Analýza liekov proti FIP so zisteným obsahom Molnupiraviru
Dostala sa k nám informácia o tom, že niekoľko čínskych výrobcov liekov, v snahe čo najviac znížiť výrobné náklady liekov a ich predajnú cenu pri zachovaní čo najväčšej marže, začalo ako účinnú látku používať Molnupiravir (EIDD-2801).
S informáciou prišla globálna skupina FIP Warriors 5.0, ktorá publikovala niekoľko analýz liekov deklarujúcich ako účinnú látku GS441524, prípadne GC376, ale výsledky analýz ukazujú, že lieky obsahujú už zmieňovaný Molnupiravir. Jednu z analýz vidíte nižšie. Ak by niekto namietal, že analýzy sú nejakým prostriedkom konkurenčného boja, nie je to tak. Nezavislých analýz bolo niekoľko, vieme aj o analýze z Bulharska, jedna analýza prebehla aj na Slovensku, ale tá publikovaná globálnou skupinou FIP Warriors je najkomplexejšia.
Lieky v ČR/SR s deklarovaným obsahom GS441524 obsahujúce EIDD-2801
Obrázok 1: Suyi 20mg/ml – Výrobca deklaruje obsah GS441524, ale pritom reálne obsahuje Molnupiravir.
Táto skutočnosť sa dotýka aj našej skupiny. Jedným z liekov, kde sa zistila prítomnosť EIDD-2801 je veľmi rozšírená značka Suyi. To, že liek obsahuje inú účinnú látku samo osobe nie je problém. Problém je, že výrobca túto skutočnosť zatajil a deklaroval ako účinnú látku svojich produktov GS441524. Táto skutočnosť by sa mala týkať injekčných roztokov na “vodnej” báze, ktoré pri aplikácii neštípu a ich pH sa pohybuje okolo hodnoty 6.
Obrázok 2: Liek používaný v skupine “Jak jsme porazili FIP”, u ktorého výrobca deklaruje GS441524, ale v skutočnosti tiež obsahuje Molnupiravir.
Na tomto mieste treba zdôrazniť, že obidve látky EIDD2801 i GS441524 sú veľmi účinné pri liečbe FIP. Predsa ale pre ich použitie platia niektoré špecifiká. Majú napríklad odlišnú farmakokinetiku. Tá u GS441524 umožnuje aplikáciu raz za 24 hodín, kým Molnupiravir by sa mal podávať dvakrát denne. Každopádne GS441524 je už časom veľmi dobre overený liek, s minimom vedľajších účinkov. EIDD-2801 je v liečbe FIP používaný kratší čas a oficiálna klinická štúdia len prebieha, resp. ešte nebola publikovaná. Práve preto ostatní výrobcovia liekov ho zatiaľ doporučovali len pre liečbu relapsov, alebo pre prípad, že mačka nereaguje na liečbu pomocou GS441524. Inými slovami, liekom prvej voľby je stále GS441524. Na druhej strane, práve kvôli politike firmy Gilead, ktorá je majiteľlom patentu na GS441524, svitla nádej na oficiálnu liečbu FIP pomocou Molnupiraviru, keďže tento bol registrovaný a povolený na liečbu Covid-19 u ľudí. Tým pádom sa aj v Česku objavil legálne dostupný liek (Lagevrio), ale jeho cena bola a je stále veľmi vysoká a dostupnosť pre veterinárne použitie veľmi komplikovaná.
V snahe zabezpečiť čo najlacnejšie lieky, aby sa dalo zachrániť čo najviac mačiek, sa dostali aj na náš trh veľmi lacné lieky. Pravda je, že lieky fungujú. Stretli sme sa aj s verziami roztokov, ktoré skutočne veľmi štípali, takže je celkom dobre možné, že Suyi GS441524 skutočne obsahoval, ale výrobca sa časom rozhodol svojvoľne zmeniť účinnú látku, ale pritom stále deklaroval, že dodáva GS441524.
Suyi ale nie je jediný liek s obsahom EIDD-2801 dostupný na našom trhu, o ktorom jeho výrobca podával zavádzajúce informácie. V skupine “Jak jsme porazili FIP” sa používajú lieky z obrázku 2.
Prečo je dôležitá informácia o účinnej látke?
GS441524 a Molnupiravir majú trochu rozdielny mechanizmus účinku. GS441524 pôsobí ako terminátor reťazca vírusovej RNA, čím znemožnuje replikáciu vírusu. EIDD-2801 sa začleňuje do genómu vírusu, kde spôsobuje akumuláciu mutácií vírusu známych ako vírusová chybová katastrofa v dôsledku ktorej sa vírus nie je schopný replikovať.
Farmakokinetika GS441524 umožnuje aplikáciu 1xdenne, kým EIDD-2801 v orálnej forme je podľa súčasných poznatkov treba aplikovať 2xdenne. Oficálne informácie o frekvencii aplikácie injekčnej formy zatiaľ neexistujú.
GS441524 má za sebou už niekoľko rokov použitia pri liečbe FIP, niekoľko klinických štúdií, kým použitie EIDFD-2801 v klinickej praxi je pomerne nové.
Cytotoxicita GS441424 je nižšia, ako u EIDD-2801. Tu však treba poznamenať, že pri neprekračovaní doporučeného dávkovania sú obidve látky bezpečné. Pri výraznom prekračovaní dávkovania sa ale môžu objaviť vedľajšie účinky v podobe výraznej neutropénie, ovislých/sklopených uší atď…
GS441524 vznikol pôvodne pre injekčné použitie, neskôr sa pridala aj tabletová forma. EIDD-2801 bol od začiatku určený iba pre orálne použitie (tablety), kým injekčná forma nikdy nebola predmetom klinickej štúdie. Len sa predpokladá, že pre EIDD a GS platia podobné limity biodostupnosti, ako u GS. To znamená, že u tablety sa využije cca 50% účinnej látky.
Chýbajú informácie o potenciálnych vedľajších účinkoch EIDD-2801 z dlhodobého hľadiska. Vzhľadom na to, že účinná látka – N4-hydroxycytidín – je silný mutagén, nie je jasné, či sa po liečbe v trvaní 12 týždňov, ktorá je omnoho dlhšia, ako v humánnej medicíne doporučená doba 5 dní, nemôžu vedľajšie účinky prejaviť/kumulovať výraznejším spôsobom.
Aký dopad má použitie inej účinnej látky na liečbu FIP?
Tablety U tabliet v zásade nie je žiadny problém za predpokladu, že obsah Molnupiraviru zodpovedá udávanému obsahu GS. Dávkovanie ostáva zachované, len doporučujeme rozdelenie dávky vypočítanej pre GS na 2x denne. To znamená napríklad, že pokiaľ ste podávali 1 tabletu Suyi raz denne, tak budete podávať 2xdenne 1/2 tablety. Vlastne aj u GS sa doporučuje, hlavne u vyšších dávkovaní, podávanie liekov 2x denne.
Injekčné roztoky U nich je situácia trochu komplikovanejšia, keďže sa značne líši udávaná koncentrácia 20mg/ml od odmeranej (Suyi 40mg/ml, kým u druhého roztoku “Cat rehabilitation nutrition supplement” je reálna odmeraná koncentrácia až 70mg/ml ). Vzhľadom na pomerne nejasné dávkovanie EIDD v injekčnej forme a výrazne vyššiu koncentráciu doporučujeme dávkovanie neprehánať. Výrobca Suyi obvinenie ohľadne zmeny účinnej látky odmieta.
Doterajšie skúsenosti s užívaním liekov Suyi
Vzhľadom na to, že výrobca stále tvrdí, že produkty Suyi obsahujú GS441524, sa liek ako GS441524 aj používal a dávkoval, a to vrátane aplikácie iba 1x denne. Po viac ako 9 mesiacoch môžeme prehlásiť, že jeho terapeutický efekt je nesporný, evidujeme veľké množstvo vyliečených prípadov, cena liečby je priaznivá, takže by bolo asi unáhlené rozhodnutie prestať tento liek doporučovať. Vzhľadom na postoj výrobcu ale skutočne nevieme zaručiť, aká účinná látka sa v produktoch Suyi nachádza. Znovu zdôrazňujem, že tak GS441524, ako aj EIDD-2801 sú účinné pri liečbe FIP, takže sa nedá povedať, že by liek ako taký bol podvod. Lepšie by samozrejme bolo, keby výrobca namiesto ignorácie analýz jednoducho a jasne deklaroval účinnú látku podľa skutočnosti. Kým sa tak stane, je dôležité, aby ste sa o svoje skúsenosti s týmto liekom podelili. Napríklad vo forme recenzií na webe, alebo aj priamo v skupine FIP Warriors CZ/SK.
Týmto upozornením určite nechceme vyvolať paniku. Pravda je, že poklesom ceny liečby došlo k jej sprístupneniu aj pre prípady, keď by sa inak ich majitelia rozhodli pre eutanáziu. Vo svetle vyššie uvedených zistení je ale na vás, aké lieky sa rozhodnete používať. Venujte každopádne zvýšenú pozornosť kontrole/monitoringu stavu mačky.
Lieky s priamo deklarovaným obsahom EIDD-2801
Pokiaľ výrobca otvorene vyrába lieky s obsahom EIDD-2801, je to samozrejme dobrý a seriózny prístup. Zopár liekov s obsahom EIDD-2801 nájdete tu:
Základné informácie Mačacia infekčná peritonitída (FIP) je vírusové ochorenie mačiek spôsobené určitými kmeňmi koronavírusu, ktoré má vysokú mieru úmrtnosti.
Cieľ Tento súbor prípadov uvádza výsledky liečby mačiek s FIP pomocou molnupiraviru.
Zvieratá Osemnásť mačiek, ktorým bola diagnostikovaná FIP na klinike You-Me Animal Clinic, Sakura-shi, Japonsko v období od januára do augusta 2022 a ktorých majitelia dali informovaný súhlas s touto experimentálnou liečbou.
Metódy V rámci tejto prospektívnej observačnej štúdie boli tablety molnupiraviru pripravené priamo na klinike You-Me Animal Clinic. Majitelia podávali 10-20 mg/kg PO dvakrát denne. Štandardné trvanie liečby bolo 84 dní.
Výsledky Z 18 mačiek malo 13 mačiek efuzívnu FIP a 5 mačiek malo neefuzívnu FIP. Tri mačky mali pred liečbou neurologické alebo očné príznaky FIP. Štyri mačky, všetky s efuzívnou FIP, uhynuli alebo boli utratené do 7 dní od začiatku liečby. Zvyšných 14 mačiek dokončilo liečbu a v čase písania tejto správy (139 – 206 dní po začatí liečby) boli v remisii. Zvýšená aktivita alaninotransaminázy (ALT) v sére sa zistila u 3 mačiek, všetky v 7. – 9. deň, a všetky sa zotavili bez intervencie. Dve mačky so žltačkou boli hospitalizované, 1 počas liečby (37. deň) a 1 so závažnou anémiou na začiatku liečby.
Závery a klinický význam Táto séria prípadov naznačuje, že molnupiravir môže byť účinnou a bezpečnou liečbou domácich mačiek s FIP v dávke 10 – 20 mg/kg dvakrát denne.
1 Úvod
Mačacia infekčná peritonitída (FIP) je vírusové infekčné ochorenie vyskytujúce sa najmä u domestikovaných mačiek.1, 2 FIP je aberantná imunitná odpoveď na infekciu mačacím koronavírusom (FCoV), ktorý je všadeprítomný, najmä v chovných a záchranných chovoch, zvyčajne bez klinických príznakov alebo s miernymi klinickými príznakmi. K fekálno-orálnemu prenosu FCoV často dochádza najmä v prostredí s viacerými mačkami3 a výskyt FIP u mačiek vystavených FCoV je až 14 %.4, 5
Mačacia infekčná peritonitída sa na základe klinického obrazu zvyčajne klasifikuje buď ako efuzívna, alebo neefuzívna forma.1, 6, 7 Až do vývoja špecifickej antivírusovej terapie bola fatalita prípadov spojených s FIP vysoká a väčšina postihnutých mačiek uhynula v priebehu niekoľkých týždňov až mesiacov po objavení sa klinických príznakov.
