3.7.2025 uverejnila spoločnosť Bova aktualizované doporučenia pre liečbu FIP pomocou rôznych antivirotík. Treba zmieniť, že chýba doporučené injekčné dávkovanie GS-441524, pretože túto účinnú látku Bova v injekčnej forme nevyrába.
Spoločnosť Bova je výrobcom legálnych liekov proti FIP, aj keď v Českej a Slovenskej republike kvôli vysokej cene ju používa len veľmi málo veterinárov.
Abstrakt
Mačacia infekčná peritonitída (FIP) bola donedávna považovaná za fatálne ochorenie mačiek bez efektívnej liečby. Od roku 2020 však došlo k zásadnému zlomu v terapii FIP po legálnom sprístupnení antivirotík ako remdesivir a jeho aktívneho metabolitu GS-441524, najskôr v Austrálii a Spojenom kráľovstve. Tento odborný prehľad sumarizuje aktuálne odporúčania pre veterinárnych lekárov v súvislosti s diagnostikou, liečbou a monitorovaním pacientov s FIP, a zároveň prezentuje rastúce klinické skúsenosti s jednotlivými terapeutickými prístupmi.
V centre liečby stoja nukleozidové analógy (GS-441524, remdesivir, molnupiravir/EIDD-2801, EIDD-1931), ktorých mechanizmus účinku spočíva v inhibícii replikácie RNA vírusu. Perorálne podávanie GS-441524 sa ukázalo ako vysoko efektívne aj ako monoterapia, vrátane neurologických a okulárnych foriem FIP. Odporúčaná dĺžka liečby je 12 týždňov (84 dní), pričom v prípade včasnej diagnózy a rýchlej klinickej odpovede je možné zvážiť aj kratší 6-týždňový režim. Dávkovanie musí byť prispôsobené individuálnemu stavu pacienta, typu FIP, absorpcii účinnej látky a prípadnému prírastku hmotnosti počas liečby.
Dokument tiež podrobne rozoberá možné nežiaduce účinky antivirotík (napr. neutropénia, zvýšenie ALT, gastrointestinálne príznaky), odporúčania pre použitie v špecifických prípadoch, a zdôrazňuje dôležitosť terapeutického monitoringu pomocou akútnych fázových proteínov (AGP, SAA) a sledovania pomeru albumín/globulín. Zásadným varovaním je používanie neregulovaných prípravkov, ktoré môžu byť toxické a s nejasným obsahom účinnej látky.
Okrem primárnej liečby sa venuje pozornosť aj manažmentu relapsov, podpornej starostlivosti (vrátane výživy, analgézie, antiemetík), ako aj komorbiditám ako imunitne sprostredkovaná hemolytická anémia (IMHA) alebo myokarditída. Podpora majiteľov pri domácej starostlivosti, správne dávkovanie podľa hmotnosti a vhodná edukácia sú nevyhnutné pre úspešný výsledok liečby.
Záverom, FIP sa v súčasnosti vďaka dostupnosti kvalitných antivirotík a komplexnému manažmentu javí ako liečiteľné ochorenie, s mierou dlhodobého prežitia presahujúcou 90 % v prípade včasnej diagnózy, správnej liečby a dobrej compliance. Cieľom tohto dokumentu je podporiť veterinárnych lekárov v odbornej istote pri terapii FIP a zvýšiť dostupnosť účinnej liečby pre postihnuté mačky na celom svete.
Pre tých, ktorých zaujíma len samotný liečebný protokol pripájam prehľadnú tabuľku.
Nižšie nájdete celý článok v PDF formáte v angličtine.
Rok 2024 bol pozoruhodným obdobím pre liečbu a výskum FIP. Hoci sa za posledných 5 rokov vyliečilo z FIP mnoho tisíc mačiek, antivirotiká, ako napríklad GS-441524 a molnupiravir, boli doteraz dostupné len na neschválenom trhu. Našťastie sú teraz oba lieky v mnohých krajinách dostupné legálne za cenu porovnateľnú s neschválenými zdrojmi. Úplné schválenie liekov Remdesivir, Molnupirvir a Paxlovid na humánne použitie proti COVID-19 umožnilo veterinárnym lekárom predpisovať ich aj mačkám s FIP, ale za cenu predpisu pre ľudí. Cena neschváleného a schváleného lieku GS-441524 za posledných niekoľko rokov tiež výrazne klesla, čím sa stal oveľa dostupnejším pre majiteľov mačiek, záchranné skupiny mačiek, chovateľské stanice a útulky.
Priatelia SOCK FIP pokračovali v dlhodobej podpore výskumu FIP na Škole veterinárnej medicíny Kalifornskej univerzity v Davise (SVM) a prebiehajúce štúdie boli pomerne rôznorodé. Klinické štúdie liečby pod vedením Dr. Krystle Reaganovej zahŕňali GS-441524 perorálnou a subkutánnou cestou (rovnako účinné); porovnanie GS-441524 vs. Molnupiravir (rovnako účinné); GS-441524 vs. Remdesivir (tiež rovnako účinné); 1, 2 a Paxlovid (mimoriadne sľubné predbežné výsledky). Prebiehajúce štúdie s vlastnenými mačkami slúžili ako rozhodujúci zdroj aj pre iné typy štúdií. Približne 20 % mačiek s FIP podľahne v prvých dňoch liečby a príčiny týchto úmrtí skúmal Dr. Brian Murphy so svojím tímom.3 Okrem typických lézií ťažkej FIP mali mačky, ktoré zomreli skoro, často známky sekundárnej bakteriálnej sepsy (podporná pneumónia, hepatitída) a závažné ochorenie srdca (myodegenerácia, myokarditída/perikarditída). Fenotypy imunitných buniek z krvi a lymfatických uzlín a hladiny rôznych cytokínov v telesných tekutinách analyzoval Dr. Amir Kol a jeho kolegovia s cieľom určiť, ako imunitný systém reaguje na infekciu. Predbežné výsledky ukazujú, že imunita je oveľa zložitejšia, než sa predpokladalo, a že zväčšenie lymfatických uzlín a bunkové zmeny pretrvávajú veľmi dlho po vyliečení. Tretí výskumný tím pod vedením doktoriek Patty Pesavento a Teresy Brostoff sa rozhodol skúmať, ako by vakcíny mohli pomôcť pri prevencii FIP, ktorá by v prípade účinnosti bola žiaducim doplnkom liečby. Bola vyvinutá vakcína na báze messengerovej RNA proti hlavnému proteínu mačacieho koronavírusu, ktorá sa ukázala ako veľmi imunogénna u myší 4 a tieto štúdie sa teraz rozšíria na laboratórne a terénne mačky.
Objav účinnej liečby FIP, ako bolo prvýkrát oznámené v roku 2018 (GC376)5 a 2019 (GS-441524)6 , viedol k renesancii klinických poznatkov a záujmu o výskum FIP. Výskum v oblasti FIP sa výrazne zintenzívnil aj v mnohých krajinách mimo USA, napríklad v Číne, Japonsku a krajinách JV Ázie a v Európe. Nedávno bola zdokumentovaná závažnosť FIP v stredomorských krajinách, najmä v populácii divokých a záchranárskych mačiek, čo viedlo k novému zameraniu sa na mačky v tomto regióne sveta. Schopnosť účinne liečiť FIP antivirotikami tiež podnietila nielen poznatky o FIP, ale aj záujem veterinárnych lekárov na celom svete o medicínu mačiek. SVM UC Davis je hrdá na náš príspevok k tomuto obnovenému záujmu o FIP a dúfame, že prispievatelia SOCK FIP sú rovnako hrdí na podporu, ktorú poskytli tomuto úsiliu.
V mene celej rady SOCK FIP by som chcel našim priaznivcom zaželať radostné sviatky a šťastný a produktívny rok 2025. Tešíme sa na ešte produktívnejší rok 2025.
–Niels C. Pedersen
Literatúra
Cosaro, E.; Pires, J.; Castillo, D.; Murphy, B.G.; Reagan, K.L. Efficacy of Oral Remdesivir Compared to GS-441524 for Treatment of Cats with Naturally Occurring Effusive Feline Infectious Peritonitis: A Blinded, Non-Inferiority Study. Viruses2023, 15, 1680. https://doi.org/10.3390/v15081680
Reagan KL, Brostoff T, Pires J, Rose A, Castillo D, Murphy BG. Open label clinical trial of orally administered Molnupiravir as a first-line treatment for naturally occurring effusive feline infectious peritonitis. J Vet Intern Med. 2024; 38(6), 3087. https://doi.org/10.1111/jvim.17187
Murphy, B.G.; Castillo, D.; Neely, N.E.; Kol, A.; Brostoff, T.; Grant, C.K.; Reagan, K.L. Serologic, Virologic and Pathologic Features of Cats with Naturally Occurring Feline Infectious Peritonitis Enrolled in Antiviral Clinical Trials. Viruses2024, 16, 462. https://doi.org/10.3390/v16030462
Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 2018 20, 378. https://doi.org/10.1177/1098612X17729626.
Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 2019 Apr;21(4):271-281. https://doi.org/10.1177/1098612X19825701.
Základné informácie Pred objavením účinných antivírusových liekov bola infekčná peritonitída mačiek (FIP) smrteľnou chorobou mačiek. Bolo identifikovaných viacero antivírusových liečebných postupov, ale je potrebná optimalizácia liečebných protokolov.
Cieľ Vyhodnotiť účinnosť PO molnupiraviru (MPV; EIDD-2801) pri liečbe efuzívnej FIP.
Zvieratá Desať mačiek s prirodzene sa vyskytujúcou efuzívnou FIP a 10 mačiek z kontrolnej skupiny liečených PO GS-441524.
Metódy Prospektívna, otvorená, longitudinálna, porovnávacia štúdia s referenčnou kontrolnou skupinou. Do štúdie bolo zaradených desať mačiek s FIP, ktoré boli liečené PO MPV (10–15 mg/kg PO q12h) počas 84 dní. Mačky boli hodnotené v 0., 6. a 16. týždni a bol stanovený podiel mačiek v klinickej remisii v 16. týždni. Prežívanie a klinicko-patologické charakteristiky boli porovnané s mačkami z kontrolnej skupiny s efuzívnou FIP, ktoré boli liečené PO GS-441524.
Výsledky Osem z 10 mačiek liečených MPV prežilo a bolo v remisii po 16 týždňoch. Dve mačky, ktoré neprežili, uhynuli v prvých 24 hodinách liečby. Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky, ktoré by si vyžadovali prerušenie liečby. Prežívanie mačiek liečených PO MPV nebolo horšie ako u historickej kontrolnej skupiny mačiek liečených PO GS-441524 (prežilo 5/9 [55 %]), s rozdielom v prežívaní 25 % (90 % interval spoľahlivosti, −9,3 % až 59,3 %). Klinickopatologické charakteristiky spojené s FIP sa počas štúdie normalizovali a pri porovnaní mačiek liečených MPV a GS-441524 neboli pozorované žiadne rozdiely v klinickopatologických údajoch v jednotlivých časových bodoch štúdie.
Závery a klinický význam Molnupiravir je účinná antivírusová liečba efuzívnej FIP.
