych lekárov, ktorí chceli pomáhať mačkám s FIP.

Je iróniou, že riešenie tohto problému priniesla pandémia COVID 19. Spoločnosť Gilead vyvinula remdesivir (GS-5734) pre liečbu ľudskej koronavírusovej choroby. Tento liek dostal dočasnú registráciu TGA v júni 2020 na liečbu infekcií SARS-Cov-2 u ľudských pacientov. Tento proces by za normálnych okolností trval niekoľko rokov, ale COVID ho urýchlil. Remdesivir je v podstate GS-441524 s pridaním niekoľkých ďalších fosfátových skupín na zlepšenie intracelulárnej penetrácie (obrázok 1B). Pretože remdesivir je schváleným humánnym liekom, je možné ho použiť off-label aj vo veterinárnej praxi, ako je napríklad liečba FIP u mačiek. Tým sa obišli problémy s používaním nelicencovaného lieku zakúpeného na čiernom trhu a súvisiace problémy s nepreukázanou účinnosťou, čistotou a konzistenciou.

Obrázok 2. Suchá FIP s pyogranulomatóznym zápalom intraabdominálnych lymfatických uzlín. Namiesto vykonania prieskumnej laparotómie, biopsie lymfatických uzlín, histológie a imunohistológie by mohlo byť nákladovo efektívnejšie vyskúšať 3-dennú intravenóznu liečbu Remdesivirom.

Spoločnosti BOVA Aus sa podarilo zabezpečiť spoľahlivý zdroj remdesiviru. Štúdie v Austrálii určili dobu trvanlivosti a in vitro potvrdili účinnosť proti koronavírusom. Posledných 6 týždňov ho používame v klinickej praxi pre liečbu FIP. Niektoré z týchto prípadov boli novodiagnostikované mačky, zatiaľ čo iné boli mačky, ktoré sa už zlepšili pomocou produktu GS-441524 získaného z čierneho trhu, ktorý sa stal následne nedostupným. Liečilo sa niekoľko prípadov vlhkej a suchej FIP. Aj na základe malého počtu mačiek sa zdá, že remdesivir je veľmi účinný pri liečbe infekcií FIP. Jeho subkutánna aplikácia je o niečo ľahšia v porovnaní s GS-441524, a zdá sa, že je o niečo menej bolestivá. Dodáva sa v 100 mg vialke, ktorá sa riedi s 9 ml sterilnej vody pre injekčné roztoky, čím sa získa roztok s koncentráciou 10 mg/ml (10 ml vialka po rozriedení).

U novodiagnostikovaných mačiek so závažným priebehom ochorenia sme sa rozhodli počas prvých 3 dní liečby pre intravenóznu aplikáciu remdesiviru vo vysokej počiatočnej dávke (10mg/kg rozpustenej v 10ml fyziologického roztoku a podávanej počas 10 minút), čím sa dosiahol rýchly nástup antivírusového účinnku; Klinické príznaky mačiek sa počas úvodnej terapie výrazne zlepšili v priebehu 2 – 3 dní. Mačky potom prechádzajú na subkutánnu liečbu, zvyčajne pri nižšej dávke. Pre bežné prípady FIP sme používali 5-6 mg/kg raz denne (SIUD), pretože sa predpokladá, že remdesivir je približne rovnako účinný ako GS-441524 (Niels Pedersen, osobná komunikácia). V prípade zjavného postihnutia očí sa doporučuje dávkovanie 8mg/kg SID a mačkám s neurologickou FIP s príznakmi postihnutia CNS sa podáva 10mg/kg SID. Liečba potom pokračuje aplikáciou denných subkutánnych injekcií ďalšie 2-3 mesiace. U mačiek, pre ktoré boli SC injekcie bolestivé, sme na sedáciu/analgéziu použili gabapentín a/alebo buprenorfín, a v niektorých prípadoch sme každých 5 dní zaviedli nový cefalický katéter, ktorý umožnil majiteľom intravenóznu aplikáciu. V situáciách, keď si majitelia nemohli dovoliť celú liečbu, alebo keď injekcie boli príliš bolestivé, sme po úvodnej terapii Remdesivirom použili meflochín (62,5 mg 2-3 krát týždenne; získaný od BOVA alebo miestnej lekárne) pre jeho antivirotický účinok založený na práci Jacqui Norrisa a kolegov z University of Sydney.