Niektoré nukleozidové analógy vrátane remdesiviru (GS-5734) a jeho aktívneho metabolitu GS-4415248 inhibujú syntézu vírusovej RNA a majú vysokú antivírusovú aktivitu proti FCoV spôsobujúcemu FIP u mačiek.9, 10 Napriek očakávaniam veterinárnych lekárov a majiteľov mačiek sa vývojca rozhodol nepožiadať o schválenie lieku GS-441524 na liečbu FIP. V dôsledku toho sa mnohé mačky s FIP liečia neschváleným liekom GS-441524 a vznikli obavy týkajúce sa kvality, čistoty a účinnosti neschválených produktov, ktoré sú dostupné na svetovom trhu. Mutian má vynikajúcu účinnosť a bezpečnosť.11-14 Hoci výrobca nezverejnil chemickú štruktúru účinnej látky a jej presnú koncentráciu, jeho účinnou látkou je GS-441524.12
Molnupiravir je nukleozidové antivírusové proliečivo vhodné na perorálne podávanie s aktivitou proti ťažkému koronavŕusu 2 akútneho respiračného syndrómu (SARS-CoV-2) a koronavírusovému ochoreniu (COVID-19). Od roku 2021 je molnupiravir v Japonsku schválený na liečbu osôb s COVID-19. Sú publikované správy o účinnosti a bezpečnosti molnupiraviru u mačiek15 , ale chýbajú dostatočné údaje o použití molnupiraviru u mačiek s FIP. Vzhľadom na nedostatok možností liečby FIP sme klientom na našej klinike začali ponúkať molnupiravir, pričom sme použili malé tablety pripravené priamo na klinike, aby sa dali ľahko podávať mačkám. Uvádzame tu výsledky prvých 18 mačiek, ktoré sa podrobili tejto liečbe FIP na našej klinike.
2 MATERIÁLY A METÓDY
2.1 Mačky
Do tejto série prípadov boli zahrnuté všetky mačky navštevujúce kliniku You-Me Animal Clinic v Sakura-shi v Japonsku od januára 2022, u ktorých bola diagnostikovaná FIP a ktorých majitelia poskytli informovaný súhlas. Mačacia infekčná peritonitída bola diagnostikovaná na základe kombinácie klinických príznakov (znížená chuť do jedla, zväčšené brušné lymfatické uzliny, úbytok hmotnosti, horúčka, výpotky alebo uveitída) a výsledkov laboratórnych testov na anémiu a hyperglobulinémiu vrátane pomeru albumínu ku globulínu (A/G) a hodnôt α1-kyslého glykoproteínu (AGP). Predpokladaná diagnóza FIP bola založená na identifikácii FCoV RNA vo vzorkách z brušného alebo pleurálneho výpotku (efuzívna FIP) alebo z plnej krvi (neefuzívna FIP), alebo z aspirácie tenkou ihlou (FNA) pyogranulomatóznych lézií. Detekcia vírusu sa uskutočnila pomocou reverznej transkripčnej polymerázovej reťazovej reakcie (RT-PCR) v týchto testovacích laboratóriách: vzorky abdominálneho výpotku a FNA v laboratóriu IDEXX, Japonsko (s použitím LightCycler 480 System II, Roche Diagnostics K.K., Bazilej, Švajčiarsko) a plnej krvi v Canine Lab., Japonsko (s použitím CFX Connect, Bio-Rad Laboratories, Inc, Irvine, CA, USA). Vzorky abdominálneho alebo pleurálneho výpotku (po 1 ml) sa odobrali ultrazvukom vedenou abdominocentézou, resp. toracentézou a vyhodnotili sa na celkový počet nukleovaných buniek, obsah proteínov, pomer A/G a cytológiu. Vzorky plnej krvi (1 ml) boli odobraté a odoslané v skúmavkách s kyselinou etyléndiamintetraoctovou (EDTA).
2.2 Príprava lieku
Tablety s obsahom molnupiraviru 20 mg boli pripravené na klinike You-Me Animal Clinic. Stručne povedané, prášok molnupiraviru bol vyňatý z 20 komerčne vyrábaných kapsúl molnupiraviru 200 mg (MOVFORE, č. šarže HH2201001 [HETERO HEALTHCARE, Hyderabad, India]) a zmiešaný s práškovou celulózou (prášok mikrokryštalickej celulózy, NICHIGA, Takasaki, Japonsko) pomocou mažiara a tĺčika (Matsuyoshi Medical Instruments Co, Ltd, Tokio, Japonsko), aby vzniklo celkovo 12 g práškovej zmesi. Prášok sa vytvaroval do približne 200 6 mm širokých tabliet so sekčnou ryhou pomocou generického lisu na tablety vyrobeného v Číne.
2.3 Liečba
Liečba molnupiravirom sa zahájila, keď bolo na základe klinického obrazu vysoké podozrenie na FIP alebo keď sa pomocou PCR zistila FCoV RNA; tento dátum sa označil ako prvá kontrola. Zvolili sa tieto dávkovania: 20 mg/kg/d (10 mg/kg dvakrát denne) pre mačky s efuzívnym typom, 30 mg/kg/d (15 mg/kg dvakrát denne) pre mačky s neefuzívnym typom a mačky s pyogranulomatóznymi léziami a 40 mg/kg/d (20 mg/kg dvakrát denne) pre mačky s neurologickými alebo očnými príznakmi FIP. Dávkovanie sa mohlo zvýšiť alebo znížiť u zvierat, u ktorých sa preukázalo klinické zhoršenie alebo nepriaznivé prejavy. Dávkovanie bolo zvolená na základe odhadovaných dávkovaní pre zvieratá uvedených na internete16, 17 a na základe dávky molnupiraviru pre dospelých ľudí COVID-19, ktorá je 800 mg každých 12 hodín.18 To by zodpovedalo dávke na kilogram 10 až 13,3 mg/kg dvakrát denne pre dospelých ľudí s hmotnosťou 60 až 80 kg. Keďže nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické informácie vo vzťahu k mačkám, zvolili sme dávkovanie pre mačky na základe predpokladu, že metabolizmus liekov u mačiek je ekvivalentný metabolizmu u ľudí.
Majitelia boli poučení, aby podávali tablety dvakrát denne s odstupom 12 hodín medzi jednotlivými dávkami. Predpokladaná štandardná dĺžka liečby bola 84 dní podľa štúdie GS-441524.10
2.4 Merania
Majitelia boli poučení, aby každý deň zaznamenávali telesnú hmotnosť, telesnú teplotu, fyzickú aktivitu, chuť do jedla a vyprázdňovanie/močenie, a boli požiadaní, aby navštívili kliniku v 1., 2., 6. a 10. týždni. Pri každej návšteve sa vyžadovali tieto laboratórne testy: počet červených a bielych krviniek, hemoglobín, hematokrit (HCT), AGP, celkové bielkoviny, albumín, aspartáttransamináza (AST), alanínotransamináza (ALT), celkový bilirubín, kreatinín, dusík močoviny v krvi (BUN) a pomer A/G. Vzorky sa analyzovali na klinike pomocou chemického analyzátora Catalyst One a hematologického analyzátora ProCyte One (obidva IDEXX Laboratories, Westbrook, Maine). Pomer A/G sa stanovil buď zo vzorky plnej krvnej plazmy, alebo z frakcionovanej vzorky bielkovín. Vykonali sme ultrazvukové hodnotenie brucha a hrudníka každej mačky na začiatku liečby a po 2, 6 a 10 týždňoch liečby pomocou prístroja Prosound α7 (Aloka, Japonsko) vrátane hodnotenia funkcie srdca (frakčné skrátenie, pomer priemeru ľavej predsiene a aorty a regurgitácia chlopní).
2.5 Nežiadúce udalosti
Akékoľvek neobvyklé hodnoty laboratórnych testov alebo zdravotné udalosti, ktoré sa vyskytli počas liečby, sa považovali za nežiadúce udalosti a rozhodovalo sa o pokračovaní/prerušení liečby.
2.6 Štatistická analýza
Keďže ide o sériu prípadov, okrem opisnej štatistiky neboli vykonané žiadne štatistické výpočty.
2.7 Etika
Všetci majitelia poskytli pred začatím liečby písomný informovaný súhlas. Experimentálne použitie molnupiraviru schválila naša inštitucionálna komisia pre hodnotenie štúdií na zvieratách.
3 VÝSLEDKY
3.1 Charakteristiky ochorenia a liečby
Osemnásť mačiek ukončilo liečbu do 4. augusta 2022 a sú zahrnuté v tejto súhrnnej správe.
Prezentácia 18 mačiek je zhrnutá v tabuľke 1 a tabuľke S1. Medián veku bol 6,5 (rozsah: 3-93) mesiacov. Všetkých 18 mačiek malo nízky pomer A/G v sére, 16 mačiek stratilo chuť do jedla a 14 mačiek malo miernu až ťažkú anémiu podľa hladiny hemoglobínu a HCT. Trinásť mačiek malo efuzívnu FIP a 5 mačiek malo neefuzívnu FIP. Neurologické alebo očné príznaky svedčiace o FIP boli pred liečbou prítomné u 3 mačiek vrátane epileptických záchvatov/neurologických príznakov (č. 8), otupenia posturálnych reflexov (č. 10) a pomalého pupilárneho reflexu (č. 18) (tabuľka S1). Všetky mačky okrem 2 (#8 a #15) boli liečené výlučne ambulantne. Mačka č. 8 bola hospitalizovaná od 37. dňa na 3 dni kvôli žltačke. Mačka č. 15 si po začatí liečby vyžiadala hospitalizáciu na 5 dní kvôli anémii a žltačke sprevádzanej zvýšenou koncentráciou bilirubínu a aktivitou ALT. Počas hospitalizácie dostávala mačka molnupiravir podľa plánu, bola hydratovaná Ringerovým roztokom a liečená perorálnou kyselinou ursodeoxycholovou (Towa, Japonsko) 10 – 15 mg dvakrát denne na zníženie hladiny bilirubínu. Neboli zistené žiadne známky intravaskulárnej hemolýzy (HCT zostal stabilný) a mikroskopické vyšetrenie krvných náterov bolo negatívne na hemotropnú mykoplazmovú infekciu.
TABUĽKA 1. Základné charakteristiky mačiek v popisovanej sérii prípadov.
Vek pri nástupe ochorenia, mesiace, medián (rozmedzie)
6.5 (3-93)
Plemeno, n (%)
Mačka domáca
9 (50.0)
Exotická krátkosrstá
2 (11.1)
Britská krátkosrstá
2 (11.1)
Iná
5 (27.8)
Pohlavie, n (%)
Samec nekastrovaný/samec kastrovaný
4 (22.2)/7 (38.9)
Samica nekastrovaná/samica kastrovaná
2 (11.1)/2 (11.1)
Hmotnosť v kg, priemer (SD)
2.72 (0.77)
Trvanie od začiatku ochorenia po zahájenie liečby, dni, medián (rozmedzie)
Ošetrujúci lekár sa rozhodol predĺžiť liečbu na 99 dní pre kocúra č. 1. U tejto mačky sa na 8. deň objavili poruchy vedomia a dávka sa následne zvýšila na 40 mg/kg. Tento príznak vymizol na 15. deň; pomer A/G s frakcionovanou vzorkou bielkovín sa však nevrátil do normálu. Na 99. deň, hoci pomer A/G bol stále pod referenčným rozsahom (0,6), sa klinický lekár rozhodol liečbu ukončiť, pretože mačka nevykazovala žiadnu klinickú progresiu ani zhoršenie.