Kompletná klinická štúdia: Zuzzi-Krebitz AM, Buchta K, Bergmann M, Krentz D, Zwicklbauer K, Dorsch R, Wess G, Fischer A, Matiasek K, Hönl A, Fiedler S, Kolberg L, Hofmann-Lehmann R, Meli ML, Spiri AM, Helfer-Hungerbuehler AK, Felten S, Zablotski Y, Alberer M, Both UV, Hartmann K. Short Treatment of 42 Days with Oral GS-441524 Results in Equal Efficacy as the Recommended 84-Day Treatment in Cats Suffering from Feline Infectious Peritonitis with Effusion-A Prospective Randomized Controlled Study.Viruses. 2024 Jul 16;16(7):1144. doi: 10.3390/v16071144. PMID: 39066306; PMCID: PMC11281457.
Objav GS-441524 ako účinného antivírusového lieku pre mačky s mačacou infekčnou peritonitídou (FIP) umožnil mačacím pacientom prežiť toto kedysi neliečiteľné smrteľné ochorenie. V Spojenom kráľovstve a Austrálii je už prípravok GS-411524 legálne dostupný, zatiaľ čo v USA je tento liek dostupný len odnedávna prostredníctvom zvolených prípravných lekární. V rôznych klinických štúdiách sa preukázala úspešnosť 84-dňového liečebného cyklu, ktorý sa stal neoficiálnym štandardným protokolom. Z praktického hľadiska môže každodenné podávanie lieku počas 12 týždňov, ako aj náklady na takúto liečbu, majiteľom mačiek sťažovať alebo dokonca znemožňovať absolvovanie celej predpísanej liečby.
Cieľom výskumníkov v Nemecku a Švajčiarsku bolo zhodnotiť, či je 42-dňová liečba liekom GS-441524 rovnako účinná ako v súčasnosti odporúčaný 84-dňový protokol. Do prospektívnej randomizovanej kontrolovanej štúdie liečby bolo zaradených 40 mačiek, ktoré boli náhodne vybrané, či budú dostávať 15 mg/kg GS-441524 perorálne raz denne počas 42 alebo 84 dní. Pacientom bola diagnostikovaná FIP buď na základe FCoV RNA zistenej pomocou RT-qPCR alebo RT-PCR vo výpotku v aspoň jednej telesnej dutine so zmenenými laboratórnymi parametrami typickými pre FIP. Okrem diagnózy FIP medzi ďalšie kritériá zaradenia patrila prítomnosť abdominálneho a/alebo pleurálneho výpotku, negatívny stav FeLV a FIV, telesná hmotnosť najmenej 2 kg a neprítomnosť iných závažných ochorení. Vek mačiek sa pohyboval od 5,1 do 116,3 mesiaca, pričom 17 zo 40 mačiek bolo mladších ako 1 rok. Rozdelenie plemien bolo nasledovné: 40 % domácich krátkosrstých (DSH), 20 % britských krátkosrstých (BSH) a 40 % iných plemien. Na začiatku štúdie malo 63 % mačiek brušný výpotok, 12 % pleurálny výpotok a 25 % výpotok v oboch dutinách.
Každý pacient bol prvých 7 dní liečený v Centre klinickej veterinárnej medicíny na LMU v Mníchove. Liečebné skupiny boli do 7. dňa štúdie zaslepené. Mačky zostali v domove svojich majiteľov počas zvyšných dní štúdie a každé 2 týždne sa vracali na kontrolné prehliadky a diagnostické testy na klinike. Testy zahŕňali abdominálnu a hrudnú ultrasonografiu, biochemické vyšetrenie krvi, hematologické vyšetrenie, vyšetrenie moču, meranie vírusovej RNA vo výpotku, krvi a výkaloch a anti-FCoV protilátky. Pri vstupe do štúdie sa vykonali podrobné kardiologické a neurologické vyšetrenia. Záverečné opakované vyšetrenie sa vykonalo 168 dní po začatí liečby.
Liek GS-441524 bol poskytnutý vo forme 50 mg tabliet a bol legálne dovezený zo Spojeného kráľovstva. Majitelia viedli denníky, v ktorých dokumentovali položky ako aktivita, konzistencia stolice, príjem potravy a telesná hmotnosť. Liečbu dokončilo 19 mačiek (z 20) v každej liečebnej skupine. Dve mačky boli počas liečby utratené (3. a 31. deň) z dôvodu sekundárnych komplikácií.
Klinická remisia bola zaznamenaná v rozmedzí od 14. do 84. dňa s mediánom 28 dní a do prvých 42 dní prešlo 37/40 mačiek do úplnej klinickej remisie. Každá mačka, ktorá ukončila liečbu vykazovala významné zlepšenie hematologických a klinických chemických parametrov. Na začiatku štúdie bola v krvi 35/40 mačiek zistená vírusová RNA a na 28. deň už nebola u žiadnej mačky zaznamenaná virémia. Počas druhej fázy (42. až 84. deň) štúdie, v ktorej dostávala lieky len skupina s dlhodobou liečbou, neboli zistené žiadne významné rozdiely, pokiaľ ide o vírusovú záťaž v krvi, výpotku a výkaloch alebo protilátky anti-FCOV. Do 168 dní bolo všetkých 38 mačiek, ktoré zostali v štúdii, v úplnej remisii. Dve mačky s neurologickými alebo očnými príznakmi sa tiež počas liečby úplne zotavili.
Medzi najčastejšie pozorované nežiaduce udalosti patrili hnačka u 25/40 mačiek (20 % z nich bolo diagnostikovaných ako závažné na základe hodnotenia stolice), zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov (mierne až stredne závažné) u 24/40 mačiek medzi 1. a 84. dňom, lymfocytóza u 27/40 mačiek a mierne zvýšenie SDMA nad referenčný interval u 25/40 mačiek. Žiadny z pacientov nepodľahol nežiaducim účinkom súvisiacim s podávaním GS-441524.
Táto štúdia preukázala, že kratšia liečba trvajúca 42 dní s perorálnym GS-441524 bola rovnako účinná ako aktuálne odporúčaná 84-dňová liečba. GS-441524 bol vo všeobecnosti dobre tolerovaný, pričom neboli zaznamenané žiadne významné nežiaduce reakcie. Medzi obmedzenia patrí, že všetci pacienti dostávali počas prvých 7 dní liečby nepretržitú odbornú veterinárnu starostlivosť, čo nie je bežné vo väčšine klinickej praxe. Okrem toho boli zahrnutí len pacienti s vlhkou FIP a bola použitá len perorálna forma lieku GS-441524. Prípravok použitý v štúdii bol legálne vyrobený prísne kontrolovaným spôsobom spoločnosťou BOVA Specials v Londýne, Spojené kráľovstvo. Mnohí majitelia mačiek na celom svete stále kupujú perorálny a/alebo injekčný prípravok GS-441524 zo zdrojov „čierneho trhu“, takže nie je známe, či je 42-dňová liečba rovnako účinná aj u týchto pacientov. -BJP
Ďalšie informácie:
Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis.J Feline Med Surg. 2019 Apr;21(4):271-281. doi: 10.1177/1098612X19825701. Epub 2019 Feb 13. PMID: 30755068; PMCID: PMC6435921.
Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC. The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies.Vet Microbiol. 2018 Jun; 219:226-233.doi: 10.1016/j.vetmic.2018.04.026. Epub 2018 Apr 22. PMID: 29778200; PMCID: PMC7117434.
Hoci nie sú registrované pre infekčnú peritonitídu mačiek (FIP) v Japonsku, nukleozidové analógy preukázali účinnosť a od januára 2020 ich ponúkame majiteľom mačiek s FIP v našej klinike. Cieľom tejto štúdie bolo preskúmať výsledky u mačiek s FIP, ktoré užívali GS-441524 alebo molnupiravir. Diagnóza FIP bola založená na klinických príznakoch, výsledkoch laboratórnych testov a prítomnosti RNA mačacieho koronavírusu v krvi alebo výpotku. Po poskytnutí ústnych a písomných informácií bola majiteľom mačiek s predpokladanou diagnózou FIP ponúknutá antivírusová liečba komerčne dostupným GS-441524 od júna 2020 a buď GS-441524, alebo molnupiravirom od januára 2022. Dávkovanie bolo 12,5–25 mg/kg/deň pre GS-441524 a 20–40 mg/kg/deň pre molnupiravir, v závislosti od prítomnosti výpotku a neurologických a/alebo očných príznakov, a pokračovalo sa v ňom 84 dní. Celkovo bolo liečených 118 mačiek s FIP (76 s výpotkom), 59 s GS-4421524 a 59 s molnupiravirom. Dvadsať mačiek zomrelo, 12/59 (20,3 %) v skupine GS-441524 a 8/59 (13,6 %) v skupine s molnupiravirom (p = 0,326), pričom väčšina úmrtí nastala v priebehu prvých 10 dní od začatia liečby. U preživších sa neurologické a očné príznaky vyriešili u všetkých okrem jednej mačky, ktorá mala pretrvávajúce záchvaty. Zo mačiek, ktoré dokončili liečbu, dosiahlo remisiu 48/48 v skupine GS-441524 a 51/52 v skupine molnupiravir. Laboratórne parametre sa normalizovali do 6 až 7 týždňov od zahájenia podávania lieku. Nežiaduce účinky, ako napríklad abnormality pečeňových funkcií, boli prechodné a vyriešili sa bez špecifického zásahu. Naše údaje naznačujú, že GS-441524 a molnupiravir vykazujú podobné účinky a bezpečnosť u mačiek s FIP.
Celý článok nájdete v angličtine na https://doi.org/10.3389/fvets.2024.1422408
Ďakujeme Richardovi Malikovi a Sally Cogginsovej za ich rady a pomoc pri príprave tohto dokumentu.
Protokoly liečby FIP – čo je nové?
K legálne dostupným antivirotikám v Spojenom kráľovstve a iných krajinách prostredníctvom dovozu v súčasnosti patria remdesivir (injekcia), GS-441524 (perorálna suspenzia a perorálne tablety) a EIDD-1931 (perorálne tablety). Nasledujúce odporúčania vychádzajú z publikovaných a nepublikovaných údajov a skúseností. Liečba jednotlivých prípadov zostáva v kompetencii ošetrujúceho veterinárneho lekára. Nižšie uvedené dávkovanie je založené na skúsenostiach s používaním renomovaných prípravkov so známym antivírusovým obsahom. Extrapolácia sa nevzťahuje na iné perorálne prípravky, pri ktorých nie je známa účinná zložka a/alebo jej obsah, alebo ich výrobca neposkytuje.
Používanie perorálneho GS-441524 počas celej liečby, vrátane začiatku liečby
Perorálny GS-441524 (dostupný ako suspenzia 50 mg/ml a tablety 50 mg) sa môže používať od začiatku liečby FIP počas celého (napr. 12-týždňového/84-dňového) cyklu. Je dôležité podporiť majiteľov v medikácii ich mačiek, ktorá môže byť náročná. Perorálna suspenzia alebo tablety GS-441524 sa môžu podávať s malým pamlskom (tablety sa na to môžu rozdrviť) alebo priamo do mačacej tlamy. Na preskúmanie vplyvu potravy na absorpciu je potrebná ďalšia štúdia, ale odporúča sa podávať v malom pamlsku alebo nalačno, pričom pred podaním väčšieho jedla treba ponechať hodinový alebo dlhší odstup.
