Liečba FIP remdesivirom

Pôvodný článok: Treatment of FIP in cats with Remdesivir
Richard Malik DVSc PhD FACVSc FASM

Až donedávna bola diagnóza FIP pre mačacieho pacienta rozsudkom smrti. Aj keď omega-interferón a polyprenyl imunostimulant vykazovali v niektorých prípadoch isté účinky, väčšina mačiek a mačiatok s diagnostikovanou FIP uhynula, alebo z dôvodu zlého stavu bola nutná eutanázia.

Obrázok 1. (A) BOVA Remdesivir rekonštituovaný a pripravený na liečbu. (B) Cesta, ktorú Remdesivir absolvuje intracelulárne, aby sa aktivoval ako GS-441524

To všetko sa zmenilo pred niekoľkými rokmi, keď vyvrcholil celoživotný výskum FIP profesora Nielsa C. Pedersena z UC Davis. Niels najprv dokázal pomocou inhibítora proteázy GC-376 zachrániť životy niekoľkých mačiek s FIP, a čoskoro potom ukázal, že nukleozidový analóg GS-441524 je pri liečbe FIP ešte účinnejší, aj keď požadovaná dávka závisela na tom, či došlo k očnému postihnutiu alebo postihnutiu CNS. GS-441524 bol liek vyvinutý americkou spoločnosťou Gilead, ktorá však bohužiaľ neprejavila záujem o ďalší výskum molekuly pre veterinárne využitie pri liečbe FIP. Aby sa vyplnilo prázdne miesto pre účinnú terapiu FIP, začali rôzne spoločnosti vyrábať GS-441524 a predávať ho na čiernom trhu. Aj keď to bolo veľmi drahé, dostupnosť kvalitného GS-441524 poskytovala odhodlaným majiteľom mačiek spôsob, ako zachrániť mačky s vlhkou alebo suchou FIP, hoci obstaranie tohto lieku bolo komplikované, zvyčajne spojené s pomocou facebookovej skupiny. Bohužiaľ pre milovníkov mačiek, APVMA a Australian Veterinary Practitioner Board sa nakoniec postarali o výrazné sťaženie importu GS-441524 a jeho použitia pre veterinárne účely, s represívnymi opatreniami pre veterinárnych lekárov, ktorí chceli pomáhať mačkám s FIP.

Je iróniou, že riešenie tohto problému priniesla pandémia COVID 19. Spoločnosť Gilead vyvinula remdesivir (GS-5734) pre liečbu ľudskej koronavírusovej choroby. Tento liek dostal dočasnú registráciu TGA v júni 2020 na liečbu infekcií SARS-Cov-2 u ľudských pacientov. Tento proces by za normálnych okolností trval niekoľko rokov, ale COVID ho urýchlil. Remdesivir je v podstate GS-441524 s pridaním niekoľkých ďalších fosfátových skupín na zlepšenie intracelulárnej penetrácie (obrázok 1B). Pretože remdesivir je schváleným humánnym liekom, je možné ho použiť off-label aj vo veterinárnej praxi, ako je napríklad liečba FIP u mačiek. Tým sa obišli problémy s používaním nelicencovaného lieku zakúpeného na čiernom trhu a súvisiace problémy s nepreukázanou účinnosťou, čistotou a konzistenciou.

Obrázok 2. Suchá FIP s pyogranulomatóznym zápalom intraabdominálnych lymfatických uzlín. Namiesto vykonania prieskumnej laparotómie, biopsie lymfatických uzlín, histológie a imunohistológie by mohlo byť nákladovo efektívnejšie vyskúšať 3-dennú intravenóznu liečbu Remdesivirom.

Spoločnosti BOVA Aus sa podarilo zabezpečiť spoľahlivý zdroj remdesiviru. Štúdie v Austrálii určili dobu trvanlivosti a in vitro potvrdili účinnosť proti koronavírusom. Posledných 6 týždňov ho používame v klinickej praxi pre liečbu FIP. Niektoré z týchto prípadov boli novodiagnostikované mačky, zatiaľ čo iné boli mačky, ktoré sa už zlepšili pomocou produktu GS-441524 získaného z čierneho trhu, ktorý sa stal následne nedostupným. Liečilo sa niekoľko prípadov vlhkej a suchej FIP. Aj na základe malého počtu mačiek sa zdá, že remdesivir je veľmi účinný pri liečbe infekcií FIP. Jeho subkutánna aplikácia je o niečo ľahšia v porovnaní s GS-441524, a zdá sa, že je o niečo menej bolestivá. Dodáva sa v 100 mg vialke, ktorá sa riedi s 9 ml sterilnej vody pre injekčné roztoky, čím sa získa roztok s koncentráciou 10 mg/ml (10 ml vialka po rozriedení).