3.2 Výstupy
Klinická odpoveď u 14 mačiek bola rýchla. Dávkovanie, nálezy počas liečby a výsledky u týchto zvierat sú zhrnuté v tabuľkách S2 a S3. Horúčka ustúpila a chuť do jedla sa obnovila v priebehu 2 – 3 dní po začiatku liečby. Remisie sa dosiahli aj u mačiek so závažnými klinickými príznakmi. Medzi ne patrili mačky č. 8, 17 a 18, ktoré mali pyogranulomatózne lézie s veľkosťou ≥ 2 cm, mačka č. 4, ktorá mala ťažkú anémiu a nízky pomer A/G, mačka č. 14, ktorá mala pleurálny výpotok a sťažené dýchanie, a mačka č. 15, ktorá mala zväčšenú obličku. Pyogranulomatózne lézie sa vo všetkých 5 prípadoch zmenšili alebo sa nedali zistiť na ultrazvuku a laboratórne hodnoty sa u všetkých mačiek vrátili do normálu. Tri mačky mali pred liečbou neurologické príznaky FIP. Mačka č. 12 nemala pred liečbou žiadne neurologické príznaky FIP, ale na 7. deň mala epileptický záchvat. Dávkovanie sa následne zvýšilo na 40 mg/kg. Na 2. deň sa na štrbinovej lampe u mačky č. 7 zistila anizokória, ktorá pravdepodobne súvisela s uveitídou. Dávkovanie molnupiraviru sa od 15. dňa zvýšilo na 40 mg/kg a všetky neurologické alebo očné príznaky FIP ustúpili do 15 dní.
Zo 14 mačiek, ktoré dosiahli remisiu, sa do 3. augusta 2022 počas 55 až 107 dní sledovania po ukončení liečby nevyskytol žiadny relaps. Tri mačky uhynuli (č. 2, č. 11 a č. 16) a jedna (č. 13) bola utratená; všetky tieto mačky mali efuzívnu formu FIP, ale nemali žiadne neurologické alebo očné príznaky ochorenia. Všetky uhynuli do jedného týždňa od zahájenia liečby.
3.3 Bezpečnosť
Aktivita alanínotransaminázy vyššia ako referenčná hodnota sa zistila u 4 mačiek; hodnota každej z nich bola 286 U/l (mačka č. 8 v 37. deň), 283 U/l (mačka č. 9 v 9. deň), 154 U/l (mačka č. 10 v 7. deň) a 117 U/l (mačka č. 17 v 9. deň). Tri mačky, u ktorých došlo k skorému zvýšeniu ALT v dňoch 7 až 9, sa zotavili bez nutnosti intervencie. U mačky č. 8 sa v 37. deň vyvinula žltačka a bola liečená hospitalizovaná 3 dni.
Počas liečby molnupiravirom sa nezaznamenali žiadne abnormality v koncentráciách BUN alebo kreatinínu.
4 DISKUSIA
V našej sérii mačiek s predpokladanou FIP liečených off-label zloženým preparátom molnupiraviru dosiahlo remisiu 14 z 18 mačiek a v čase písania tejto publikácie zostalo v remisii počas až 107 dní pozorovania. Štyri mačky vykazovali známky potenciálnych hepatálnych nežiaducich účinkov; u 3 mačiek sa počas prvých 7 až 9 dní liečby vyvinula aktivita ALT nad referenčným rozsahom, pričom všetky tieto príznaky ustúpili bez liečby, a u 1 mačky sa na 37. deň liečby vyvinula žltačka, ktorá si vyžadovala hospitalizáciu.
Schválený humánny prípravok molnupiraviru je vo forme kapsúl hmotnosti 200 mg, ale pre zvieratá sa musí rozdeliť na menšie časti dávky, aby sa uľahčilo podávanie primeranej dávky podľa telesnej hmotnosti. Rozhodli sme sa pripraviť molnupiravir vo forme malých tabliet, aby sme zjednodušili podávanie. Predpokladali sme, že mačky by mohli odmietnuť prehltnúť liek vo forme prášku alebo vo vodnom roztoku a pre majiteľov by mohlo byť ťažké podať zakaždým celú dávku vo forme prášku.
Minimálna účinná dávka molnupiraviru pri FIP sa odporúča 4,5 mg/kg PO každých 12 hodín pre mačky bez neurologických/okulárnych príznakov ochorenia, pričom dávka sa zvyšuje na 12 mg/kg PO každých 12 hodín pre mačky, u ktorých sa objavia očné alebo neurologické príznaky FIP.17 Iní odporúčajú dávku 25 mg/kg každých 24 hodín pri suchej/vlhkej FIP, 37,5 mg/kg každých 24 hodín pri očnej FIP a 50 mg/kg každých 24 hodín pri neurologickej FIP.16 Keďže žiadne z týchto odporúčaných dávkovaní nebolo stanovené v prospektívnych kontrolovaných štúdiách, dávkovanie v tejto sérii prípadov určil autor podľa týchto odhadov, dávkovania pre dospelých ľudí a svojich skúseností. Napriek tomu sa dávkovanie použité v našej sérii prípadov (10 mg/kg dvakrát denne pre mačky s efuzívnou FIP, 15 mg/kg dvakrát denne pre mačky s neefuzívnou FIP alebo pyogranulomatóznymi léziami a 20 mg/kg dvakrát denne pre mačky s neurologickými alebo očnými príznakmi FIP) zdá byť účinné a bezpečné a môže pomôcť pri určovaní dávkovania v budúcich klinických štúdiách.
Počas tejto štúdie uhynuli štyri mačky. Každá z týchto mačiek mala efuzívny typ FIP; ak však vezmeme do úvahy, že niektoré mačky, ktoré prežili, mali rovnako závažné alebo dokonca závažnejšie príznaky ako mačky, ktoré uhynuli, nezistili sa žiadne príznaky, ktoré by predikovali skoré úmrtie. Bohužiaľ, ošetrujúci veterinárny lekár dostal málo informácií o úmrtí 3 mačiek, ktoré uhynuli doma, a nevykonali sa žiadne posmrtné vyšetrenia. Jedna mačka (č. 2) uhynula po zvracaní lieku na 6. deň, takže je možné, že toto zviera malo problémy s prehĺtaním.
Použitie lieku GS-441524 u 31 mačiek s FIP, z ktorých 26 mačiek ukončilo aspoň 12 týždňov liečby, viedlo u 25 k dosiahnutiu remisie.10 U ôsmich z 26 mačiek došlo k recidíve alebo k opätovnému infikovaniu v priebehu 3 až 84 dní po tomto období. Dĺžka pozorovania v našej sérii prípadov je kratšia ako v štúdii GS-44152410; pozorovanie mačiek v našej sérii však v súčasnosti pokračuje a molnupiravirom sa lieči viac mačiek s FIP. Ďalšie pozorovanie poskytne údaje o dlhodobejšej účinnosti. Hlavnými nežiaducimi prejavmi hlásenými pri injekčnom podávaní v štúdii GS-441524 boli reakcie v mieste vpichu u 16 z 26 mačiek.10 Keďže liečba v našej štúdii bola podávaná perorálne, u žiadnej mačky v našej sérii sa nevyskytli reakcie v mieste vpichu. V našej sérii bolo najčastejším nežiaducim prejavom počas liečby zvýšenie aktivity ALT. Na adekvátnejšie posúdenie reakcií súvisiacich s pečeňou je však nevyhnutné dlhodobejšie sledovanie a na úplnejšie posúdenie nežiaducich účinkov molnupiraviru je potrebná väčšia skupina zvierat.
Molnupiravir je aktívny proti SARS-CoV-2 a iným RNA vírusom19 a v bunkovej kultúre vytvára len nízku rezistenciu.20 – 22 Účinnosť perorálneho podávania molnupiraviru sa hodnotila v randomizovanej kontrolnej štúdii fázy 3 u 1433 osôb s COVID-19, pričom v skupine s molnupiravirom bolo v porovnaní s placebom nižšie percento hospitalizácií alebo úmrtí do 29. dňa.18 Ďalšou dôležitou klinickou otázkou je, či sa môžu vytvárať vírusy rezistentné na molnupiravir a u koľkých mačiek sa po liečbe vyskytne relaps alebo reinfekcia.
Do tejto štúdie boli zaradení všetci majitelia, ktorí poskytli informovaný súhlas s účasťou, takže riziko akéhokoľvek skreslenia by malo byť minimálne. Napriek tomu by sa malo zvážiť skreslenie výberu, keďže táto séria prípadov bola zaradená v jedinom centre v prefektúre Chiba v Japonsku. Ďalším potenciálnym obmedzením našej série prípadov je, že diagnóza FIP bola vo všetkých prípadoch pravdepodobná. Mačky môžu mať FCoV virémiu bez FIP, takže RT-PCR detekcia FCoV RNA nie je špecifická pre FIP,7 hoci táto technika má vysokú citlivosť (90 %) a špecifickosť (96 %) pre FIP, ak sa použije na vzorky FNA.23 V našej sérii kombinácia RT-PCR s klinickými príznakmi a ďalšími biochemickými vyšetreniami séra vrátane nízkeho pomeru A/G vysoko poukazovala na FIP.7 Táto séria prípadov naznačuje, že molnupiravir môže byť účinnou a dobre tolerovanou liečbou FIP.
Tabuľka S1. Demografické údaje o mačkách a stav ochorenia pred liečbou. Tabuľka S2. Prehľad priebehu liečby. Tabuľka S3. Hodnoty testov získané pri prvej návšteve a posledný test, na základe ktorého sa rozhodlo o ukončení liečby.
Literatúra
Addie D, Belák S, Boucraut-Baralon C, et al. Feline infectious peritonitis. ABCD guidelines on prevention and management. J Feline Med Surg. 2009; 11: 594-604.
Wang YT, Su BL, Hsieh LE, Chueh LL. An outbreak of feline infectious peritonitis in a Taiwanese shelter: epidemiologic and molecular evidence for horizontal transmission of a novel type II feline coronavirus. Vet Res. 2013; 44: 57.
Addie DD, Toth S, Murray GD, Jarrett O. Risk of feline infectious peritonitis in cats naturally infected with feline coronavirus. Am J Vet Res. 1995; 56: 429-434.
Foley JE, Poland A, Carlson J, Pedersen NC. Risk factors for feline infectious peritonitis among cats in multiple-cat environments with endemic feline enteric coronavirus. J Am Vet Med Assoc. 1997; 210: 1313-1318.
Murphy BG, Perron M, Murakami E, et al. The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies. Vet Microbiol. 2018; 219: 226-233.
Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, et al. Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 2019; 21: 271-281.
Jones S, Novicoff W, Nadeau J, Evans S. Unlicensed GS-441524-like antiviral therapy can be effective for at-home treatment of feline infectious peritonitis. Animals (Basel). 2021; 11: 2257.
Krentz D, Zenger K, Alberer M, et al. Curing cats with feline infectious peritonitis with an oral multi-component drug containing GS-441524. Viruses. 2021; 13: 2228.
Katayama M, Uemura Y. Therapeutic effects of Mutian([R]) Xraphconn on 141 client-owned cats with feline infectious peritonitis predicted by total bilirubin levels. Vet Sci. 2021; 8: 328.
Katayama M, Uemura Y. Prognostic prediction for therapeutic effects of Mutian on 324 client-owned cats with feline infectious peritonitis based on clinical laboratory indicators and physical signs. Vet Sci. 2023; 10: 136.
Roy M, Jacque N, Novicoff W, Li E, Negash R, Evans SJM. Unlicensed molnupiravir is an effective rescue treatment following failure of unlicensed GS-441524-like therapy for cats with suspected feline infectious peritonitis. Pathogens. 2022; 11: 1209.
Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, et al. Molnupiravir for oral treatment of Covid-19 in nonhospitalized patients. N Engl J Med. 2022; 386: 509-520.
Agostini ML, Pruijssers AJ, Chappell JD, et al. Small-molecule antiviral β-d-N (4)-hydroxycytidine inhibits a proofreading-intact coronavirus with a high genetic barrier to resistance. J Virol. 2019; 93:e01348.
Dunbar D, Kwok W, Graham E, et al. Diagnosis of non-effusive feline infectious peritonitis by reverse transcriptase quantitative PCR from mesenteric lymph node fine-needle aspirates. J Feline Med Surg. 2019; 21: 910-921.