Nočné hladovanie mačiek môže zvýšiť ich hlad, aby sa uľahčilo podávanie lieku ráno, a podobne aj pri večernej dávke. Hladovanie mačiatok sa však nikdy neodporúča, pretože to nezvládnu. Akékoľvek odopieranie potravy musí byť prispôsobené veku mačky.
Injekčný remdesivir je určený pre mačky, ktoré nemôžu byť liečené perorálne
Injekčný remdesivir (10 mg/ml) je účinný pri liečbe FIP, ale je spojený s niektorými vedľajšími účinkami (pozri nižšie), najmä s bolesťou pri podkožnej injekcii, ktorá sa vyskytuje u 50 % mačiek. Predchádzajúce protokoly liečby FIP navrhovali, aby sa tento liek používal na začiatku liečby pred prechodom na perorálny GS-441254. Teraz však vieme, že mačky s FIP sa môžu úspešne liečiť perorálnym GS-441524 od prvého dňa liečby. Tým sa zabráni bolesti pri injekciách a znížia sa náklady na liečbu (dávka vzhľadom na hmotnosť mačky pri použití GS-441524 je lacnejšia ako remdesivir). Použitie injekčného remdesiviru by malo byť vyhradené pre nasledujúce situácie:
Závažné neurologické príznaky a neschopnosť prehĺtať alebo tolerovať perorálne lieky;
Extrémne dehydratované/nevládne mačky;
Mačky, ktoré nemôžu byť liečené perorálne z iných dôvodov.
Za určitých okolností, ak je mačka hospitalizovaná a má zníženú chuť do jedla, čo ovplyvňuje schopnosť podávať lieky, 48 hodín remdesiviru (podávaného intravenózne, nie subkutánne) môže viesť k výraznému klinickému zlepšeniu, ktoré môže uľahčiť následnú perorálnu liečbu liekom GS-441524. Zvyšok liečebného cyklu sa potom môže podávať vo forme perorálneho lieku GS-441524.
Prechod medzi remdesivirom a perorálnym GS-441524 môže byť okamžitý, t. j. z jednej liečby na druhú.
Súčasné odporúčanie je liečiť minimálne 84 dní. Niektoré mačky boli úspešne liečené kratšími kúrami, ale rozsiahle prípadové štúdie zatiaľ neboli publikované. Ak si obmedzenia nákladov vyžadujú kratšie trvanie liečby, použitá dávka by sa nemala znižovať a liečba by mala trvať čo najdlhšie.
Aké dávkovanie GS-441524 a remdesiviru mám použiť pri liečbe FIP?
So skúsenosťami a zatiaľ nepublikovanými údajmi o terapeutickom monitorovaní hladiny liečiva (TDM) sa oproti predchádzajúcim protokolom liečby FIP zvýšili odporúčania pre dávkovanie. Dôkazy však ukazujú, že viac ako 85 % mačiek reaguje na predtým odporúčané dávkovanie liekov, čo je stále vysoká miera. Na základe štúdií TDM však teraz vieme, že jednotlivé mačky sa líšia v absorpcii perorálneho lieku GS-441524, pričom tie, ktoré ho absorbujú nedostatočne, potrebujú vyššie dávky na dosiahnutie klinickej a biochemickej remisie. V ideálnom prípade by sa dávkovanie malo upraviť na základe TDM, ak je k dispozícii (pozri nižšie), alebo na základe odozvy na liečbu.
V porovnaní s predchádzajúcimi protokolmi liečby FIP sú dôležité tieto zmeny v odporúčaniach dávkovania:
GS-441524 sa podáva perorálne v rozdelenej dávke dvakrát denne (každých 12 hodín), aby sa optimalizovali sérové hladiny GS-441524;
Vyššie dávkovania môžu prekonať problémy s nedostatočnou absorpciou u niektorých mačiek a majú lepšiu šancu prekonať hematoencefalickú bariéru a hematookulárnu bariéru;
Dávkovanie by sa malo upraviť podľa odozvy a TDM, ak je k dispozícii.
Klinická prezentácia
GS-441524 PO dávkovanie
Remdesivir IV alebo SC injekcia
Prítomná efúzia Žiadne okulárne alebo neurologické príznaky
6-7,5 mg/kg q 12h t.j. 12-15 mg/kg rozdelené na 2 dávky denne
10 mg/kg q 24h
Absencia efúzie Žiadne okulárne alebo neurologické príznaky
6-7,5 mg/kg q 12h
12 mg/kg q 24h
Okulárne príznaky
7,5-10 mg/kg q 12h
15 mg/kg q 24h
Neurologické príznaky
10 mg/kg q 12h
20 mg/kg q 24h
PO, per os – perorálne; IV-intravenózne; SC – podkožne; q – každých x hodín
Mačky by sa mali znovu vyšetriť po 1-2 týždňoch (skôr, ak sa nezlepšujú alebo zhoršujú) a dávkovanie by sa malo upraviť v závislosti od monitorovania v tomto bode.
POZNÁMKA K VÁŽENIU MAČIEK: Počas liečby je veľmi dôležité vážiť mačky raz týždenne, a to na presných váhach, napr. na mačacích alebo detských váhach. Pri úspešnej liečbe dôjde k nárastu hmotnosti a/alebo rastu mačiatok, čo si vyžiada zvýšenie dávky, aby sa zabezpečilo, že podávaná dávka antivirotika je stále dostatočná pre typ liečenej FIP podľa tabuľky 1. Nezvyšovanie dávky s rastom mačiatka sa zdá byť jednou z najčastejších príčin slabej odozvy na liečbu a zlyhania liečby.
Čo mám robiť v prípade relapsu FIP?
napr. recidíva alebo nedostatočné odstránenie výpotku, pyrexia, vznik nových očných alebo neurologických príznakov alebo pretrvávajúce klinické patologické abnormality:
Uistite sa, že ste si stále istí, že mačka má FIP; prehodnoťte diagnózu, vyhľadajte ďalšie patologické vyšetrenia a zvážte opakovaný odber vzoriek (napr. externá laboratórna analýza a kultivácia akejkoľvek tekutiny; cytológia alebo biopsia lymfatických uzlín ± detekcia antigénu alebo RNA mačacieho koronavírusu, ale nezabúdajte, že pri liečbe je nájdenie vírusu ťažšie), AGP;
Zvážte TDM, ak je k dispozícii, na kontrolu sérových hladín GS-441524 na informovanie o dávkovaní;
Ak sa počas liečby vyskytne relaps, zvýšte dávku GS-441524 (alebo remdesiviru) o 2 – 3 mg/kg na dávku a monitorujte, ako je uvedené vyššie, pričom zabezpečte, aby sa liečba neukončila skôr, ako bude mačka v normálnom klinickom stave a na základe výsledkov klinickej patológie najmenej 2 týždne. Zvýšenie dávkovania závisí od dávkovania, ktoré mačka dostáva v čase relapsu, od povahy relapsu a od finančných prostriedkov, ale môže byť až do výšky odporúčaného dávkovania pri neurologickej FIP (pozri vyššie uvedenú tabuľku dávkovania) alebo aj vyššie (pri zvažovaní tejto možnosti požiadajte o radu);
Ak sa relaps vyskytne po ukončení liečby, znovu začnite liečbu GS-441524 (alebo remdesivirom) s vyšším dávkovaním (minimálne o 2 – 3 mg/kg na vyšším, ako sa používalo predtým) a v ideálnom prípade liečte ďalších 12 týždňov. Použité zvýšené dávkovanie bude závisieť od dávkovania, ktoré mačka dostávala pred relapsom, a od povahy relapsu, ale môže byť až do výšky dávkovania odporúčaného pri neurologickej FIP;
Ak mačka už má vysoké dávkovanie GS-441524 a/alebo sú sérové hladiny TDM primerané, zvážte prechod na EIDD-1931 (pozri nižšie) a vyhľadajte poradenstvo (e-mailovú poradňu pre FIP alebo špecialistov), pretože doplnková liečba, ako je meflochín, mačací interferón alebo polyprenyl imunostimulant, môže byť možnosťou (pozri nižšie).
Liečba pomocou EIDD-1931
Tento liek je ďalším antivirotikom účinným pri liečbe FIP u mačiek, hoci poznatkov o jeho použití je oveľa menej ako v prípade GS-441524. Odporúčané dávkovanie je 15 mg/kg každých 12 hodín a je k dispozícii v 60 mg tabletách na perorálne použitie. Potenciálne nežiadúce účinky zahŕňajú cytopéniu, najmä neutropéniu, zriedkavo pancytopéniu, zníženú chuť do jedla/nevoľnosť, zvýšenú aktivitu enzýmu ALT a potenciálne ohrozenie obličiek. Použitie lieku EIDD-1931 by malo byť vyhradené pre:
mačky, ktoré nereagujú na liečbu GS441524 alebo remdesivirom napriek adekvátnemu dávkovaniu (ideálne hodnotenému pomocou TDM);
mačky, ktoré recidivujú po liečbe GS-441524 alebo remdesivirom v primeranom dávkovaní.
Liečba mačacím interferónom (IFN), polyprenyl imunostimulantom alebo meflochínom
U niektorých mačiek sa v období po ukončení liečby liekom GS-441524 (alebo remdesivirom) použili kombinácie IFN omega, polyprenyl imunostimulantu a meflochínu; v súčasnosti však neexistujú dôkazy, ktoré by naznačovali, že sú potrebné, pretože aj bez tejto doplnkovej liečby sa zaznamenala vysoká miera úspešnosti liečby, a to viac ako 85 %;
Meflochín sa tiež používa na liečbu mačiek s FIP, keď finančné obmedzenia absolútne znemožňujú použitie celej liečby alebo zvýšeného dávkovania účinnejších antivirotík, ako je GS-441524. Na vyhodnotenie jeho účinnosti sú potrebné štúdie, ale mal by sa používať len vtedy, keď nie sú k dispozícii absolútne žiadne alternatívy, pretože GS-441524 je známy svojou vysokou účinnosťou.
Pri diskusii o infekcii mačacím koronavírusom (FCoV) v prostredí s viacerými mačkami je dôležité pochopiť správne názvoslovie. Termín FCoV je súhrnný termín pre dva historicky pomenované vírusy. Koronavírus bol nakoniec identifikovaný ako pôvodca mačacej infekčnej peritonitídy (FIP) u mačiek a pomenovaný ako vírus FIP alebo FIPV (Ward, 1970; Zook et al., 1968). Následne sa zistilo, že FIPV je mutantná forma FCoV, ktorá sa vyskytovala v tele mačiek infikovaných rozšíreným a minimálne patogénnym enterickým koronavírusom a bola pomenovaná ako feline enteric coronavirus (FECV) (Pedersen a kol., 1981). Aby sa predišlo nedorozumeniam, tento autor uprednostňuje odkaz na formu FCoV, ktorá je relevantná pre danú diskusiu. Preto je vhodné používať termín FIPV, keď sa diskutuje o forme FCoV, ktorá sa nachádza v špecifickom type bielych krviniek (monocyty/makrofágy) v postihnutých tkanivách a telesných tekutinách mačiek s FIP. Termín FECV sa používa, keď sa hovorí o forme FCoV, ktorá spôsobuje chronické a intermitentné infekcie epitelu v dolnej časti čreva zdravých mačiek a vo veľkom množstve sa vylučuje s výkalmi. Enzootický je správny termín pre infekcie, ktoré sa v populácii zvierat udržujú na nízkej a premenlivej úrovni, zatiaľ čo endemický je zodpovedajúci termín používaný pre ľudí. Epizootický sa vzťahuje na náhle a výrazné vypuknutie novej infekcie, zvyčajne s rýchlym priamym šírením na zvieratá všetkých vekových kategórií. Ľudský ekvivalent pojmu epizootický je epidemický. Klinické „príznaky“ sú to, čo veterinárni lekári a lekári pozorujú pri fyzickom vyšetrení alebo čo im sprostredkujú majitelia/rodičia, zatiaľ čo symptómy sú to, čo ľudia rozpoznávajú sami u seba a hovoria o tom svojim lekárom.