Obrázok 3. Ktorá mačka má FIP a je liečená remdesivirom?

Hlavnou výhodou liečby FIP Remdesivirom je, že aktívna látka, ktorú používame, je prítomná v schválenom lieku pre humánne použitie. Ide len o vypísanie receptu s menom a adresou klienta, menom pacienta a dávkou, ktorá sa má podať. BOVA môže zvyčajne pripraviť a poskytnúť vialky ktorémukoľvek veterinárnemu lekárovi v Austrálii do 24-48 hodín. V súčasnosti sú náklady na 100mg vialku 250 dolárov plus GST a poštovné, aj keď je možné, že sa cena časom zníži z dôvodu väčsích odberov. Veríme, že väčšina majiteľov sa bude cítiť oveľa lepšie, ak získajú produkt od známej austrálskej spoločnosti, než aby posielali peniaze do zahraničia a dúfali, že sa lieky z čierneho trhu dostanú bezpečne z Číny do Austrálie.

Veterinári, ktorí sa chcú dozvedieť viac o tejto možnosti liečby, alebo majú všeobecné otázky týkajúce sa FIP, ma môžu kontaktovať e-mailom (richard.malik@sydney.edu.au). Diagnóza FIP presahuje rámec tohto informačného bulletinu, ale mačky s efúznou formou sa najľahšie diagnostikujú cytologickým vyšetrením a analýzou výpotku, a následnou imunohistochémiou na VPDS, University of Sydney (ľahko zariadiť prostredníctvom Vetnostics, QML, ASAP , VetPath, Gribbles alebo IDEXX). Suchá FIP je problematickejšia, pretože zvyčajne vyžaduje presnú aspiračnú biopsiu pyogranulomatóznych lézií v pečeni, obličkách alebo brušných lymfatických uzlinách. Zistili sme, že 3 dni intravenóznej terapie Remdesivirom môžu byť použité ako nákladovo efektívny terapeutický test u mačiek so suchou FIP ako alternatíva k biopsii intraabdominálnych štruktúr pri prieskumnej laparotómii, pretože v prípadoch FIP dochádza k rýchlemu zlepšeniu väčšiny klinických príznakov. Ak sa veterinári nechcú do liečby Remdesivirom pustiť sami, môžeme doporučiť veterinárnych lekárov so záujmom o liečbu FIP, ktorí by radi takéto prípady prijali.

Zdroje

Kim, Y.; Liu, H.; Galasiti Kankanamalage, A.C.; Weerasekara, S.; Hua, D.H.; Groutas, W.C.; Chang, K.O.; Pedersen, N.C. Reversal of the progression of fatal coronavirus infection in cats by a broad-spectrum coronavirus protease inhibitor. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005531.

Pedersen, N.C.; Kim, Y.; Liu, H.; Galasiti Kankanamalage, A.C.; Eckstrand, C.; Groutas, W.C.; Bannasch, M.; Meadows, J.M.; Chang, K.O. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg. 2018, 20, 378–392.

Murphy, B.G.; Perron, M.; Murakami, E.; Bauer, K.; Park, Y.; Eckstrand, C.; Liepnieks, M.; Pedersen, N.C. The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies. Vet. Microbiol. 2018, 219, 226–233.

Pedersen, N.C.; Perron, M.; Bannasch, M.; Montgomery, E.; Murakami, E.; Liepnieks, M.; Liu, H. Efficacy, and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg. 2019, 21, 271–281

Dickinson PJ, Bannasch M, Thomasy SM, a kol. Antiviral treatment using the adenosine nucleoside analogue GS-441524 in cats with clinically diagnosed neurological feline infectious peritonitis. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2020. doi: 10.1111/jvim.15780.

McDonagh, P.; Sheehy, P.A.; Norris, J.M. Identification and characterisation of small molecule inhibitors of feline coronavirus replication. Vet. Microbiol. 2014, 174, 438–447.

Pridaj komentár

Vaša e-mailová adresa nebude zverejnená. Vyžadované polia sú označené *