Nový kmeň mačacieho koronavírusu pustoší populáciu mačiek na Cypre CREDIT: CHRISTINA ASSI/AFP via Getty Images
Odborníci varovali, že po vypuknutí epidémie mačacieho koronavírusu hrozí, že sa Cyprus zmení na “ostrov mŕtvych mačiek”.
Túlavé aj domáce mačky od januára zabíja vírus mačacej infekčnej peritonitídy (FIP), ktorý je jedným z kmeňov koronavírusu. Odborníci varovali, že “veľa mačiek” môže zomrieť, ak sa vírus, ktorý koluje na Cypre, dostane do Británie.
Krajina, ktorá sa niekedy nazýva “ostrovom mačiek”, je domovom prvých dôkazov o domestikácii zvierat. Rastie však znepokojenie nad hrozbou, ktorú predstavuje “mačací Covid” – ktorý neinfikuje ľudí, ale u mačkovitých šeliem je väčšinou smrteľný, ak sa nelieči.
“Miestni veterinári hlásia alarmujúci nárast prípadov FIP, ktorý sa začal v januári v hlavnom meste Nikózia a v priebehu troch až štyroch mesiacov sa rozšíril po celom ostrove,” uviedol doktor Demetris Epaminondas, podpredseda Pancyperskej veterinárnej asociácie.
Veterinár Kostis Larkou ošetruje chorú mačku na klinike v Nikózii CREDIT: CHRISTINA ASSI/AFP via Getty Images
V nedávnom príspevku na blogu dodal, že ide o prvé “ohnisko takéhoto rozsahu”, ktoré bolo kedy zaznamenané, pričom predchádzajúce prípady FIP sa vo všeobecnosti obmedzovali na chovy mačiek. Medzi príznaky patrí horúčka, zväčšenie brucha, strata energie a niekedy aj zvýšená nepriateľskosť. Vírus zvyčajne postihuje mačiatka a mladé mačky.
Profesorka Danièlle Gunn-Mooreová, odborníčka na medicínu mačiek na univerzite v Edinburghu, pre Telegraph uviedla, že epidémia takéhoto rozsahu “nebola nikdy v histórii zaznamenaná”, pričom pribúdajú správy o mŕtvych mačkách ležiacich na uliciach a podozrenia, že by mohlo ísť o nový, smrteľnejší kmeň FIP. V súčasnosti prebiehajú testy, ktorých cieľom je potvrdiť túto skutočnosť.
Dodala, že miestne orgány zriadili poradný tím, spustili mediálnu informačnú kampaň a pracujú na zmene právnych predpisov, aby sa na liečbu mačiek mohli používať lieky, ale zdôraznila, že žiadna mačkovitá šelma by nemala dostať povolenie opustiť krajinu bez negatívnych testov.
“Existujú už určité dôkazy – aj keď neoficiálne -, že sa možno nákaza objavila aj v Turecku, Libanone a potenciálne aj v Izraeli. Ak sa tento vírus dostane do Spojeného kráľovstva, môže spôsobiť smrť mnohých našich mačiek. Bolo by to srdcervúce. Musíme to brať vážne.”
V krajine, ktorá sa niekedy nazýva “ostrovom mačiek”, sa nachádzajú najstaršie dôkazy o domestikácii zvierat CREDIT: CHRISTINA ASSI/AFP via Getty Images
Cyprus je krajina, ktorá má veľmi rada mačky, a jeho história je už dlho spätá s týmito chlpatými zvieratami – archeológovia našli dôkazy o ich domestikácii staré 9 500 rokov.
Miestni obyvatelia, ktorí na ostrove kŕmia túlavé mačky, však hlásia, že ich stálice čoraz častejšie miznú, pretože podľahli vírusu. Hoci bolo oficiálne nahlásených len 107 prípadov, veterinári a ochrancovia zvierat odhadujú, že skutočný počet je oveľa vyšší.
“Od januára sme prišli o 300 000 mačiek [v dôsledku FIP],” povedal pre agentúru France Presse Dinos Ayiomamitis, vedúci organizácie Cats PAWS Cyprus a podpredseda organizácie Cyprus Voice for Animals. Populácia mačiek na ostrove sa odhaduje na približne jeden milión.
Povedal, že časť problémov spojených so sčítaním prípadov spočíva v tom, že pri takom množstve túlavých zvierat žijúcich na Cypre je takmer nemožné diagnostikovať a zdokumentovať všetky prípady nákazy.
Doktor Epaminondas povedal, že “jediným spôsobom, ako zastaviť chorobu, je liečba”, ale aj tá sa ukázala ako zložitá.
Odborníci chcú začať používať dve liečby mačiek, ale byrokratické prekážky a náklady zatiaľ bránia ďalšiemu postupu.
Ide o lieky remdesivir, ktorý sa používa na liečbu Covid-19, a úzko súvisiaci liek GS-441524. Hoci sú schválené na použitie u zvierat v Spojenom kráľovstve a na dovoz na Cyprus, sú drahé – od 2 500 do 6 000 libier za mačku s hmotnosťou od 3 do 4 kg.
Odborníci chcú začať používať dve liečby na mačky CREDIT: CHRISTINA ASSI/AFP via Getty Images
Ďalšou možnosťou je lacnejšie antivirotikum, ktoré sa používa na liečbu Covid-19 u ľudí, s názvom molnupiravir. Doktor Epaminondas odhaduje, že by to stálo približne 170 libier na zviera – žiadosť združenia veterinárnych lekárov o povolenie liečby mačiek však bola v máji zamietnutá, pretože vláda uviedla, že humánne lieky sa nemôžu dovážať na použitie na účely veterinárnej starostlivosti.
Profesorka Gunn-Mooreová vyzvala cyperskú vládu, aby sprístupnila lieky GS-441524, remdesivir a molnupiravir pre všetky mačky, ale uviedla, že konečným nástrojom kontroly by bola vakcína.
“Ide o koronavírus, takže na základe epidémie Covidu by sa to mohlo veľmi dobre uskutočniť, ak to farmaceutické spoločnosti budú chcieť urobiť,” povedala.
Keďže vláda neprijala žiadne opatrenia, niektorí ľudia si kupujú lieky sami – a doktorka Epaminondasová v máji pre cyperské spravodajstvo uviedla, že “prekvitá” čierny trh s lacnými, nelicencovanými liekmi.
Medzi tých, ktorí hľadajú vlastné riešenia, patrí aj 38-ročná Vasiliki Maniová, členka niekoľkých organizácií na ochranu zvierat, ktorá zo svojich úspor minula približne 3 000 libier na liečbu dvoch chorých túlavých zvierat. Agentúre AFP povedala, že ak sa FIP čoskoro nepodarí zastaviť, Cyprus sa stane “ostrovom mŕtvych mačiek”.
Miestni obyvatelia, ktorí kŕmia túlavé zvieratá, hlásia, že ich stále mačky čoraz častejšie miznú, pretože podľahli vírusu CREDIT: CHRISTINA ASSI/AFP via Getty Images
Čo robiť, keď vaša mačka dostane FIP ?
Obrovské ohnisko infekčnej peritonitídy mačiek (FIP) vyvolalo na Cypre obavy, najmä v súvislosti so správami, že sa môže šíriť trochu iná verzia vírusu, ktorý však nie je v tejto krajine ojedinelý a už predtým bol zaznamenaný v Spojenom kráľovstve.
Ak sa u vašej mačky prejavia príznaky, ako je horúčka, zväčšenie brucha, strata energie a niekedy aj agresívne správanie, odborníci odporúčajú, aby ste ju okamžite vzali k veterinárovi. Najviac ohrozené sú mačiatka a mačky mladšie ako dva roky.
Vo Veľkej Británii je dostupné antivirotikum používané na liečbu Covid-19 s názvom remdesivir, ako aj úzko súvisiaci liek s názvom GS-441524, schválené na použitie u mačiek s FIP.
Veterinárni lekári tvrdia, že “zlatým štandardom” liečby je aplikácia remdesiviru v infúzii počas troch až štyroch dní, po ktorej nasledujú až dva týždne trvajúce aplikácie lieku v injekčnej forme. Potom sa používa perorálny liek GS-441524, aby sa zabránilo recidíve – celková dĺžka liečby je približne 12 týždňov.
Článok poskytnutý a preložený so súhlasom Danielle Gunn-Moore. Pôvodný článok: VetRecord, Volume192, Issue 11, 3/10 June 2023, Pages 449-450, publikovaný 2.6.2023.
Upozorňujeme kolegov a verejnosť na epidémiu mačacej infekčnej peritonitídy (FIP) na Cypre, ktorá vypukla v hlavnom meste Nikózia v januári 2023. Postupne bol zaznamenaný narastajúci počet prípadov v okresoch Larnaka, Limassol a Famagousta. V priebehu 12 týždňov sa počet prípadov FIP potvrdených metódou PCR zvýšil v porovnaní s predchádzajúcim rokom viac ako 20-násobne.
Biopsie kavitárnych tekutín, brušných lymfatických uzlín aspiráciou tenkou ihlou alebo tkanivové biopsie mačiek s klinickými príznakmi zodpovedajúcimi FIP boli zaslané do Vet Dia Gnosis v Limassole. Po cytologickom alebo histopatologickom vyšetrení boli vzorky podrobené automatickej extrakcii celkovej nukleovej kyseliny a RT-PCR na detekciu mačacích koronavírusov (FCoV) v laboratóriu Laboklin Bad Kissingen v Nemecku. 1
V rokoch 2021 a 2022 boli zaznamenané tri a štyri prípady FIP potvrdené metódou PCR, zatiaľ čo od januára do apríla 2023 bolo hlásených 98 prípadov FIP potvrdených metódou PCR.
Epidémie FIP už boli zdokumentované v Spojenom kráľovstve, USA a na Taiwane, ale týkali sa len chovných staníc a odchytových centier. 2-4 Toto ohnisko sa veľmi rýchlo rozšírilo v rôznych okresoch ostrova, pričom miestni veterinárni lekári hlásili klinické prípady aj u mačiek žijúcich výlučne v interiéri. Je to mimoriadne alarmujúce a naznačuje to, že na Cypre sa vyskytuje vysoko virulentný kmeň FCoV, ktorý môže byť potenciálne prenášaný mechanickými vektormi. Preto odporúčame, aby boli mačky držané vo vnútri.
Okres Pafos je geograficky najvzdialenejší od Nikózie a zatiaľ nezaznamenal zvýšený počet prípadov.
Aby sa zabránilo šíreniu tohto kmeňa FCoV mimo ostrova, vyzývame veterinárnych lekárov, aby sérologicky testovali každú mačku pred jej vycestovaním mimo Cypru. Žiadna séropozitívna mačka by nemala cestovať mimo Cypru, kým lepšie nepochopíme súčasné ohnisko nákazy. V ideálnom prípade, ak sa mačke umožní vycestovať, mala by byť 10 až 14 dní držaná vo vnútri a opätovne testovaná, pretože akútne infikované mačky budú pravdepodobne neskôr sérokonvertovať. 5
Nákaza sa veľmi rýchlo rozšírila v rôznych okresoch Cypru, čo naznačuje, že na ostrove sa vyskytuje vysoko virulentný kmeň mačacieho koronavírusu.
Zavedenie cestovných opatrení pre mačky cestujúce z Cypru musí byť pre Spojené kráľovstvo prioritou. Dôvodom je vysoký počet zvierat cestujúcich medzi oboma krajinami, ktorý odráža existujúce historické väzby; časti Cypru sú britskými zámorskými územiami a na Cypre sa trvalo alebo sezónne zdržiava značný počet britských prisťahovalcov. V minulosti sme už boli svedkami zavlečenia iných infekčných agensov do Spojeného kráľovstva prostredníctvom psov cestujúcich z Cypru, napríklad Hepatozoon canis a Leishmania infantum. 6
V súčasnosti prebieha analýza FCoV pred vypuknutím epidémie a počas nej a zavádzame systém epidemiologického monitorovania. To nám poskytne dôležité informácie týkajúce sa tohto vysoko virulentného kmeňa a pomôže nám pochopiť, čo je príčinou tejto epidémie a ako môžeme kontrolovať jej vplyv na populáciu mačiek a riziko šírenia do iných krajín.