FECV, podobne ako iné slizničné patogény mačiek, sa v populácii udržiava ako perzistentná alebo opakujúca sa nezjavná infekcia (t. j. enzootická). FECV sa prvýkrát vylučuje v truse približne od 9. – 10. týždňa života, čo sa zhoduje so stratou materskej imunity (Pedersen et al., 2008). Infekcia prebieha fekálno-orálnou cestou a je zameraná na črevný epitel a primárne príznaky enteritídy sú mierne alebo nevýrazné, prechodné a len zriedkavo chronické alebo závažné (Pedersen et al., 2008; Vogel et al., 2010). Následné vylučovanie výkalov je z hrubého čreva a zvyčajne prestane po niekoľkých týždňoch alebo mesiacoch (Herrewegh et al., 1997; Pedersen et al., 2008; Vogel et al., 2010) s rozvojom imunity. Výsledná imunita je bohužiaľ krátkodobá a časté sú opakované infekcie (Pearson et al., 2016; Pedersen et al., 2008. Zdá sa, že časom sa vytvorí silnejšia imunita a mačky staršie ako 3 roky sa javia ako menej náchylné na opätovnú infekciu a stávajú sa fekálnymi vylučovačmi (Addie et al., 2003).
FIP je spôsobená špecifickými mutantmi FECV, ktoré sa vyvíjajú v priebehu infekcie (Poland et al., 1996; Vennema et al., 1995).1 Konečným rizikovým faktorom pre FIP v prostredí s väčším počtom mačiek je podiel mačiek s vysokým titrom protilátok proti mačaciemu koronavírusu a vylučovaním vírusu v truse (Foley et al., 1997). Mutanty spôsobujúce FIP sa vyvíjajú v 10 % alebo viac prípadoch infekcií FECV, ale len zlomok z nich nakoniec spôsobí ochorenie (Poland et al., 1996). Zdá sa, že skutočný výskyt FIP v populácii s enzootickou infekciou FECV sa pohybuje od cca 1% do 10% mačiek, pričom prípady sa vyskytujú v nepredvídateľných intervaloch a líšia sa od jednotlivých prípadov po malé skupiny (Addie a kol., 1995b; Foley a kol., 1997). Zdá sa, že skutočný výskyt je podmienený viacerými faktormi hostiteľa a prostredia, ktoré určitým spôsobom ohrozujú imunitný systém a zvyšujú riziko FIP.1
Vzhľadom na priamy vzťah medzi prítomnosťou FECV a FIP by logickým spôsobom prevencie FIP bolo minimalizovať vystavenie FECV. Vakcína by bola najjednoduchším prístupom ku kontrole infekcie FECV, ale žiadna vakcína nedokáže vytvoriť lepšiu imunitu ako zotavenie z prirodzenej infekcie, čo sa ukázalo v prípade vakcíny SARS-CoV-II (Li a kol., 2019). Na základe toho, čo je známe o slabosti a krátkodobej povahe prirodzenej imunity FECV (Pearson et al., 2016; Pedersen et al., 2008), spolu so značnými rozdielmi v sérotypoch a kmeňoch medzi rôznymi populáciami a regiónmi (Addie et al., 1995b; Liu et al., 2019), je nepravdepodobné, že sa podarí vyvinúť účinné vakcíny proti FECV.
Hoci enzootickej infekcii FECV sa nedá ľahko zabrániť vakcináciou, je možné eliminovať FECV z uzavretej skupiny mačiek pomocou dôkladného testovania na nositeľov a prísnej karantény (Hickman a kol., 1995). FECV je však v prírode taký všadeprítomný a ľahko sa šíri priamym aj nepriamym kontaktom mačky s mačkou a na fomitoch prenášaných na osobách, že na jeho zastavenie sú potrebné najprísnejšie karanténne zariadenia a postupy. Ako prísna musí byť karanténa? Skúsenosti s testovaním a odstraňovaním v spojení s karanténou na elimináciu a prevenciu infekcie FECV sú obmedzené na jednu správu (Hickman a kol., 1995). FECV bol eliminovaný zo špecifického chovu mačiek bez patogénov na UC Davis odstránením vylučovačov vírusu a výrazným sprísnením karanténnych postupov pre zostávajúcu kolóniu (Hickman et al., 1995). Napriek tomu sa FECV do tejto kolónie po niekoľkých rokoch opäť dostal, a to napriek všetkým pokusom zabrániť jeho šíreniu (Pedersen NC, UC Davis, nepublikované, 2022). Jediný príklad účinnej karantény pre FECV bol opísaný pre mačky na Falklandských ostrovoch (Addie et al., 2012). Tieto ostrovy vo vzdialenom južnom Atlantickom oceáne zostali našťastie bez výskytu FECV, pravdepodobne vďaka svojej extrémnej izolácii. Boli prijaté opatrenia na zabránenie budúcemu neúmyselnému zavlečeniu FECV na ostrovy (Addie et al., 2012). Na základe týchto skúseností je nepravdepodobné, že by sa FECV podarilo udržať mimo akejkoľvek skupiny mačiek chovaných v domácom prostredí, ak by neboli dodržané tie najprísnejšie postupy izolácie a prevencie infekcie.
Zaujímavý prístup k prevencii alebo oddialeniu infekcie FECV u mačiatok v chovných staniciach bol označený ako „skoré odstavenie a izolácia“ (Addie a kol., 1995a). Tento prístup vychádzal zo zistenia, že mačiatka narodené matkám vystaveným alebo infikovaným FECV získali materskú imunitu voči infekcii až do veku 9 týždňov (Pedersen a kol., 2008). Preto mačiatka odstavené niekoľko týždňov pred stratou tejto imunity (4 – 6 týždňov veku) sú zvyčajne bez infekcie a ak sa odoberú od matky a izolujú od iných mačiek, teoreticky by sa mohli udržať bez vírusu. Tento postup bol spočiatku populárny, ale zariadenia a karanténne postupy potrebné na zabránenie vstupu vírusu je ťažké udržať v chovoch s väčším počtom chovných mačiek (≥ 5 matiek, Hartmann a kol., 2005). Preto eliminácia FECV u mačiatok skorým odstavom a izoláciou bola vo väčšine bežných domovov/chovateľských staníc odsúdená na neúspech vzhľadom na pretrvávajúce priame a nepriame vystavenie infikovaných mačiek FECV. Ďalším problémom skorého odstavu a izolácie je potreba oddeliť mačiatka bez vírusu od ostatných mačiek vo veľkej skupine. Tento problém by sa dal obísť, ak by sa všetky mačky zbavili infekcie v rovnakom čase. To sa dá dosiahnuť sériovým testovaním výkalov na vylučovanie FECV počas určitého obdobia a vyradením všetkých vylučujúcich mačiek spolu s prísnou karanténou. Keďže však značná časť mačiek v chovoch zapojených do enzootického ochorenia FECV vylučuje výkaly (Foley a kol., 1997; Herrewegh a kol., 1997), eliminácia mačiek môže mať vážny vplyv na genofond (Hickman a kol. 1995). To vyvoláva otázku – existuje spôsob, ako eliminovať FECV u všetkých mačiek v skupine súčasne?
Je zaujímavé, že relatívne nedávny objav účinných antivirotík proti FIP (Pedersen a kol., 2018, 2019) poskytol aj teoretickú metódu na odstránenie všetkých vylučujúcich vírusov naraz. Prvé štúdie o takomto použití antivirotík, hoci mali pomerne predbežný charakter, naznačili, že FECV možno eliminovať z uzavretej skupiny mačiek relatívne krátkou liečbou (Addie et al., 2023). Za predpokladu, že FECV možno odstrániť ako enzootický vírus zo skupiny mačiek použitím špecifických antivirotík, aké sú úskalia takéhoto postupu? Prvé úskalie sa týka trvania imunity voči reinfekcii, ktorú by mohla vyvolať krátka liečba antivirotikami. Následná štúdia mačiek úspešne liečených na FIP liekom GS441524 ukázala návrat nevýrazného vylučovania FECV u 5/18 jedincov v priebehu 3 až 12 mesiacov (Zwicklbauer a kol., 2023), čo naznačuje, že liečba, podobne ako zotavenie z prirodzenej infekcie, neposkytuje dlhodobú imunitu. Druhým úskalím sú náklady na antivirotiká na liečbu primárnych a sekundárnych infekcií, časté testovanie stolice na monitorovanie vylučovania a vytvorenie a udržiavanie primeraných karanténnych zariadení a praxe. Preto sú domáce zariadenia so slabými bariérovými izolačnými postupmi na udržanie tejto skupiny mačiek bez FECV počas dlhšieho obdobia odsúdené na neúspech. Tretie úskalie sa týka bežných činností spojených s chovom a vystavovaním plemenných mačiek. Chov plemenných mačiek zahŕňa častú interakciu medzi mačiatkami a staršími mačkami, ako aj medzi ľuďmi, ktorí sú v kontakte s mačkami a medzi sebou navzájom. Je tiež ťažké si predstaviť, že by sa chovateľ plemenných mačiek a vášnivý účastník výstav zriekol všetkých radostí z chovu a vystavovania svojich mačiek tým, že by sa vyhýbal všetkým takýmto kontaktom. Konečná otázka znie – „teraz, keď sú mačky zbavené FECV, čo by sa s nimi ďalej malo robiť?“. Aká je šanca, že po opustení kontrolovaného prostredia zostanú bez FECV po nejakú dlhšiu dobu? Nebudú mať žiadnu imunitu voči FECV a budú veľmi citlivé na najmenšie expozície. To isté bude platiť aj pre skupinu mačiek, z ktorej pochádzajú. Napokon, a to je najväčšia obava, neustála liečba antivirotikami, ktorá je potrebná na udržanie skupiny mačiek bez infekcie FECV, spôsobí vznik rezistencie na lieky. V súčasnosti vieme, že u mačiek liečených na FIP sa môže vyskytnúť rezistencia na GS-441524, a výskumníci z UC Davis1 aj Cornell University3 sa zhodujú, že získanie rezistencie na lieky pri enzootických infekciách FECV by prevážilo akýkoľvek potenciálny prínos takejto liečby na výskyt FIP. FIP je v súčasnosti liečiteľná vo viac ako 90 % prípadov3, a aj keď sa objaví rezistencia na antivirotiká, je vo veľkej miere obmedzená na postihnutú mačku. Dá sa tvrdiť, že infekcii HIV-1 u ľudí sa v súčasnosti predchádza pomocou antivirotík, bez avizovaných obáv z rezistencie na lieky. Liečba prevencie HIV-1 však nie je monoterapiou, ale zahŕňa niekoľko liekov rôznych tried. Liečba viacerými liekmi sa nevykonáva s cieľom zvýšiť účinnosť liečby, ale skôr s cieľom zabrániť vzniku liekovej rezistencie. Ak sa u vírusu vyvinie rezistencia na jeden liek v kokteile liekov, ostatné lieky mu zabránia v replikácii.