U novodiagnostikovaných mačiek so závažným priebehom ochorenia sme sa rozhodli počas prvých 3 dní liečby pre intravenóznu aplikáciu remdesiviru vo vysokej počiatočnej dávke (10mg/kg rozpustenej v 10ml fyziologického roztoku a podávanej počas 10 minút), čím sa dosiahol rýchly nástup antivírusového účinnku; Klinické príznaky mačiek sa počas úvodnej terapie výrazne zlepšili v priebehu 2 – 3 dní. Mačky potom prechádzajú na subkutánnu liečbu, zvyčajne pri nižšej dávke. Pre bežné prípady FIP sme používali 5-6 mg/kg raz denne (SIUD), pretože sa predpokladá, že remdesivir je približne rovnako účinný ako GS-441524 (Niels Pedersen, osobná komunikácia). V prípade zjavného postihnutia očí sa doporučuje dávkovanie 8mg/kg SID a mačkám s neurologickou FIP s príznakmi postihnutia CNS sa podáva 10mg/kg SID. Liečba potom pokračuje aplikáciou denných subkutánnych injekcií ďalšie 2-3 mesiace. U mačiek, pre ktoré boli SC injekcie bolestivé, sme na sedáciu/analgéziu použili gabapentín a/alebo buprenorfín, a v niektorých prípadoch sme každých 5 dní zaviedli nový cefalický katéter, ktorý umožnil majiteľom intravenóznu aplikáciu. V situáciách, keď si majitelia nemohli dovoliť celú liečbu, alebo keď injekcie boli príliš bolestivé, sme po úvodnej terapii Remdesivirom použili meflochín (62,5 mg 2-3 krát týždenne; získaný od BOVA alebo miestnej lekárne) pre jeho antivirotický účinok založený na práci Jacqui Norrisa a kolegov z University of Sydney.

Obrázok 3. Ktorá mačka má FIP a je liečená remdesivirom?

Hlavnou výhodou liečby FIP Remdesivirom je, že aktívna látka, ktorú používame, je prítomná v schválenom lieku pre humánne použitie. Ide len o vypísanie receptu s menom a adresou klienta, menom pacienta a dávkou, ktorá sa má podať. BOVA môže zvyčajne pripraviť a poskytnúť vialky ktorémukoľvek veterinárnemu lekárovi v Austrálii do 24-48 hodín. V súčasnosti sú náklady na 100mg vialku 250 dolárov plus GST a poštovné, aj keď je možné, že sa cena časom zníži z dôvodu väčsích odberov. Veríme, že väčšina majiteľov sa bude cítiť oveľa lepšie, ak získajú produkt od známej austrálskej spoločnosti, než aby posielali peniaze do zahraničia a dúfali, že sa lieky z čierneho trhu dostanú bezpečne z Číny do Austrálie.

Veterinári, ktorí sa chcú dozvedieť viac o tejto možnosti liečby, alebo majú všeobecné otázky týkajúce sa FIP, ma môžu kontaktovať e-mailom (richard.malik@sydney.edu.au). Diagnóza FIP presahuje rámec tohto informačného bulletinu, ale mačky s efúznou formou sa najľahšie diagnostikujú cytologickým vyšetrením a analýzou výpotku, a následnou imunohistochémiou na VPDS, University of Sydney (ľahko zariadiť prostredníctvom Vetnostics, QML, ASAP , VetPath, Gribbles alebo IDEXX). Suchá FIP je problematickejšia, pretože zvyčajne vyžaduje presnú aspiračnú biopsiu pyogranulomatóznych lézií v pečeni, obličkách alebo brušných lymfatických uzlinách. Zistili sme, že 3 dni intravenóznej terapie Remdesivirom môžu byť použité ako nákladovo efektívny terapeutický test u mačiek so suchou FIP ako alternatíva k biopsii intraabdominálnych štruktúr pri prieskumnej laparotómii, pretože v prípadoch FIP dochádza k rýchlemu zlepšeniu väčšiny klinických príznakov. Ak sa veterinári nechcú do liečby Remdesivirom pustiť sami, môžeme doporučiť veterinárnych lekárov so záujmom o liečbu FIP, ktorí by radi takéto prípady prijali.

Zdroje

Kim, Y.; Liu, H.; Galasiti Kankanamalage, A.C.; Weerasekara, S.; Hua, D.H.; Groutas, W.C.; Chang, K.O.; Pedersen, N.C. Reversal of the progression of fatal coronavirus infection in cats by a broad-spectrum coronavirus protease inhibitor. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005531.

Pedersen, N.C.; Kim, Y.; Liu, H.; Galasiti Kankanamalage, A.C.; Eckstrand, C.; Groutas, W.C.; Bannasch, M.; Meadows, J.M.; Chang, K.O. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg. 2018, 20, 378–392.

Murphy, B.G.; Perron, M.; Murakami, E.; Bauer, K.; Park, Y.; Eckstrand, C.; Liepnieks, M.; Pedersen, N.C. The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies. Vet. Microbiol. 2018, 219, 226–233.

Pedersen, N.C.; Perron, M.; Bannasch, M.; Montgomery, E.; Murakami, E.; Liepnieks, M.; Liu, H. Efficacy, and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg. 2019, 21, 271–281

Dickinson PJ, Bannasch M, Thomasy SM, et al. Antiviral treatment using the adenosine nucleoside analogue GS-441524 in cats with clinically diagnosed neurological feline infectious peritonitis. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2020. doi: 10.1111/jvim.15780.

McDonagh, P.; Sheehy, P.A.; Norris, J.M. Identification and characterisation of small molecule inhibitors of feline coronavirus replication. Vet. Microbiol. 2014, 174, 438–447.

Pridaj komentár

Vaša e-mailová adresa nebude zverejnená. Vyžadované polia sú označené *