Vysoký počet túlavých a voľne sa pohybujúcich domácich mačiek na Cypre je niečo, čo potenciálne mohlo zohrať kľúčovú úlohu pri vypuknutí tejto epidémie, ale je potrebné zvážiť aj ďalšie faktory vrátane nedávneho zavedenia liečby FIP a nedávnej pandémie Covid-19.
Charalampos Attipa, senior lecturer in veterinary clinical pathology Danielle Gunn-Moore, professor of feline medicine Stella Mazeri, EBVS European Specialist in veterinary public health Royal (Dick) School of Veterinary Studies and The Roslin Institute, University of Edinburgh, Easter Bush Campus, Midlothian EH25 9RG email: charalampos.attipa@ed.ac.uk Demetris Epaminondas, vice president of the Pancyprian Veterinary Association Veterinary Services, Ministry of Agriculture, Natural Resources and Environment, Cyprus Maria Lyraki, EBVS European Specialist in small animal internal medicine Vets4Life Referral Hospital, Athens, Greece Alexandros Hardas, lecturer in veterinary anatomic pathology Department of Pathobiology and Population Sciences, Royal Veterinary College, Hatfield, Hertfordshire AL9 7TA Stavroula Loukaidou, veterinary surgeon Vet Dia Gnosis Ltd, Limassol, Cyprus Michaela Gentil, veterinary surgeon Laboklin GmbH and Co KG, Bad Kissingen, Germany
Literatúra
Gut M, Leutenegger CM, Huder JB, et al. One-tube fluorogenic reverse transcription- polymerase chain reaction for the quantitation of feline coronaviruses. J Virol Methods 1999;77:37–46
Wang YT, Su BL, Hsieh LE, et al. An outbreak of feline infectious peritonitis in a Taiwanese shelter: epidemiologic and molecular evidence for horizontal transmission of a novel type II feline coronavirus. Vet Res 2013;44:57
Barker EN, Tasker S, Gruffydd-Jones TJ, et al. Phylogenetic analysis of feline coronavirus strains in an epizootic outbreak of feline infectious peritonitis. J Vet Intern Med 2013;27:445–50
Healey EA, Andre NM, Miller AD, et al. Outbreak of feline infectious peritonitis (FIP) in shelter-housed cats: molecular analysis of the feline coronavirus S1/S2 cleavage site consistent with a ‘circulating virulent-avirulent theory’ of FIP pathogenesis. JFMS Open Rep 2022;8:20551169221074226
Stoddart ME, Gaskell RM, Harbour DA, et al. Virus shedding and immune responses in cats inoculated with cell culture-adapted feline infectious peritonitis virus. Vet Microbiol 1988;16:145–58
Attipa C, Maguire D, Solano-Gallego L, et al. Hepatozoon canis in three imported dogs: a new tickborne disease reaching the United Kingdom. Vet Rec 2018;183:716
Pri diskusii o infekcii mačacím koronavírusom (FCoV) v prostredí s viacpočetnou skupinou mačiek je dôležité pochopiť správne názvoslovie. Termín FCoV je súhrnný termín pre dva historicky pomenované vírusy. Ako pôvodca mačacej infekčnej peritonitídy (FIP) u mačiek bol nakoniec identifikovaný koronavírus, ktorý bol pomenovaný ako vírus FIP alebo FIPV (Ward, 1970; Zooket al., 1968). Následne sa zistilo, že FIPV je mutantná forma FCoV, ktorá sa vyskytovala v tele mačiek infikovaných rozšíreným a minimálne patogénnym enterickým koronavírusom a bola pomenovaná ako mačací enterický koronavírus (FECV) (Pedersen a kol., 1981). Aby sa predišlo nedorozumeniam, tento autor uprednostňuje odkazovať na tú formu FCoV, ktorá sa vzťahuje na bezprostrednú diskusiu. Preto je vhodné používať termín FIPV, keď sa diskutuje o forme FCoV, ktorá sa nachádza v špecifickom type bielych krviniek (monocyty/makrofágy) v postihnutých tkanivách a telesných tekutinách mačiek s FIP. Termín FECV sa používa, keď sa hovorí o forme FCoV, ktorá spôsobuje chronické a intermitentné infekcie epitelu v dolnej časti čreva zdravých mačiek a vo veľkom množstve sa vylučuje s výkalmi. Enzootický je správny termín pre infekcie, ktoré sa vyskytujú v populácii zvierat, zatiaľ čo endemický je zodpovedajúci termín používaný pre ľudí. Klinické “príznaky” sú to, čo veterinárni lekári a pediatri pozorujú pri fyzikálnom vyšetrení alebo čo im sprostredkujú majitelia/rodičia, zatiaľ čo symptómy sú to, čo pacienti opisujú svojim lekárom. Preto “epizootický” a ” symptómy” nie sú striktne veterinárne termíny.
FECV, podobne ako mnohé iné mikrobiálne infekcie mačiek, sa v populácii udržiava ako chronická alebo často sa objavujúca bezpríznaková infekcia. FECV sa prvýkrát vylučuje v truse približne od 9. – 10. týždňa života, čo sa zhoduje so stratou materskej imunity (Pedersen et al., 2008). Infekcia prebieha fekálno-orálnou cestou a je zameraná na črevný epitel a primárne príznaky enteritídy sú mierne alebo zvyčajne nevýrazné (Pedersen et al., 2008; Vogel et al., 2010). K následnému vylučovaniu do stolice dochádza z hrubého čreva a po niekoľkých týždňoch alebo mesiacoch zvyčajne ustáva (Herrewegh et al.,1997; Pedersen et al., 2008; Vogel et al., 2010) s rozvojom imunity. Výsledná imunita je notoricky krátkodobá a počas života sú bežné opakované infekcie (Pearson et al., 2016; Pedersen et al., 2008). Zdá sa, že časom sa vyvinie silnejšia imunita a ukazuje sa, že u mačiek starších ako 3 roky je menej pravdepodobné, že sa znovu nakazia a stanú sa fekálnymi vylučovačmi (Addie et al., 2003). Hoci úroveň expozície FECV je primárnym rizikovým faktorom FIP v chovoch mačiek (Foley a kol., 1997), zdravie imunitného systému v čase vzniku mutantného FIPV je hlavným determinantom výskytu FIP v akejkoľvek populácii alebo skupine mačiek.1
FIP je spôsobená špecifickými mutantmi, ktoré vznikli počas infekcie vírusom FECV (Poland et al., 1996; Vennema et al., 1995).1 Tieto mutanty spôsobujúce FlP sa v organizme vyvíjajú s určitou frekvenciou, ale našťastie väčšinu z nich eliminuje zdravý imunitný systém (Poland et al., 1996).1 Vzhľadom na vzťah medzi enzootickou infekciou vírusom FECV a FIP je logické predchádzať FIP minimalizovaním expozície vírusu FECV. Keďže “žiadna vakcína nemôže vytvoriť lepšiu imunitu ako prirodzená infekcia” a vzhľadom na to, čo je známe o slabosti a krátkodobosti prirodzenej imunity proti FECV (Pearson et al., 2016; Pedersen et al., 2008), je nepravdepodobné, že sa podarí vyvinúť účinné vakcíny proti FECV.
Hoci enzootická infekcia FECV nie je vhodná na vakcináciu, je možné pomocou dôkladného testovania na prítomnosť nosičov a prísnej karantény eliminovať FECV v skupine chovných výskumných mačiek (Hickman et al., 1995). FECV je však v prírode taký všadeprítomný a ľahko sa šíri priamym aj nepriamym kontaktom mačky s mačkou a na fomitoch prenášaných na osobách, že sú potrebné najprísnejšie karanténne zariadenia a postupy, aby sa zabránilo jeho šíreniu. Ako prísna musí byť karanténa? Skúsenosti s testovaním a odstraňovaním v spojení s karanténou na elimináciu a prevenciu infekcie FECV sú obmedzené len na jednu správu (Hickman a kol., 1995). FECV bol eliminovaný zo špecifického chovu mačiek bez patogénov na UC Davis odstránením vylučovačov vírusu a dôsledným sprísnením karanténnych postupov pre zostávajúcu kolóniu (Hickman et al., 1995). Napriek tomu sa FECV do tejto kolónie niekoľko rokov opäť dostával, a to napriek všetkým pokusom zabrániť jeho šíreniu (Pedersen NC, UC Davis, nepublikované, 2022). Jediný príklad účinnej karantény pre FECV bol opísaný pre mačky na Falklandských ostrovoch (Addie et al.,2012). Tieto ostrovy vo vzdialenom južnom Atlantickom oceáne zostali našťastie bez výskytu FECV, pravdepodobne vďaka svojej extrémnej izolácii. Boli prijaté opatrenia na zabránenie budúcemu neúmyselnému zavlečeniu FECV na ostrovy (Addie et al., 2012). Na základe týchto skúseností s črevnými koronavírusmi mačiek a myší je nepravdepodobné, že by sa FECV mohol udržať mimo akejkoľvek skupiny mačiek chovaných v domácom prostredí s čímkoľvek menším ako s najprísnejšími postupmi izolácie a prevencie infekcie.
Zaujímavý prístup k prevencii alebo oddialeniu infekcie FECV u mačiatok v chovných staniciach sa označoval ako “skoré odstavenie a izolácia” (Addie et al. 19952). Bol založený na zistení, že mačiatka narodené matkám vystaveným alebo infikovaným FECV majú materskú imunitu voči infekcii až do veku 9 týždňov (Pedersen et al., 2008). Preto mačiatka odstavené niekoľko týždňov pred stratou tejto imunity (4 – 6 týždňov veku) sú zvyčajne bez infekcie a ak sa odoberú od matky a izolujú od iných mačiek, teoreticky by sa mohli udržať bez vírusu. Tento postup bol spočiatku populárny, ale potrebné zariadenia a karanténne postupy potrebné na zabránenie neskoršej infekcii bolo ťažké udržať v chovoch s väčším počtom chovných mačiek (> 5 mačiek, Hartmann et al., 2005; > 10 mačiek Addie et al., 19952). Preto eliminácia FECV u mačiatok skorým odstavom a izoláciou bola vo väčšine bežných domovov/chovných staníc odsúdená na neúspech vzhľadom na zväčša nevyhnutné vystavenie FECV, ktoré sa vyskytuje pri chove, odchove a vystavovaní plemenných mačiek.
Ďalším problémom skorého odstavenia a izolácie je potreba oddeliť mačiatka bez vírusu od ostatných mačiek vo veľkej skupine. Tento problém by sa dal obísť, ak by sa všetky mačky mohli zbaviť infekcie v rovnakom čase. To sa dá dosiahnuť sériovým testovaním výkalov na vylučovanie FECV počas určitého obdobia a vyradením všetkých vylučujúcich mačiek. Keďže však značná časť mačiek v chovoch, ktoré sú zapojené do enzootického ochorenia FECV, vylučujú FECV výkalmi (Foley a kol., 1997; Herrewegh a kol., 1997), vyradenie mačiek môže mať vážny vplyv na genofond (Hickman a kol. 1995). To vyvoláva otázku – môže sa FECV eliminovať u všetkých mačiek v skupine súčasne? Zaujímavé je, že relatívne nedávny objav účinných antivirotík proti FIP poskytol aj možnú metódu eliminácie všetkých šíriteľov vírusu súčasne (Pedersen et al.,2018, 2019). Prvé štúdie o takomto použití antivirotík, ako je GS-441524, hoci majú pomerne predbežný charakter, naznačujú, že FECV možno eliminovať z uzavretej skupiny mačiek relatívne krátkou liečbou (Addie et al., 2023).