Na záver by som chcel parafrázovať: „Len preto, že sa niečo dá urobiť, malo by sa to urobiť?“ Autor sa domnieva, že je potrebné vykonať oveľa rozsiahlejšie a lepšie navrhnuté štúdie, ktoré by sa uskutočnili počas dlhého obdobia, skôr než sa začne vážne uvažovať o liečbe asymptomatickej infekcie FECV antivirotikami ako o prostriedku na prevenciu FIP. Celkový výskyt FIP v menších a dobre udržiavaných chovných staniciach, útulkoch a výskumných chovných kolóniách s enzootickou infekciou FECV je často nízky a v súčasnosti je možné vyliečiť viac ako 90 % prípadov FIP, ktoré by mohli vzniknúť (Pedersen a kol, 2019).3 Praktickým spôsobom, ako znížiť výskyt FIP, je udržiavanie nízkeho počtu chovných mačiek a z nich pochádzajúcich mačiatok, udržiavanie väčšieho počtu starších mačiek, nerozmnožovanie jedincov a krvných línií, ktoré viedli k prípadom FIP, a minimalizovanie stresu z častého privádzania nových mačiek a umiestnenia/zmeny umiestnenia.1 Izolácia a skoré odstavenie môžu byť užitočné aj v menších chovoch (Addie et al., 1995a). Problém s FIP v náhradných/ záchranných zariadeniach predstavuje väčší problém, pretože väčšina mačiek pochádza z divokej populácie a často sú veľmi mladé, keď sa k nim dostanú. Často trpia podvýživou, množstvom iných chorôb a sú vystavené vysokému stupňu stresu spojeného s odchytom, rutinnou liečbou, zmenou stravy, adaptáciou na nové prostredie a nakoniec s opätovným umiestnením do domácnosti.1,3
Literatúra
Addie DD, Bellini F, Covell-Ritchie J, Crowe B, Curran S, Fosbery M, Hills S, Johnson E, Johnson C, Lloyd S, Jarrett O. 2023. Stopping Feline Coronavirus Shedding Prevented Feline Infectious Peritonitis. Viruses. 15(4), 818.
Addie DD, Schaap IA, Nicolson L, Jarrett O, 2003. Persistence and transmission of natural type I feline coronavirus infection. J Gen Virol. 84, 2735–2744.
Addie, D.; Jarrett, O. Control of feline coronavirus infections in breeding catteries by serotesting, isolation, and early weaning. 1995a. Feline Pract. 23, 92–95.
Addie DD, Toth S, Murray GD, Jarrett O. 1995b. Risk of feline infectious peritonitis in cats naturally infected with feline coronavirus. Am J Vet Res. 56, 429-34.
Foley JE, Poland A, Carlson J, Pedersen NC, 1997. Risk factors for feline infectious peritonitis among cats in multiple-cat environments with endemic feline enteric coronavirus. J Amer Vet Med Assoc. 210, 13131318.
Hartmann K, 2005. Feline infectious peritonitis Vet Clin North Am Small Anim Pract. 35(1), 39– 79.
Herrewegh AAPM, Mähler M, Hedrich HJ, Haagmans BL, Egberink HF, Horzinek MC, Rottier PJM, de Groot RJ, 1997. Persistence and evolution of feline coronavirus in a closed cat-breeding colony. Virology 234, 349–363.
Hickman MA, Morris JG, Rogers QR, Pedersen NC, 1995. Elimination of feline coronavirus infection from a large experimental specific pathogen-free cat breeding colony by serologic testing and isolation, Feline Practice 23, 96–102.
Li C, Liu Q, Kong F, Guo D, Zhai J, Su M, Sun D. 2019. Circulation and genetic diversity of Feline coronavirus type I and II from clinically healthy and FIP-suspected cats in China. Transbound Emerg Dis. 66, 763-775.
Pearson M, LaVoy A, Evans S, Vilander A, Webb C, Graham B, Musselman E, LeCureux J, VandeWoude S, Dean GA, 2019. Mucosal Immune Response to Feline Enteric Coronavirus Infection. Viruses 11, 906.
Pedersen NC, Theilen G, Keane MA, Fairbanks L, Mason T, Orser B, Che CH, Allison C, 1977. Studies of naturally transmitted feline leukemia virus infection. Am J Vet Res. 38, 1523–1531.
Pedersen NC, Boyle JF, Floyd K, Fudge A, Barker J, 1981. An enteric coronavirus infection of cats and its relationship to feline infectious peritonitis. Am J Vet Res. 42, 368-377. 5
Pedersen NC, Allen CE, Lyons LA, 2008. Pathogenesis of feline enteric coronavirus infection. J Feline Med Surg. 10, 529–541.
Pedersen NC, Liu H, Dodd KA, Pesavento PA, 2009. Significance of coronavirus mutants in feces and diseased tissues of cats suffering from feline infectious peritonitis. Viruses 1, 166-184.
Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO, 2018. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 20, 378-392.
Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H, 2019. Efficacy and
safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 21, 271-281.
Poland AM, Vennema H, Foley JE, Pedersen NC, 1996. Two related strains of feline infectious peritonitis virus isolated from immunocompromised cats infected with the feline enteric coronavirus. J Clin Microbiol. 34, 3180-3184.
Uusküla A, Pisarev H, Tisler A., et al., 2023. Risk of SARS-CoV-2 infection and hospitalization in individuals with natural, vaccine-induced and hybrid immunity: a retrospective population-based cohort study from Estonia. Sci Rep 13, 20347.
Vennema H, Poland A, Foley J, Pedersen NC, 1995. Feline infectious peritonitis viruses arise by mutation from endemic feline enteric coronaviruses. Virology 243, 150-157.
Vogel L, Van der Lubben M, , Te Lintelo EG, Bekker CPJ, Geerts T, Schuif LS, Grinwis GCM, Egberink HF, Rottier PJM, 2010. Pathogenic characteristics of persistent feline enteric coronavirus infection in cats. Vet Res. 41, 71.
Ward JM, 1970. Morphogenesis of a virus in cats with experimental feline infectious peritonitis. Virology 41, 191–194.
Zook BC, King NW, Robinson RL, McCombs HL, 1968. Ultrastructural evidence for the viral etiology of feline infectious peritonitis. Vet Path. 5, 91–95.
Zwicklbauer K, Krentz D, Hartmann K, et al., 2023. Long-term follow-up of cats in complete remission after treatment of feline infectious peritonitis with oral GS-441524. J Feline Med Surg. 25(8)
Poznámky pod čiarou
Pedersen NC. History of Feline infectious Peritonitis 1963-2022 – First description to Successful Treatment. https://sockfip.org/wp-content/uploads/2022/04/Review-FIP-1963- 2022-final-version.pdf4.29.22.pdf.
Cornell University blog. Fight FIP. Unraveling feline infectious peritonitis from the ground up. https://blogs.cornell.edu/fightfip/fip-antivirals/.
Mačka s mačacou infekčnou peritonitídou (FIP) na Cypre vykazuje niekoľko príznakov ochorenia vrátane opuchnutého brucha v dôsledku nahromadenia tekutiny v brušnej výstelke, neupravenej srsti a zhoršenej svalovej kondície.
Prvé náznaky problémov sa objavili koncom minulého roka (2022)na Cypre, ostrovnom štáte vo východnom Stredomorí, ktorý je známy množstvom voľne sa pohybujúcich mačiek. Niektorí tamojší veterinári začali zaznamenávať nárast prípadov mačacej infekčnej peritonitídy (FIP), smrteľného ochorenia mačiek.
Mačky mali horúčku, boli letargické, chudli a nechceli jesť. Niektoré mali opuchnuté brucho, iné zasa tumorom podobné lézie. Niektoré sa potácali, boli nekoordinované. Niektoré mali zapálené, zakalené alebo farebne zmenené oči.
FIP sa u mačiek zvyčajne vyskytuje ako zriedkavá reakcia na infekciu bežným patogénom, mačacím enterickým koronavírusom (FECV). Vírus sa vylučuje v stolici infikovaných mačiek, odkiaľ sa môže šíriť na iné mačky. FECV je podtyp mačacieho koronavírusu (FCoV), ktorý je jedným zo stoviek známych koronavírusov a neinfikuje ľudí. Medzi túlavými mačkami a mačkami, ktoré žijú s viacerými inými mačkami, je však tento vírus veľmi rozšírený. Mačky infikované vírusom FECV sú vo všeobecnosti asymptomatické a zostávajú zdravé. Niekedy však vírus zmutuje a spôsobí FIP.
Na Cypre boli v prvých mesiacoch tohto roka diagnostikované tisíce mačiek. Choroba sa rýchlo šírila, čo bolo v rozpore s bežnými predstavami o tom, ako sa FIP vyvíja.
„To jednoducho nie je v poriadku,“ uviedla doktorka Danielle Gunn-Mooreová, keď v lete tohto roku zistila, že počet diagnóz na ostrove sa oproti predchádzajúcemu roku zvýšil 40-násobne. Gunn-Mooreová je profesorkou mačacej medicíny na Kráľovskej (Dick) škole veterinárnych štúdií na univerzite v Edinburghu.
Doposiaľ nepublikovaná práca, ktorá bola v novembri zverejnená na portáli bioRxiv ešte pred publikovaním v recenzovanom periodiku, ponúka predbežné odpovede na otázku, prečo na Cypre ochorelo toľko mačiek. Na základe sekvenovania RNA zo vzoriek od desiatok mačiek s FIP autori článku tvrdia, že mohlo dôjsť ku kombinácii kmeňa koronavírusu, ktorý vznikol zo samostatných koronavírusov mačiek a psov, čím došlo k spojeniu fekálneho vylučovania a infekčnosti bežného vírusu FECV s virulenciou zmutovaného vírusu spôsobujúceho FIP do jedného patogénu.
„Pri normálnej FIP sa vírus FIP šíri len zriedkavo,“ uvidela Gunn-Moore, autorka článku. „To je obrovský rozdiel v prípade novej epidémie. Všetko hovorí o tom, že je priamy prenosný.“
Veterinárni výskumníci, ktorých spravodajská služba VIN požiadala, aby sa k dokumentu vyjadrili, označili dôkazy za „zaujímavé“ a „veľmi sugestívne“, ale nie definitívne. Tvrdia, že je potrebný ďalší výskum, ktorý je podľa autorov v plnom prúde.
Na „mačacom ostrove“ narastajú obavy
V skratke
Tisícom mačiek na stredomorskom ostrove Cyprus bola tento rok diagnostikovaná mačacia infekčná peritonitída, smrteľná a zvyčajne zriedkavá choroba mačiek.
Choroba sa rýchlo rozšírila medzi mnohými voľne sa pohybujúcimi mačkami na ostrove, čo narušilo zaužívané predstavy o tom, ako sa FIP vyvíja.
Autori novej práce, ktorá ešte nebola recenzovaná, tvrdia, že epidémiu spôsobil nový kmeň patogénu, ktorý sa vyvinul zo samostatných koronavírusov mačiek a psov, čo je rekombinácia, ktorá zvyšuje jeho schopnosť šírenia.
Veterinári na Cypre liečia mnohé choré mačky antivirotikami, z ktorých niektoré boli vyvinuté na liečbu ľudí s Covid-19.
Potvrdilo sa, že mačka dovezená do Spojeného kráľovstva z Cypru v auguste bola nakazená novým kmeňom.
Dr. Demetris Epaminondas, viceprezident Pancyprian Veterinary Association (PVA), sa prvýkrát dozvedel o „znepokojujúco zvýšenom počte prípadov FIP“ v decembri minulého roka od svojej manželky, veterinárnej lekárky s klinickou praxou. Čoskoro začal dostávať podobné správy od iných lekárov.
Možný nárast smrteľného ochorenia mačiek vyvoláva mimoriadne obavy na území, ktoré sa niekedy nazýva „mačací ostrov“, kde sa mačky všade vyvaľujú, preťahujú, lovia a spia. Veľké kolónie mačiek, ktoré sú uctievané ako sväté, žijú v kláštoroch a v ich blízkosti, kde sa o ne starajú mnísi. Inde obyvatelia kŕmia mačkovité šelmy zo susedstva a starajú sa o ne. Počet mačiek na ostrove sa oficiálne neodhaduje.
PVA poslala dotazník 150 veterinárnym klinikám na Cypre, aby sa pokúsila zistiť, čo sa deje. Dvadsaťštyri kliník celkovo nahlásilo v prvých troch mesiacoch roku 2023 približne 500 prípadov FIP, čo predstavuje desaťnásobný nárast oproti prvým trom mesiacom predchádzajúceho roka. V apríli počet hlásení dosiahol vrchol na úrovni približne 2 000 prípadov.
Tieto čísla zahŕňajú len mačky na približne polovici ostrova, teda na ploche viac ako 2 000 štvorcových míľ. Cyprus je od 70. rokov 20. storočia rozdelený: Oblasť na juhu a západe je pod kontrolou Cyperskej republiky, kde žije grécka väčšina Cyperčanov a ktorá je členom Európskej únie. Oblasť na severe je okupovaná tureckými vojenskými silami a nie je pod účinnou kontrolou cyperskej vlády. Zo severu neprišli žiadne oficiálne oznámenia o FIP.
Dr. Charalampos Attipa, veterinárny patológ z Cypru, si všimol nárast prípadov v januári, keď kontroloval výsledky testov pre spoločnosť Vet Dia Gnosis Ltd., veterinárne diagnostické laboratórium, ktoré pomáhal založiť v roku 2021.
Neexistuje jediný test, ktorý by dokázal diagnostikovať každý prípad FIP. Preto sa diagnóza často stanovuje na základe súhrnu indícií z anamnézy pacienta, fyzikálneho vyšetrenia a rôznych diagnostických testov vrátane testov PCR. PCR je skratka pre polymerázovú reťazovú reakciu, techniku, ktorá umožňuje používateľom rýchlo amplifikovať malú vzorku genetického materiálu na jeho štúdium.
Pri diagnostike FIP sa pomocou PCR identifikujú malé segmenty genetického materiálu koronavírusu vo vzorke tekutiny z výstelky brucha (peritoneum) alebo pľúc (pleury) alebo z chrbtice, prípadne z biopsie nádorom podobných lézií.
V rokoch 2021 a 2022 spoločnosť Vet Dia Gnosis zaznamenala tri a štyri pozitívne testy PCR u mačiek s FIP na Cypre. Od januára do augusta 2023 bolo zaznamenaných 165 pozitívnych testov PCR súvisiacich s FIP.
„Ide len o mačky, ktorých majiteľ zaplatil za vykonanie PCR,“ uviedol Attipa. „Je to s najväčšou pravdepodobnosťou vrchol ľadovca. Ale v skutočnosti nepoznáme veľkosť ľadovca. To je ten problém.“
Attipa, ktorý začal pracovať na Edinburskej univerzite v apríli, je hlavným autorom preprintového článku. Je tiež kľúčovým členom medzinárodnej spolupráce, ktorá skúma virológiu, epidemiológiu a terapiu súčasnej epidémie.
Začiatkom roka sa Attipa, Epaminondas a ďalší zamerali na zvyšovanie informovanosti veterinárnych lekárov a verejnosti. Toto úsilie viedlo k niekoľkým chybám vrátane správy, ktorú prevzali viaceré spravodajské kanály, že na chorobu uhynulo 300 000 mačiek. Epaminondas uviedol, že tento údaj bol neoficiálnym a nepresným odhadom organizácií na ochranu zvierat. Okrem toho odhad PVA o 8 000 nakazených mačkách do polovice júla nesprávne uviedla agentúra Associated Press ako 8 000 uhynutých. Oficiálny odhad počtu mŕtvych neexistuje.
Počet prípadov potvrdených metódou PCR začal v apríli klesať, ale to ešte nemusí byť dôvod na oslavu.
„Spočiatku ľudia nevedeli, čo je to za chorobu, a tak nosili zvieratá k veterinárovi, aby stanovil diagnózu,“ povedal Epaminondas. S rastúcou informovanosťou však majitelia a opatrovatelia mačiek vedeli o náraste FIP a klinických príznakoch, ako je napríklad opuchnuté brucho prítomné pri jednej z foriem ochorenia. „Kvôli tomu, že môžu nájsť liečbu na čiernom trhu, nechcú vynakladať peniaze na správnu diagnostiku ochorenia,“ povedal.
V posledných rokoch sa antivírusové zlúčeniny ukázali ako pozoruhodne sľubné pri zvrátení priebehu FIP. Tieto zlúčeniny však v mnohých krajinách nie sú schválené na veterinárne použitie. V dôsledku toho prekvitá čierny trh s antivirotikami, väčšinou vyrobenými v Číne, ktorý podporujú zúfalí majitelia mačiek, ktorí liečia svoje zvieratá na vlastnú päsť. Štúdia z roku 2021 o mačkách, ktorým boli v USA podané nepovolené antivirotiká, zistila mieru prežitia 80 % a viac.
Počet PCR testov sa v auguste opäť zvýšil, čo môže byť spôsobené tým, že cyperská vláda schválila veterinárne použitie molnupiraviru, antivirotika používaného na liečbu Covid-19 u ľudí. Mačky musia byť PCR pozitívne, aby ich majitelia alebo opatrovatelia mohli dostať recept.
Podľa Epaminondasa by mali byť čoskoro k dispozícii údaje o počte prípadov za väčšinu druhého polroka na základe prieskumov kliník.
Dr. J. Scott Weese, veterinárny lekár pre infekčné choroby na Ontario Veterinary College na University of Guelph, v e-maile pre VIN News uviedol, že epidemiológia ohniska nie je dobre opísaná, a dodal, že je to „bežný problém pri terénnych štúdiách, kde sú informácie kusé a často neoficiálne“.
Počet prípadov potvrdených metódou PCR – 165 – je podľa Weeseho veľmi malý, najmä na krajinu s množstvom divokých mačiek. Uviedol tiež, že miera diagnostiky na základe dotazníkov vyvoláva otázku: Je viac diagnóz spôsobených výrazným nárastom ochorenia, výrazným nárastom testovania alebo oboma?
„Zdá sa, že na Cypre došlo k nárastu výskytu FIP. Ťažko povedať, o koľko,“ povedal. „Keď sa viac diskutuje a zvyšuje sa informovanosť, pribúda aj diagnóz endemického ochorenia, ktoré tu možno bolo po celý čas, len sa ignorovalo. Často krát ide o kombinované situácie, keď dochádza k skutočnému nárastu alebo malému lokálnemu zoskupeniu, ale zvýšená diskusia a testovanie vedie k preceňovaniu miery zmeny.“
Dodal: „Nevylučujem, že išlo o skutočnú epidémiu alebo že ide o znepokojujúci nový kmeň. Len to nevieme (alebo aspoň ja to neviem). Táto práca ukazuje, že sa musíme viac zaoberať touto problematikou.“
Predstavujeme FCoV-23
Základné informácie o FIP
Ak sa vám zdá, že pochopiť špecifiká mačacej infekčnej peritonitídy je náročné, nechajte si poradiť od doktora Briana Murphyho: Je to tak. „FIP je pravdepodobne najkomplikovanejší vírus vo veterinárnej medicíne,“ povedal Murphy, veterinárny patológ a výskumník FIP na Kalifornskej univerzite v Davise, School of Veterinary Medicine. Veľa z toho, čo veda vie o FIP, bolo priekopníckym dielom Murphyho mentora Dr. Nielsa Pedersena, ktorý je už na dôchodku.
FIP je vyvolaná mutáciami všadeprítomného a inak nevýznamného patogénu nazývaného mačací enterický koronavírus. Tieto mutácie umožňujú vírusu infikovať bunky imunitného systému nazývané makrofágy, ktoré sa množia a spôsobujú smrteľný zápal. Odhaduje sa, že FIP postihuje 1,3 % mačiek, najčastejšie mačiatka v chovoch a útulkoch.
Existujú dve formy FIP: vlhká a suchá. Mačky môžu mať spočiatku jednu formu a neskôr sa u nich vyvinie druhá. Pri vlhkej FIP sa tekutina vznikajúca v dôsledku zápalu hromadí najčastejšie v bruchu, menej často v iných častiach tela. Pri suchej FIP sa u pacienta vyvinú tumorom podobné lézie v bruchu, hrudníku, očiach a/alebo mozgu. Medzi skoré príznaky FIP patrí horúčka, strata chuti do jedla, strata hmotnosti a depresia. U mačiek s neurologickou FIP sa môže objaviť nedostatočná koordinácia, záchvaty a demencia. Očné ochorenie môže spôsobiť zápal, zmenu farby alebo zakalenie očí mačky, čo zhoršuje videnie.
Žiadny test nedokáže diagnostikovať každý prípad FIP s absolútnou citlivosťou a špecifickosťou. Preto sa diagnóza často stanoví na základe súhrnu indícií z anamnézy pacienta, fyzikálneho vyšetrenia a rôznych diagnostických testov.
FIP, ktorá bola prvýkrát identifikovaná v 50. rokoch 20. storočia, sa celé desaťročia považovala za rozsudok smrti. V posledných rokoch sa však ukázalo, že antivirotiká – vrátane tých, ktoré sa používajú proti koronavírusu spôsobujúcemu Covid-19 u ľudí, ako sú remdesivir, molnupiravir a Paxlovid – dokážu zvrátiť priebeh FIP u mačiek. Žiadne z týchto antivirotík nie je schválené na veterinárne použitie v Spojených štátoch (okrem univerzít, ktoré skúmajú tieto lieky u mačiek s FIP). Tieto lieky sú rôzne dostupné na veterinárne použitie v niekoľkých európskych krajinách vrátane Cypru, Fínska, Nórska, Švédska a Spojeného kráľovstva, ako aj Austrálie a Nového Zélandu.
V krajinách, kde liečba nie je schválená regulačnými orgánmi, sa majitelia domácich zvierat uchýlili k nákupu nelicencovaných antivirotík vyrábaných väčšinou v Číne, aby si choré mačky liečili sami.