Za predpokladu, že FECV možno eliminovať ako enzootický vírus zo skupiny mačiek použitím špecifických antivirotík, aké sú úskalia takéhoto postupu? Prvým úskalím sú náklady na antivirotiká, časté testovanie výkalov potrebné na identifikáciu vylučujúcich zvierat a vytvorenie a udržiavanie primeraných karanténnych zariadení a praxe. Preto sú domáce zariadenia so slabými bariérovými izolačnými postupmi na udržanie tejto skupiny mačiek bez FECV počas dlhšieho obdobia odsúdené na neúspech. Druhé úskalie súvisí s bežnými činnosťami chovu a vystavovania plemenných mačiek. Chov plemenných mačiek zahŕňa častú interakciu mačiek, ako aj ľudí v kontakte s mačkami a medzi sebou navzájom. Je tiež ťažké si predstaviť, že by sa chovateľ plemenných mačiek a vášnivý účastník výstav zriekol všetkých radostí z chovu a vystavovania svojich mačiek tým, že by sa vyhýbal všetkým takýmto interakciám. Konečná otázka znie: “Teraz, keď sú mačky zbavené FECV, čo s nimi budete robiť?”. Aká je šanca, že po opustení kontrolovaného prostredia zostanú bez FECV po nejakú dlhšiu dobu? Nebudú mať žiadnu imunitu voči FECV a budú veľmi citlivé na najmenšie expozície. To isté bude platiť aj pre skupinu mačiek, z ktorej pochádzajú. Napokon, neustála liečba antivirotikami, ktorá je potrebná na udržanie skupiny mačiek bez infekcie FECV, pravdepodobne spôsobí vznik rezistencie na lieky. V súčasnosti vieme, že rezistencia na GS-441524 sa môže vyskytnúť u mačiek liečených na FIP, a výskumníci z UC Davis1 aj Cornell University3 sa zhodujú, že získanie rezistencie na lieky pri enzootických infekciách FECV by prevážilo akýkoľvek potenciálny prínos takejto liečby na výskyt FIP. FIP je v súčasnosti liečiteľná vo viac ako 90 % prípadov4 a aj keď sa objaví rezistencia na antivirotiká, je vo veľkej miere obmedzená na postihnutú mačku. Dá sa tvrdiť, že infekcii HIV-1 u ľudí sa v súčasnosti predchádza antivirotikami bez avizovaných obáv z rezistencie na lieky. Preventívna liečba HIV-1 však nie je monoterapiou, ale zahŕňa niekoľko liekov rôznych tried.3 Nerobí sa to preto, aby sa zvýšila účinnosť liečby, ale skôr preto, aby sa zabránilo rezistencii na lieky. Ak sa u vírusu vyvinie rezistencia voči jednému lieku v zmesi (kokteile) liekov, ostatné lieky mu zabránia v replikácii.
Na záver by som chcel parafrázovať: “Len preto, že sa niečo dá urobiť, malo by sa to urobiť?” Autor sa domnieva, že je potrebné vykonať oveľa rozsiahlejšie a lepšie navrhnuté štúdie, ktoré by sa realizovali počas dlhého obdobia, skôr než sa o tejto praxi začne vážne uvažovať. Celkový výskyt FIP v menších a dobre udržiavaných chovoch s enzootickou infekciou FECV je zvyčajne nižší ako 1 % a v súčasnosti je možné vyliečiť viac ako 90 % prípadov FIP, ktoré by mohli vzniknúť.4 Praktickým spôsobom, ako znížiť výskyt FIP, je udržiavanie nízkeho počtu chovných mačiek a z nich pochádzajúcich mačiatok, udržiavanie väčšieho počtu starších mačiek, nerozmnožovanie jedincov a krvných línií, ktoré viedli k prípadom FIP, a minimalizovanie stresu z častého privádzania nových mačiek a zmien v umiestnení alebo premiestňovaní.1 V menších chovoch môže byť užitočná aj izolácia a skoré odstavenie.
Referencie
Addie DD, Bellini F, Covell-Ritchie J, Crowe B, Curran S, Fosbery M, Hills S, Johnson E, Johnson C, Lloyd S, Jarrett O. 2023. Stopping Feline Coronavirus Shedding Prevented Feline Infectious Peritonitis. Viruses. 15(4), 818.
Addie DD, Schaap IA, Nicolson L, Jarrett O, 2003. Persistence and transmission of natural type I feline coronavirus infection. Journal of General Virology 84, 2735-2744.
Addie, D.; Jarrett, O. Control of feline coronavirus infections in breeding catteries by serotesting, isolation, and early weaning. 1995. Feline Pract. 23, 92-95.
Foley JE, Poland A, Carlson J, Pedersen NC, 1997. Risk factors for feline infectious peritonitis among cats in multiple-cat environments with endemic feline enteric coronavirus. J Amer Vet Med Assoc. 210, 1313-1318.
Hartmann K, 2005. Feline infectious peritonitis Vet Clin North Am Small Anim Pract. 35(1), 3979.
Herrewegh AAPM, Mahler M, Hedrich HJ, Haagmans BL, Egberink HF, Horzinek MC, Rottier PJM, de Groot RJ, 1997. Persistence and evolution of feline coronavirus in a closed cat-breeding colony. Virology 234, 349-363.
Hickman MA, Morris JG, Rogers QR, Pedersen NC, 1995. Elimination of feline coronavirus infection from a large experimental specific pathogen-free cat breeding colony by serologic testing and isolation, Feline Practice 23, 96-102.
Pearson M, LaVoy A, Evans S, Vilander A, Webb C, Graham B, Musselman E, LeCureux J, VandeWoude S, Dean GA, 2019. Mucosal Immune Response to Feline Enteric Coronavirus Infection. Viruses 11, 906.
Pedersen NC, Theilen G, Keane MA, Fairbanks L, Mason T, Orser B, Che CH, Allison C, 1977. Studies of naturally transmitted feline leukemia virus infection. American Journal of Veterinary Research 38, 1523-1531.
Pedersen NC, Boyle JF, Floyd K, Fudge A, Barker J, 1981. An enteric coronavirus infection of cats and its relationship to feline infectious peritonitis. American Journal of Veterinary Research 42, 368-377.
Pedersen NC, Allen CE, Lyons LA, 2008. Pathogenesis of feline enteric coronavirus infection. Journal of Feline Medicine and Surgery 10, 529-541.
Pedersen NC, Liu H, Dodd KA, Pesavento PA, 2009. Significance of coronavirus mutants in feces and diseased tissues of cats suffering from feline infectious peritonitis. Viruses 1, 166-184.
Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO, 2018. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery 20, 378-392.
Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO, 2018. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery 20, 378-392.
Poland AM, Vennema H, Foley JE, Pedersen NC, 1996. Two related strains of feline infectious peritonitis virus isolated from immunocompromised cats infected with the feline enteric coronavirus. Journal of Clinical Microbiology 34, 3180-3184.
Vennema H, Poland A, Foley J, Pedersen NC, 1995. Feline infectious peritonitis viruses arise by mutation from endemic feline enteric coronaviruses. Virology 243, 150-157.
Vogel L, Van der Lubben M, , Te Lintelo EG, Bekker CPJ, Geerts T, Schuif LS, Grinwis GCM, Egberink HF, Rottier PJM, 2010. Pathogenic characteristics of persistent feline enteric coronavirus infection in cats. Veterinary Research 41, 71.
Ward JM, 1970. Morphogenesis of a virus in cats with experimental feline infectious peritonitis. Virology 41, 191-194.
Zook BC, King NW, Robinson RL, McCombs HL, 1968. Ultrastructural evidence for the viral etiology of feline infectious peritonitis. Veterinary Pathology 5, 91-95.
Aj keď v súčasnosti najpoužívanejšou účinnou látkou pri liečbe FIP je nukleozidový analóg GS-441524, v skutočnosti existuje už niekoľko látok s antivirotickým účinkom, ktoré sa dajú úspešne použiť pri liečbe FIP. V tomto článku by som vám chcel priblížiť aktuálne používané antivirotiká, či doporučenia pre ich využitie.
Vzhľadom na absenciu iných klinických štúdií, ako na GS-441524 a GC-376, pokiaľ nie je uvedené inak, je doporučovaná dĺžka liečby FIP stále 12 týždňov. To neznamená, že u konkrétneho jedinca liečba nemôže trvať kratšie, ale zároveň sú aj prípady, kde sa liečba musí predĺžiť. Treba si uvedomiť aj fakt, že liečba by sa mala ukončovať vždy až po posúdení klinického stavu mačky a výsledkov vyšetrenia krvi.
GS-441524
Momentálne najpoužívanejšie antivirotikum pre liečbu FIP. Nukleozidový analóg GS-441524 bol predmetom niekoľkých klinických štúdií. Prvý, kto dokázal jeho účinnosť pri liečbe FIP bol Dr. Niels Pedersen a jeho team. Jeho priekopnícku klinickú štúdiu nájdete tu. Predmetom tejto klinickej štúdie bola injekčná forma účinnej látky, ale netrvalo dlho, a na trhu sa objavili aj tabletové formy lieku. Pôvodne určené dávkovanie bolo postupom času spolu s klesajúcou cenou liečby postupne navyšované a v dnešnej dobe je dobré sa držat nižšie uvedených hodnôt. Okrem toho je GS-441524 veľmi bezpečné antivirotikum, a z dôvodu minimalizácie rizika relapsu je lepšie predávkovanie, ako poddávkovanie.
Bohužiaľ majiteľ patentu na GS-445424, firma Gilead, nikdy neudelila licenciu inej spoločnosti (s výnimkou spoločnosti Bova), a ani sa nesnaží o komerčné uvedenie tejto látky na trh. Z toho dôvodu prakticky všetky lieky s obsahom GS-441524 pochádzajú z čierneho trhu.
V prípade ťažkého stavu je možné, a aj vhodné, použiť aspoň prvé 3 dni tzv. booster dávkovanie vo výške dávkovania pre neurologickú FIP, aj keď mačka neurologickú FIP nemá. Sú dokonca aj názory, že je dobré používať neurologické dávkovanie prvých 14 dní aj u neneurologických foriem FIP (Dr. Addie).
Typ FIP
GS-441524 - injekčné roztoky
Vlhká FIP (brušný výpotok, bez očných a neurologických symptómov)
6 mg/kg 1xdenne sc
Suchá FIP (bez výpotku, prípadne s výpotkom v hrudnej dutine bez očných a neurologických symptómov)
8 mg/kg 1xdenne sc
Okulárna FIP (okulárne symptómy - zakalené oko, krv v očnej komore atd)
10 mg/kg 1xdenne sc
Neurologická FIP (neurologické symptómy, napr. anizokória alebo mydriáza)
12 mg/kg 1xdenne sc
Relaps FIP (zvyčajne spojený s neurologickými prejavmi)
15 mg/kg 1xdenne sc
Príchod tabliet trochu zamotal dávkovaním pri liečbe, pretože niektorí výrobcovia začali u tabliet uvádzať tzv. ekvivalentný obsah GS, aby použité dávkovanie bolo “kompatibilné” s injekciami, kým iní výrobcovia uvádzajú realny obsah GS. Má sa za to, že orálna biodostupnosť liečiva je iba cca 50% v porovnaní s injekciami, takže v praxi je nutné u takýchto tabliet počítať s dvojnásobným dávkovaním oproti injekciám, alebo jednoducho tablety so známym reálnym obsahom GS používať ako tablety s polovičným ekvivalentným obsahom GS. Existuje iba jediná spoločnosť, ktorá má licenciu na použitie GS-441542 v tabletovej forme vo veterinárnej praxi, a tou je britská firma Bova. Jej tablety s obsahom GS 50 mg sa používajú na legálnu liečbu FIP v Austrálii a Veľkej Británii. Bohužial sú veľmi drahé. Je nutné počítať s cenou 1 tablety cca 1000 Kč. Z toho dôvodu, podobne ako u injekčných roztokov, sa v praxi na liečbu používajú hlavne tablety z čínskeho čierneho trhu.
Všimnite si, že u neurologickej FIP je uvedené doporučenie rozdeliť dávku na 2xdenne. Je to z dôvodu prepokladanej zníženej absorbčnej schopnosti liečiva v tráviacom trakte pri ekvivalentnom dávkovaní vyššom ako 10mg/kg.