Pochopenie toho, prečo sa nový kmeň správa inak ako to, čo niektorí výskumníci nazývajú „tradičnou FIP“, si vyžaduje bližší pohľad na to, ako FECV vedie k FIP.
Z dôvodov, ktoré nie sú úplne objasnené, niekedy FECV mutuje vo vnútri mačky. Tieto zmeny mu umožňujú uniknúť z črevných buniek a infikovať základnú bunku imunitného systému, makrofág. Tento vírus infikujúci makrofágy je známy ako vírus FIP alebo FIPV. Teraz môže putovať po celom tele a podľa slov Gunn-Mooreovej „devastovať okolie“ a spôsobovať potenciálne smrteľné zápaly.
Keď už vznikne koronavírus FIPV, má dve dôležité vlastnosti: Po prvé, už nie je enterickým vírusom, takže sa len veľmi zriedkavo môže vrátiť do čriev, aby sa vylučoval ako FIPV vo výkaloch. Po druhé, FIPV má génovú sekvenciu, ktorá je jedinečná pre danú mačku.
Zdá sa, že FCoV-23, ako bol nový kmeň pomenovaný, porušuje obe tieto schémy. Gunn-Moore uviedla, že sa mu darí v črevách cyperských mačiek. Okrem toho na základe sekvenovania RNA zo vzoriek PCR mal vírus u mnohých mačiek rovnakú genetickú sekvenciu. Genetickú sekvenáciu vykonali výskumníci z Roslinovho inštitútu, výskumného centra pre vedu o zvieratách na univerzite v Edinburghu.
Gunn-Moorová mala niekoľko prvých hypotéz o tom, čo mohlo byť príčinou vypuknutia epidémie, ale genetická analýza poukazuje na jej hlavnú teóriu – že pantropický psí koronavírus sa skombinoval s mačacím enterickým koronavírusom. Pantropické vírusy sa môžu šíriť do rôznych tkanív v tele, čo je vlastnosť, ktorá by umožnila vírusu FCoV-23 dostať sa do iných orgánov a nervov, ako aj pokračovať v množení v črevnom trakte.
„Myslím, že na Cyprus prišiel pes, ktorý sa vykalil na podlahu. Mačka, ktorá už mala FECV, potom dostala psie výkaly na svoje nohy, oblizla si labky a získala oba vírusy,“ povedala. “ A práve toto tieto vírusy robia, rekombinujú sa, sú to párty zvieratá. Dajú sa dokopy a idú: ‚Hej, chceš trochu tohto? Dám ti trochu toho?‘ „
Gunn-Moore dodala, že sa plánuje ďalšia práca, aby sa potvrdili argumenty pre ich priamy prenos.
„V súčasnosti realizujeme experimenty sekvenovania vírusu z výkalov, pretože potrebujeme sekvenovať vírus a preukázať, že ide o rovnakú sekvenciu ako v krvi,“ vysvetlila.
Dr. Brian Murphy, veterinárny patológ a výskumník FIP na University of California, Davis, School of Veterinary Medicine, uviedol, že rekombinantný koronavírus mačiek a psov, ako je popísaný v cyperskom dokumente, bol identifikovaný už predtým, vrátane tímu na Washington State University’s School of Veterinary Medicine v 70. rokoch 20. storočia.
„Toto je replikácia tohto vírusu, ale ide o vysoko virulentnejšiu formu vírusu,“ povedal Murphy na základe doterajších dôkazov. Víta plány vedcov na ďalšie genetické analýzy a navrhuje ďalšie skúmanie.
„Samotné sekvenovanie enterickej korony alebo vírusu pochádzajúceho z čreva je presvedčivé, ale nie je to dôkaz,“ povedal. „Nebolo by zlým experimentom odobrať materiál z výkalov obsahujúci vírus pochádzajúci z čreva, infikovať ním mačky a potom, keď ochorejú, zachrániť tieto mačky antivírusovou liečbou. To by bol dobrý dôkaz prenosu virulentnej formy vírusu.“
Murphy pripustil, že tento druh testu na spoločenských zvieratách je v Európe v podstate zakázaný a pravdepodobne by bol veľmi kontroverzný. „Myslím si, že väčšina ľudí pravdepodobne nebude so mnou súhlasiť,“ povedal. „Myslím si však, že sa to dá urobiť eticky, pretože máme vysokokvalitné a vysoko účinné lieky.“
Doktorka Maria Lyraki, špecialistka na vnútorné lekárstvo v gréckych Aténach, ktorá koordinuje liečebné protokoly s veterinármi na Cypre a je autorkou dokumentu, povedala, že Murphy má pravdu, že experiment by bol dôkazom, hoci niektoré z nakazených mačiek nemusia ochorieť, ak si vytvoria adekvátnu imunitnú odpoveď.
„Je to však niečo, čo by sme z etického hľadiska neboli schopní realizovať,“ povedala.
Tisíce chorých mačiek
Ak by sa cyperská epidémia vyskytla pred 10 rokmi, pravdepodobne by uhynulo nespočetné množstvo mačiek, pretože donedávna nebol známy spôsob, ako zastaviť priebeh ochorenia.
Antivirotiká túto situáciu zmenili.
Dva sľubné produkty sú remdesivir, ktorý vyrába farmaceutická spoločnosť Gilead na liečbu Covid-19 u ľudí, a príbuzná zlúčenina GS-441524. GS, ako sa skrátene nazýva, sa v roku 2018 ukázal ako účinný pri zvrátení priebehu FIP u mačiek v infekčnej štúdii na Kalifornskej univerzite v Davise.
Spoločnosť Gilead neudelila licenciu na vývoj lieku GS-441524 ako veterinárneho lieku. Remdesivir nie je schválený ako veterinárny liek v Spojených štátoch, Kanade a niektorých európskych krajinách.
Od augusta však môžu cyperskí veterinári na základe osobitného povolenia dovážať zložené verzie GS a remdesiviru, ktoré vyrába spoločnosť Bova, veterinárna farmaceutická spoločnosť v Spojenom kráľovstve a Austrálii, na základe pokynov britského riaditeľstva pre veterinárne lieky.
GS a remdesivir „sú prvou líniou liekov, ktoré používame, pretože o nich máme najviac literatúry,“ povedala Lyraki. „Sú však naozaj drahé… čo je naozaj náročné, najmä pre taký veľký počet túlavých mačiek.“
Podľa Epaminondasa môže liečba jednej mačky týmito liekmi stáť od 3 000 do 7 000 EUR (od 3 250 do 7 580 USD).
„Kontaktovali sme ľudí z celého sveta, ktorí liečia prípady FIP,“ povedala Lyraki. „A špecialisti nám poradili, že používajú molnupiravir. O tomto lieku existuje publikovaná literatúra a máme veľa neoficiálnych diskusií medzi špecialistami na FIP na celom svete, že je skutočne účinný.“
Rozhodnutie vlády povoliť veterinárne používanie molnupiraviru prinieslo obrovský rozdiel.
„V skutočnosti funguje celkom dobre,“ uviedla Lyraki. Pôvodne boli krabice molnupiraviru darované PVA na boj proti epidémii. Boli k dispozícii za výnimočne nízku cenu približne 100 eur (108 USD) na mačku, čo predstavuje značnú úsporu. Skutočná cena lieku je oveľa vyššia, ale stále výrazne lacnejšia ako GS.
Náhrada molnupiravirom však nebude trvať dlho. Spoločnosť Merck Sharp and Dohme B.V., ktorá antivirotikum predáva pod názvom Lagevrio, ho budúci rok prestane vyrábať pre Európu po tom, ako Európska lieková agentúra začiatkom tohto roka rozhodla, že nepodporí registráciu molnupiraviru na základe svojho zistenia, že prínos antivirotika pri liečbe Covid u dospelých nebol preukázaný.
„Teraz pracujeme na hľadaní alternatív,“ uviedla Lyraki.
Obmedzenie šírenia
Zdravá voľne sa pohybujúca mačka leží pred pekárňou v Pafose na Cypre. Túlavé mačky sú na ostrove všade – aj keď nikto nevie, koľko ich je. V rámci reakcie na prepuknutie epidémie FIP spúšťa Pancyperská veterinárna asociácia spolu s aplikáciou ThePetzApp iniciatívu, ktorej cieľom je zapojiť majiteľov a opatrovateľov mačiek na Cypre do sčítania mačiek v ich domovoch alebo v kolóniách túlavých mačiek, o ktoré sa starajú.
Okrem bezprostrednej situácie na Cypre existujú obavy, že by sa kmeň mohol rozšíriť do iných krajín alebo že sa už nachádza v iných krajinách, z ktorých sa zatiaľ nerozpoznaný dostal na Cyprus.
Nový kmeň bol potvrdený u mačky, ktorá bola v auguste dovezená do Spojeného kráľovstva z Cypru. Táto mačka bola umiestnená do karantény a reaguje na liečbu.
Udržať mačky na ostrove pod kontrolou môže byť problém. Cyprus je miestom mnohých záchranných aktivít pre mačky. Túlavé mačky sa pravidelne zhromažďujú a odvážajú do iných častí Európy, kde sa im poskytuje nový domov. Podľa Epaminondasa neexistujú žiadne predpisy týkajúce sa vývozu mačiek z Cypru.
Veterinári ako Lyraki však vyzývajú záchranné skupiny, aby boli opatrné. „Náš tím odborníkov vydal odporúčanie, aby sa mačky pred vycestovaním za hranice Cypru testovali a vyvážali len mačky s negatívnymi protilátkami proti FCoV,“ povedala doktorka Lyraki. Po príchode mačiek na miesto určenia by mali byť tri týždne v karanténe a potom by sa mali opätovne testovať na prítomnosť protilátok, „kým sa ohnisko nákazy nedostane pod kontrolu a počet postihnutých mačiek sa výrazne nezníži“.
Medzitým Grécko, ktoré má vlastnú veľkú populáciu túlavých mačiek, podľa Lyraki tiež zaznamenalo nárast prípadov FIP.
„Domnievame sa, že je otázkou času, kedy sa toto ohnisko rozšíri do Grécka, pretože Grécko a Cyprus sú si kultúrne, geopoliticky veľmi, veľmi blízke. Dochádza medzi nimi k veľkej výmene a cestovaniu,“ povedala. „Takže je to niečo, čo aktívne monitorujeme.“
Dúfali sme, že v roku 2023 dôjde k legalizácii jedného alebo viacerých antivirotík pre mačky. S výnimkou niekoľkých krajín mimo USA sa tak nestalo. Napriek tomu existuje nádej, že štúdie, ktoré sa vykonávajú na Kalifornskej univerzite v Davise a inde vo svete, pomôžu presadiť podmienečne a/alebo úplne schválené humánne lieky, ako sú Remdesivir, Molnupiravir a Paxlovid, ktoré budú používať veterinári. Aj keď budú lieky schválené na použitie pre zvieratá, lieky uvádzané na trh pre humánne použitie nie sú ideálne, pretože sa musia kupovať za cenu stanovenú pre ľudí. Preto neschválený trh zostane hlavným zdrojom lacnejších antivirotík ešte mnoho rokov. Avšak SOCK FIP oceňuje úsilie nespočetného množstva majiteľov mačiek a vyvíjanie tlaku na priemysel a vládne agentúry, aby umožnili používanie účinných antivirotík pre mačky. Tieto snahy zaznamenali rôzny stupeň úspechu v mnohých krajinách mimo USA.
Výskum FIP na UC Davis v roku 2023 s podporou príspevkov pre SOCK FIP
V roku 2023 pokračovala podpora výskumu SOCK FIP a mačacieho koronavírusu na UC Davis a nedokázali by sme to bez pomoci mnohých darcov. Dva prebiehajúce výskumné projekty, ktoré dostávajú finančné prostriedky zo SOCK FIP, sú obzvlášť zaujímavé. Prvý projekt zahŕňa testovanie antivírusových liekov a vedú ho doktori Krystle Regan a Brian Murphy. Pacienti a majitelia boli vybraní z celých USA. V prvej štúdii sa u mačiek s vlhkou FIP porovnávali dva antivírusové lieky s cieľom overiť mieru vyliečenia buď perorálnym liekom GS-441524, alebo liekom Remdesivir (Gilead). Táto štúdia, ktorá bola publikovaná, preukázala, že perorálny Remdesivir účinkuje rovnako dobre ako perorálny GS-441524. Ak teda Remdesivir získa úplné schválenie v Spojených štátoch, veterinárni lekári ho môžu bez obáv predpisovať mačkám s vlhkou FIP. Boli ukončené aj ďalšie štúdie porovnávajúce GS-441524 a Remdesivir u mačiek so suchou FIP a Molnupiravir (Merck) u mačiek s vlhkou FIP. Výsledky týchto štúdií by mali byť zverejnené začiatkom roka 2024. Posledná štúdia týkajúca sa lieku Paxlovid (Pfizer) bola nedávno plne schválená a široko dostupná v Spojených štátoch, a ak sa ukáže, že je to bezpečná a účinná liečba u mačiek s FIP, bude to tretí ľudský antivírusový liek na liečbu FIP, ktorý môžu jedného dňa používať veterinárni lekári. Doktori Regan a Murphy využili svoje testovacie prípady v teréne aj na štúdium príčin úmrtí počas prvých dvoch týždňov liečby. Táto populácia predstavuje až 10 % liečených prípadov na celom svete. Nekropsie preukázali existenciu závažných komplikujúcich ochorení, ktoré často zahŕňali bakteriálnu sepsu, často s vysoko rezistentnými organizmami voči antibiotikám, ako aj závažné srdcové ochorenia. Je potrebná ďalšia práca na určenie povahy srdcových ochorení a toho, do akej miery môže ísť o už existujúce ochorenie a do akej miery je spôsobené vírusom FIP.
Druhý veľký výskumný projekt zameraný na prevenciu FIP realizuje Dr. Patricia Pesavento, jedna z našich veterinárnych patologičiek, a jej výskumný tím, ktorý zahŕňa veterinárnu mikrobiologičku Terzu Brostoff, biomedicínskeho inžiniera Randyho Carneyho, imunológa Dennisa Hartigana O’Connora a laboratórneho technika Kena Jacksona. Ich štúdia zahŕňa vývoj mRNA vakcíny proti časti nukleokapsidového proteínu, ktorý je spoločný prakticky pre všetky známe izoláty mačacieho koronavírusu. Teória predpokladá, že imunitná odpoveď na tento proteín v porovnaní s bežne používaným hrotovým proteínom vo vakcínach COVID-19 ochráni mačky vystavené bežnej enterickej forme mačacieho koronavírusu pred rozvojom FIP. Bolo by to analogické ochrane proti ťažkým a chronickým formám COVID-19, ktorá sa uvádza pri mRNA vakcínach. Tím Dr. Pesaventa vyvinul vakcínu založenú na ideálnych výrobných parametroch a testoval ju z hľadiska bezpečnosti a účinnosti na modeli hlodavcov. Vývoj tejto mRNA vakcíny bude len prvým krokom, pretože ju bude potrebné ďalej testovať na obmedzenom počte mačiek ako predohru k oveľa rozsiahlejšiemu testovaniu v teréne na väčších populáciách mačiek, ako sú chovné stanice alebo dočasné/ záchranné stanice, ktoré sa stretávajú s prebiehajúcimi prípadmi FIP.
Oblasti budúceho výskumu FIP
Objavením lieku na FIP sa potreba ďalšieho výskumu FIP nekončí. Dúfame, že veterinárni vedci z celého sveta, ktorí sú stále aktívni na akademickej pôde a v priemysle, zvážia niektoré z ďalších perspektívnych oblastí výskumu. Takéto štúdie zahŕňajú všetky aspekty patogenézy FIP, od základného črevného koronavírusu, ktorý je enzootický prakticky vo všetkých populáciách zdravých mačiek a existuje v dolnej časti črevného traktu, až po mutantné formy, ktoré získali schopnosť infikovať monocyty/makrofágy v brušnej dutine a mimo nej. Je potrebné objasniť presnú povahu imunity voči mačacím koronavírusom, tak minimálne patogénnej enterickej forme, ako aj vysoko smrtiacej forme spôsobujúcej FIP. Vieme, že imunita voči črevným aj mimočrevným formám vírusu je slabá, krátkodobá a náchylná na oslabenie vnútornými a vonkajšími stresormi. Zdá sa, že imunita voči črevnému koronavírusu zahŕňa lokálne produkované protilátky, zatiaľ čo imunita voči mutantným vírusom spôsobujúcim FIP zahŕňa systémovejšie lymfocytmi sprostredkované (bunkové) imunitné reakcie. Presné poznanie silných a slabých stránok oboch typov imunity bude nevyhnutné pre všetky budúce snahy o vývoj vakcín. Zabránite FIP útokom na základné infekcie enterickými koronavírusmi alebo útokom na mutanty spôsobujúce FIP, keď sa objavia?
Je veľmi potrebné vyvinúť testy, ktoré by dokázali presne určiť, kedy bola mačka vyliečená antivírusovou terapiou. Vieme, že niektoré mačky sa môžu vyliečiť už za 4 – 6 týždňov, zatiaľ čo niektoré potrebujú až 12 týždňov. Navrhujeme liečbu 12 týždňov, pretože to prináša maximálnu mieru vyliečenia, ale pritom vieme, že niektoré mačky budú liečené zbytočne dlho. Jediný súčasný spôsob, ako určiť, kedy je mačka vyliečená, je vysadiť liečbu a zistiť, či sa choroba vráti. Pravidelný kompletný krvný obraz a základné biochemické vyšetrenie séra sú užitočné v spojení s ukazovateľmi fyzického zdravia pri monitorovaní a manažmente liečby, ale návrat k normálnym hodnotám testov a celkový zdravotný stav nezaručujú, že po liečbe nedôjde k relapsu. Naopak, pretrvávanie menších abnormalít v krvi a zdravotnom stave nie je vždy znakom toho, že nedošlo k vyliečeniu a že je potrebné zvýšiť dávkovanie alebo predĺžiť liečbu. To platí najmä pre mačky s neurologickou FIP, kde výsledky krvných testov a stav neurologických deficitov nie vždy poukazujú na vyliečenie.
Hoci existuje nádej, že v budúcnosti sa nájdu ešte účinnejšie antivírusové lieky, dobre zdokumentované profily bezpečnosti a účinnosti súčasných liekov ponechávajú len veľmi malý priestor pre ďalšie zlepšenie. V súčasnosti sa však u niektorých mačiek pozoruje vyvíjajúca sa rezistencia na lieky. To, čo je známe o tom, ako sa vyvíja rezistencia na lieky pri chronických infekciách, ako je HIV/AIDS, by sme mali aplikovať na FIP. Najúčinnejším spôsobom boja proti rezistencii na lieky pri HIV/AIDS je kombinácia dvoch alebo viacerých antivirotík s rôznymi mechanizmami účinku skôr, ako sa vyvinie rezistencia.
Zdá sa, že niektoré kmene mačacieho koronavírusu môžu byť neurotropnejšie ako iné. Záľuba v infikovaní centrálneho nervového systému sa môže vyvinúť špecifickými mutáciami v enterických kmeňoch koronavírusu, ktoré sú enzootické v prostredí, alebo mutáciami, ktoré sa vyskytujú ako súčasť biotypu FIP. Úloha hematoencefalickej bariéry a zjavná kompartmentalizácia imunity medzi centrálnym nervovým systémom a zvyškom organizmu sú ďalšie oblasti, ktoré si vyžadujú štúdium.
Väčšina majiteľov mačiek je v súčasnosti informovaná o prepuknutí veľkej epidémie FIP, ktorá sa vyskytuje na ostrove Cyprus. Stále nie je isté, či sa toto ohnisko kvalifikuje ako epizootické (epidemické) alebo enzootické (endemické). Predbežný výskum naznačuje, že vypuknutie epidémie súvisí s úzko príbuznými izolátmi vírusu FIP sérotypu 2 (podobného psiemu koronavírusu). Je zrejmé, že pre mačky vo všetkých častiach sveta je dôležité, či toto ohnisko súvisí so šírením vírusu z mačky na mačku (t. j. epizootické ochorenie) alebo s faktormi podporujúcimi ochorenie v prostredí (t. j. enzootické ochorenie). Najhorším možným scenárom je panepizootické ochorenie typu COVID-19. Dúfajme, že výskumníci na Cypre, v Spojenom kráľovstve a inde budú schopní čo najrýchlejšie vyriešiť otázku povahy tohto ohniska nákazy.
V období od januára do apríla 2023 dostalo Urolitové centrum v Minnesote tri zásielky atypických kameňov (obrázok 1). Všetky tri vzorky boli získané od mačiek. Všetky tri mačky boli mladšie ako 1 rok. Mačky pochádzali zo Severnej a Južnej Ameriky. V každom prípade bol infračervený spektrografický vzor kameňov identický. Močové kamene zvyčajne obsahujú veľké množstvo fosforu, vápnika a horčíka. V týchto prípadoch sa elektrónovou disperznou spektroskopiou zistil vysoký podiel dusíka, uhlíka a kyslíka.
Záhada vyriešená. Keď sme sa opýtali na ich anamnézu, všetkým trom mačkám bola diagnostikovaná mačacia infekčná peritonitída. Všetky tri boli liečené buď liekom Remdesivir, alebo jeho metabolitom GS-441524. Vyžiadali sme si vzorky ich antivírusových liekov na analýzu. Antivírusové lieky boli spektrograficky zhodné (obrázok 2). Kamene boli zložené z GS-441524.
Po podaní sa GS-441524 vylučuje predovšetkým močom. Hoci je GS-441524 veľmi dobre rozpustný v organických rozpúšťadlách, ako je DMSO (10-59 mg/ml), je málo rozpustný vo vodných roztokoch, ako napríklad vo vode (0,0004 až 0,1 mg/ml). Jeho obmedzená rozpustnosť robí z GS-441524 hlavného kandidáta na tvorbu kameňov. Pozorovanie močových príznakov u mačiek, ktoré dostávajú Remdesivir alebo GS-441524, je indikáciou na hľadanie kameňov. Pozorovanie atypickej kryštalúrie alebo urolitov môže byť indikáciou na obmedzenie dávky lieku (ak je to možné) a zvýšenie spotreby vody, aby sa minimalizovala tvorba kameňov.
SK 
EN