Typ FIP
GS441524 - tablety s uvedeným reálnym obsahom GS
GS441524 - tablety s uvedeným ekvivalentným obsahom GS
Vlhká FIP (brušný výpotok, bez očných a neurologických symptómov)
10-12 mg/kg 1xdenne
6 mg/kg 1xdenne
Suchá FIP (bez výpotku, prípadne s výpotkom v hrudnej dutine bez očných a neurologických symptómov)
12-16 mg/kg 1xdenne
8 mg/kg 1xdenne
Okulárna FIP (okulárne symptómy - zakalené oko, krv v očnej komore atd)
20 mg/kg 1xdenne alebo 10 mg/kg 2xdenne
10 mg/kg 1xdenne alebo 5 mg/kg 2xdenne
Neurologická FIP (neurologické symptómy, napr. anizokória alebo mydriáza)
12 mg/kg 2xdenne
6 mg/kg 2xdenne
Relaps FIP (zvyčajne spojený s neurologickými prejavmi)
15 mg/kg 2xdenne
7.5 mg/kg 2xdenne
Ako už bolo zmienené, GS-441524 je bezpečné antivirotikum, na druhej strane ale po liečbe je veľmi často pozorovaná neutropénia, ktorá môže odznievať veľmi dlhý čas (až niekoľko mesiacov). V prípade dlhodobej a veľmi výraznej neutropénie sa dá zvážiť aplikácia filgrastimu – faktora stimulujúceho tvorbu krvotvorných buniek.
GC376
Inhibítor proteázy GC376 je v skutočnosti prvou generáciou lieku proti FIP. Jeho účinnosť bola preukázaná pri liečbe vlhkej a suchej FIP, ale vzhľadom na výrazne zníženú schopnosť penetrácie cez hematookulárnu a hematoencefalickú bariéru nie je vhodný pre liečbu okulárnej alebo neurologickej formy FIP. Vzhľadom na to, že veľmi krátko po pilotnej štúdii o GC376 prišiel Dr. Niels Pedersen s nukleozidovým analógom GS-441524, význam inhibítora proteázy GC376 výrazne upadol. Ukazuje sa však, že môže byť, a pravdepodobne v budúcnosti aj bude, významnou zložkou kombinovanej liečby FIP, napríklad spolu s GS-441524, kde sa účinok obidvoch účinných látok vzájomne potencuje, a je vo výsledku omnoho výraznejší, ako u každej účinnej látky samostatne. V súčasnej dobe sa snaží o uvedenie GC376 na trh spoločnosť Anivive.
Typ FIP
GC376 - injekčný roztok
Vlhká FIP (brušný výpotok, bez očných a neurologických symptómov)
15 mg/kg 2xdenne sc
Suchá FIP (bez výpotku, prípadne s výpotkom v hrudnej dutine bez očných a neurologických symptómov)
15 mg/kg 2xdenne sc
Okulárna FIP (okulárne symptómy - zakalené oko, krv v očnej komore atd)
nepoužíva sa
Neurologická FIP (neurologické symptómy, napr. anizokória alebo mydriáza)
nepoužíva sa
Relaps FIP (zvyčajne spojený s neurologickými prejavmi)
nepoužíva sa
GC376 je bezpečné antivirotikum, ale jeho najvýraznejším vedľajším účinkom je u mladých mačiek oneskorenie vývoja trvalého chrupu.
Remdesivir
Jedná sa o ďalší liek od spoločnosti Gilead. V skutočnosti sa jedná o tzv. prodrug (proliečivo) vyššie uvedeného GS-441524. Po aplikácii remdesiviru dochádza v organizme k intracelulárnej metabolizácii na GS-441524. Spoločnosť Gilead uviedla remdesivir na trh pod obchodným názvom Veklury a zohral významnú úlohu pri liečbe Covid-19 u ľudí. Jeho použitie vo veterinárnej praxi je ale veľmi otázne a nepraktické. Jednak chýba jeho schválenie pre veterinárne použitie a jednak je veľmi drahý. Aplikácia je tiež slabou stránkou lieku, keďze je určený pre intravenóznu aplikáciu. Koncentrácia Veklury po rekonštitúcii je iba 5mg/ml.
Spoločnosti Bova sa podarilo získať licenciu na využitie remdesiviru pre veterinárne použitie a vyrába produkt s koncentráciou 10mg/ml, ktorý je možné používať vo forme podkožných injekcií. Bohužiaľ cena je veľmi vysoká, a tak sa v bežnej praxi veľmi nepoužíva. Remdesivir má približne 2x vyššiu molekulovú hmotnosť ako GS-441524, a tak aj dávkovanie remdesiviru musí byť približne 2x vyššie ako u GS-441524.
Typ FIP
Remdesivir - injekčný roztok
Vlhká FIP (brušný výpotok, bez očných a neurologických symptómov)
10-12 mg/kg 1xdenne iv/sc
Suchá FIP (bez výpotku, prípadne s výpotkom v hrudnej dutine bez očných a neurologických symptómov)
10-12 mg/kg 1xdenne iv/sc
Okulárna FIP (okulárne symptómy - zakalené oko, krv v očnej komore atd)
15 mg/kg 1xdenne iv/sc
Neurologická FIP (neurologické symptómy, napr. anizokória alebo mydriáza)
20 mg/kg 1xdenne iv/sc
Relaps FIP (zvyčajne spojený s neurologickými prejavmi)
25 mg/kg 1xdenne iv/sc
Molnupiravir
Antivirotikum s dlhou históriou primárne určené na liečbu Covid-19 u ľudí. Molnupiravir (EIDD-2801) sa začleňuje do genómu RNA vírusov a spôsobuje náhodné mutácie vyúsťujúce do tzv. vírusovej chybovej katastrofy. Liek existuje vo forme tabliet alebo kapslí. Väčšina legálne vyrábanych liekov (napr. Lagevrio) obsahuje kapsle s obsahom 200 mg účinnej látky, a pre použitie na liečbu FIP je nutné prekapslovanie lieku. Samozrejme čínski výrobcovia vyrábajú aj tablety určené pre priame použitie u zvierat. Aj keď molnupiravir nie je vyslovene liekom prvej voľby pri liečbe FIP, ukazuje sa jeho veľký potenciál pri liečbe relapsov FIP, rezistencii na GS-441524, alebo môže byť významnou súčasťou kombinovanej terapie FIP.
Typ FIP
Molnupiravir
Vlhká FIP (brušný výpotok, bez očných a neurologických symptómov)
8 mg/kg 2xdenne
Suchá FIP (bez výpotku, prípadne s výpotkom v hrudnej dutine bez očných a neurologických symptómov)
8-10 mg/kg 2xdenne
Okulárna FIP (okulárne symptómy - zakalené oko, krv v očnej komore atd)
10-12 mg/kg 2xdenne
Neurologická FIP (neurologické symptómy, napr. anizokória alebo mydriáza)
12 mg/kg 2xdenne
Relaps FIP (zvyčajne spojený s neurologickými prejavmi)
15 mg/kg 2xdenne
U molnupiraviru podobne, ako u GS-441524 je možné po ukončení liečby často pozorovať neutropéniu, hlavne u vysokého dávkovania.
Meflochín
Meflochín je zaujímavou látkou, ktorý má svoje primárne uplatnenie pri liečbe malárie u ludí. Pri liečbe FIP nie je účinný vo forme monoterapie, ale ukazuje sa, že môže zohrať významnú úlohu pri doliečovaní FIP napríklad s GS-441524. Umožnuje hlavne znížit cenu liečby FIP alebo znížiť riziko relapsu. Normálna dĺžka liečby s využitím GS-441524 je cca 12 týždňov, ale v princípe je možné túto liečbu skrátit na cca 8 týždňov a ďalšie 4 týždne použiť práve meflochín. V Európe je meflochín dostupný pod obchodným názvom Lariam. Jedna tableta obsahuje až 250 mg účinnej látky. V praxi sa podáva liek v dávke 12,5mg/kg 2x týždenne, alebo jednocho 62,5mg 2xtýždenne pre jednu mačku. To zodpovedá 1/4 tablety Lariamu 2xtýždenne (napríklad pondelok a štvrtok). Lariam je nutné podávať spolu s jedlom, lebo inak hrozí vyššia pravdepodobnosť zvracania mačky.
Dôrazne znovu upozorňujem na fakt, že meflochín nie je určený na liečbu FIP ako monotorepia, a mal by nasledovať vždy až ako doplnok po liečbe FIP niektorým z vyššie uvedených antivirotík, alebo v kombinácii s nimi.
Typ FIP
Meflochín (Lariam)
Vlhká FIP (brušný výpotok, bez očných a neurologických symptómov)
62,5 mg na mačku 2x týždenne
Suchá FIP (bez výpotku, prípadne s výpotkom v hrudnej dutine bez očných a neurologických symptómov)
62,5 mg na mačku 2x týždenne
Okulárna FIP (okulárne symptómy - zakalené oko, krv v očnej komore atd)
62,5 mg na mačku 2x týždenne
Neurologická FIP (neurologické symptómy, napr. anizokória alebo mydriáza)
62,5 mg na mačku 2x týždenne
Relaps FIP (zvyčajne spojený s neurologickými prejavmi)
62,5 mg na mačku 2x týždenne
Ďalšie anitivirotiká
Ukazuje sa, že v skutočnosti existuje až niekoľko desiatok potenciálne vhodných antivirotík použiteľných pre liečbu FIP. Bohužial zatiaľ ešte pre mnohé z nich neprebehli žiadne klinické štúdie, ktoré sú dôležité nielen pre overenie účinnosti, ale hlavne pre stanovenie cytotoxicity. Cieľom samozrejme je vyliečenie zvieraťa bez privodenia otravy alebo iného zdravotného problému, ktorý by viedol k úmrtiu mačky.
Kombinované terapie
V súčasnosti používaná liečba FIP má zvyčajne formu monoterapie, teda v lieku je obsiahnutá len jedna účinná látka. Tento prístup má bohužiaľ nevýhodu v tom, že je len otázkou času, kedy sa začne prejavovať rezistencia na použité antivirotikum. Východiskom z tejto situácie je kombinovaná terapia, keď sa na liečbu FIP súčasne použijú 2, alebo i viac antivirotík. Nie je to celkom jednoduchá problematika, keďže v niektorých kombináciach dochádza k výraznemu posilneniu liečebného účinku, ale existujú aj kombinácie, kde naopak je liečebný efekt zoslabený. V súčasnosti asi najpravdepodobnejšími kombináciami liekov sú dvojice GS-441524 a Molnupiravir, alebo GS-441524 a GC376. Ohľadne druhej menovanej kombinácie prebehla v Číne už aj štúdia, ktorej výsledok je skutočne povzbudivý. Okrem toho, že došlo k vyliečeniu všetkých mačiek, došlo aj k skráteniu doby liečby z 12 týžďňov na 4 týždne. Ukazuje sa, že pre dosiahnute terapeutického efektu by sa dalo použiť dávkovanie GS-441524 5mg/kg/24h a GC-376 20mg/kg/12h. Každopádne táto kombinovaná terapia ešte potrebuje ďalšie nezávislé overenie účinnosti.
Čo je to FIP? – FIP je spôsobená bežným a zväčša neškodným črevným koronavírusom, podobným tým, ktoré spôsobujú prechladnutie u ľudí a hnačku u žriebät, teliat a hydiny. Väčšina mačiek je infikovaná mačacím enterickým koronavírusom (FECV) vo veku približne 9 týždňov a môže byť opakovane infikovaná pred dosiahnutím veku 3 rokov, keď sa cykly infekcie stávajú menej častými. Špecifické mutácie, ktoré umožňujú vírusu FECV uniknúť z buniek vystieľajúcich dolnú časť čreva a infikovať najzákladnejšiu bunku imunitného systému, makrofág, sa vyskytnú približne v 10 % prípadov infekcií. Táto makrofágová infekcia je však eliminovaná u všetkých mačiek s výnimkou 0,3 – 1,4 % jedincov. Predispozičné podmienky, ktoré vedú k ochoreniu u tejto malej časti mačiek, zahŕňajú mladý vek, genetickú náchylnosť, pohlavie, preplnenosť, zlú výživu a množstvo stresujúcich udalostí v prostredí. Miesto počiatočného výskytu ochorenia je v lymfoidnom tkanive v dolnej časti tenkého čreva, slepom čreve a proximálnom hrubom čreve. Infikované makrofágy opúšťajú tieto prvotné miesta ochorenia a migrujú lokálne a v krvnom riečisku do malých žíl vo výstelke peritoneálnej dutiny, uveálneho traktu oka, ependymu a mozgových blán a chrbtice. Príznaky ochorenia sa prejavia v priebehu niekoľkých dní, niekoľkých týždňov, niekedy mesiacov a zriedkavo aj roka alebo dlhšie. Forma ochorenia, ktorá sa prejaví, sa označuje jednoducho ako vlhká (efuzívna) alebo suchá (neefuzívna). Tieto dve formy sú ľahko rozlíšiteľné, hoci môžu existovať aj prechodné formy medzi nimi. Niektoré mačky môžu mať príznaky suchej FIP, ale neskôr sa u nich vyvinie vlhká FIP, alebo naopak. Celkovo sa približne u dvoch tretín mačiek vyskytuje vlhká FIP a u jednej tretiny suchá FIP. Dĺžka trvania ochorenia do úmrtia, zvyčajne v dôsledku eutanázie, bola v minulosti len otázkou dní alebo týždňov. Menej ako 5 % chorých mačiek, hlavne tých s miernejšími formami suchej FIP, prežije pri najlepšej symptomatickej starostlivosti dlhšie ako jeden rok.
Prejavy a formy FIP
Klinické prejavy FIP – Klinické prejavy vlhkej (tabuľka 1) a suchej (tabuľka 2) FIP sa líšia podľa miesta (miest) v tele, kde infikované makrofágy skončia a spôsobia zápal. Intenzita a charakter zápalu sú zodpovedné za formu ochorenia. Vlhká FIP je akútnejšia a ťažšia forma FIP a je charakterizovaná hromadením zápalovej tekutiny buď v brušnej dutine a/alebo v hrudnej dutine. Postihnutie centrálneho nervového systému (CNS) a očí je pri vlhkej forme FIP pomerne zriedkavé (tabuľka 1). Suchá forma FIP nie je charakterizovaná difúznym zápalom a výtokom tekutiny, ale skôr menej početnými a viac tumorom podobnými léziami (t. j. granulómami) v orgánoch (napr. v obličkách, slepom čreve, hrubom čreve, pečeni, pľúcach, lymfatických uzlinách) v brušnej alebo hrudnej dutine alebo v očiach a mozgu (tabuľka 2). Zatiaľ čo mozog a/alebo oči sú postihnuté len v 9 % prípadov vlhkej formy, neurologické a/alebo očné ochorenie je hlavným klinickým príznakom u 70 % mačiek so suchou formou FIP.
TABUĽKA 1. VARIABILITA KLINICKÝCH PRÍZNAKOV EFÚZNEJ (VLHKEJ) FIP U MAČIEK PITVANÝCH NA UC DAVIS
Príznaky spojené s:
výskyt (%)
Peritoneálna dutina
58%
Peritoneálna a pleurálna dutina
22%
Pleurálna dutina
11%
Peritoneálna dutina, oči
2,8%
Peritoneálna dutina, CNS *
1,9%
Peritoneálna a pleurálna dutina, CNS
0,9%
Peritoneálna a pleurálna dutina, oči
0,9%
Pleurálna dutina, CNS, oči
0,9%
Peritoneálna dutina, CNS, oči
0,9%
*CNS – Centrálny nervový systém (mozog, chrbtica)
TABUĽKA 2. VARIABILITA KLINICKÝCH PRÍZNAKOV NEEFÚZNEJ (SUCHEJ) FIP U MAČIEK PITVANÝCH NA UC DAVIS
Príznaky spojené s:
výskyt (%)
Peritoneálna dutina
30%
CNS
22%
Oči
14%
CNS a oči
8%
Peritoneálna dutina, oči
7%
Peritoneálna a pleurálna dutina
4%
Peritoneálna a pleurálna dutina, CNS
3%
Peritoneálna a pleurálna dutina, oči
2%
Peritoneálna dutina, CNS, oči
2%
Pleurálna dutina
1%
Hematoencefalická a hematookulárna bariéra
Základné fakty – Oko a centrálny nervový systém (CNS) sú chránené pred škodlivými látkami bariérami typu krv-oko (hematookulárna bariéra) a krv-mozog (hematoencefalická bariéra). Tieto bariéry majú veľký evolučný význam, pretože chránia funkcie mozgu a očí pred účinkami systémových toxínov a infekčných agensov. Takéto bariéry sa vyvíjali milióny rokov pozitívnym výberom tých najzdatnejších jedincov. Hematoencefalická bariéra u mačiek neprepustí asi 80% väčšiny liekov, zatiaľ čo hematookulárna asi 70%. Preto, ak daná dávka liečiva, ako je GS-441524, dosiahne efektívnu hladinu v krvi (plazme) 10 μM, hladiny v mozgu (mozgomiešnom moku) budú iba 2 μM a hladina v oku (komorovej vode) iba 3 μM. Vyššie hladiny sa však pravdepodobne dosahujú v zapálených tkanivách a budú klesať, keď zápal ustúpi. Toto môže byť jedno z vysvetlení rýchleho zlepšenia, ktoré sa často pozoruje v prvých dňoch liečby.
Je potrebné vziať do úvahy niekoľko ďalších aspektov týchto dvoch krvných bariér. Po prvé, ich účinnosť nepriepustnosti nežiadúcich látok sa u jednotlivcov líši. Po druhé, účinnosť tejto bariéry sa znižuje v zapálených tkanivách a zvyšuje sa, keď zápal ustúpi. To je dobré pre liečbu v počiatočných štádiách ochorenia, ale zlé pre liečbu v konečných štádiách, keď zápal zmizne a zostane iba vírus. Po tretie, neexistujú jednoduché, bezpečné alebo účinné prostriedky na oslabenie týchto bariér a jediný spôsob, ako zvýšiť hladinu liečiva v mozgu alebo v očiach, je zvýšiť ich hladinu v krvnej plazme podaním vyššej dávky, či už perorálne alebo parenterálne.
Ako tieto bariéry ovplyvňujú formy FIP – Paradoxné je, že okulárne a neurologické formy FIP sú tiež dôsledkom tých istých bariér, ale v tomto prípade u neurologickej a/alebo okulárnej FIP je hlavným problémom vstup protilátok a imunitných lymfocytov. Fenomén neurologického ochorenia po bežnej systémovej vírusovej infekcii je dobre známy u ľudí aj zvierat. Typickým príkladom je polio-encefalomyelitída u ľudí a psinka u psov. Vírus poliomyelitídy (detskej obrny) je bežným črevným patogénom a zvyčajne spôsobuje nevýraznú alebo miernu črevnú infekciu. U niektorých ľudí však vírus prenikne aj do mozgu a miechy. Ľudia vytvoria silnú systémovú imunitnú reakciu na vírus obrny, ktorá je vysoko efektívna pri eliminácii vírusu vo všetkých častiach tela, okrem nervového systému, kde sú prekážkou imunity práve limity hematoencefalickej bariéry. U týchto nešťastníkov sa vyvinie klasická neurologická forma infekcie. Podobný jav sa vyskytuje aj u psinky. Vírus psinky, ktorý úzko súvisí s ľudským vírusom osýpok, spôsobuje u mladých psov akútnu respiračnú infekciu, ktorá sa prejavuje 7-14 dní po expozícii a trvá jeden až dva týždne. Väčšina z týchto psov sa úplne zotaví, ale u časti sa o tri alebo viac týždňov vyvinie neurologické ochorenie. Táto vysoko smrteľná sekundárna forma psinky je spôsobená vírusom, ktorý z tela unikol do mozgu a miechy počas respiračnej fázy infekcie a je chránený pred imunitným systémom hostiteľa hematoencefalickou bariérou.
Rozdelenie ochorenia medzi CNS a ostatné časti tela môže tiež vysvetľovať, prečo sú krvné testy málokedy abnormálne u mačiek s primárnym neurologickým ochorením alebo u tých, ktoré relapsovali k týmto formám počas alebo po liečbe ne-neurologických foriem FIP. Ukazuje sa, že zápal na privilegovaných miestach, ako je CNS, nemusí vyvolať systémovú zápalovú reakciu a nemusí spôsobiť významné zmeny v hematológii, ani zvýšenie celkového proteínu a globulínu a zníženie pomeru albumínu a globulínu A:G.
Predbežná diagnostika očnej a neurologickej FIP
Predbežná diagnóza – Očné a neurologické ochorenia sú oveľa menej časté u mačiek s vlhkou ako so suchou FIP (tabuľky 1, 2). Vyskytujú sa aj v primárnej a sekundárnej forme. Primárne ochorenie predstavuje približne jednu tretinu prípadov suchej FIP (tabuľka 2) a lézie mimo očí a centrálneho nervového systému (CNS) buď nie sú prítomné, alebo nie sú ľahko rozoznateľné. Sekundárne neurologické a očné formy FIP sa stávajú oveľa častejšími v dôsledku liečby antivirotikami a vyskytujú sa buď v priebehu počiatočnej liečby bežných extra-okulárnych/ CNS foriem, alebo vo forme relapsu počas 12-týždňového obdobia pozorovania po liečbe.
Počiatočné podozrenie na neurologickú a/alebo okulárnu FIP je založené na veku, pôvode a prítomných klinických príznakoch. FIP sa vyskytuje najmä u mačiek mladších ako 7 rokov, tri štvrtiny z nich mladších ako 3 roky a s najvyššou incidenciou medzi 16 týždňami a 1,5 rokom. Bežnými príznakmi pri okulárnej aj neurologickej FIP boli spomalený rast u mačiatok a dospievajúcich mačiek, úbytok hmotnosti u dospelých a neurčité príznaky zlého zdravotného stavu často spojené s horúčkou.
Má sa za to, že diagnóza FIP, najmä suchej formy, je zložitá. Predbežnú diagnózu je však pomerne ľahké stanoviť vzhľadom na stereotypnú signalizáciu, klinickú anamnézu a fyzikálne nálezy a zriedkavosť zámeny ochorení v skupine s najvyšším rizikom FIP. Neurologické a/alebo očné formy FIP sa môžu zamieňať so systémovou toxoplazmózou mačiek, preto sa veľa mačiek s týmito formami FIP testuje na toxoplazmózu a lieči klindamycínom. Systémová toxoplazmóza je však mimoriadne zriedkavé ochorenie mačiek, najmä v porovnaní s FIP. FIP sa dá ľahko rozlíšiť podľa pôvodu mačky (chovná stanica, pestúnska/záchranná stanica, útulok), signalizácie (vek, pohlavie, plemeno) a základných výsledkov krvných testov. Hlboké plesňové infekcie (kokcidioidomykóza, blastomykóza, histoplazmóza) môžu spôsobiť očné a niekedy aj neurologické príznaky podobné FIP, ale sú stále zriedkavé aj v ich endemických oblastiach. Lymfóm môže byť tiež diferenciálnou diagnózou suchej FIP, ale toto ochorenie je zvyčajne sporadické a vyskytuje sa u starších mačiek. Viaceré vrodené poruchy sa tiež môžu prejavovať progresívnymi neurologickými príznakmi, ale tie sa vyskytujú hlavne u mladších mačiek a nie sú spojené so zápalovými prejavmi infekčných ochorení, ako je FIP, toxoplazmóza alebo hlboké mykózy.
Príznaky okulárnej FIP – Očné ochorenie sa vyskytuje ako jediný alebo primárny príznak asi u jednej tretiny mačiek so suchou FIP a v dvoch tretinách prípadov v spojení s extra okulárnymi léziami (tabuľka 2). Ochorenie oka je neobvyklým prejavom u mačiek, u ktorých sa pôvodne vyskytovala vlhká FIP (tabuľka 1). Počiatočným klinickým prejavom je jednostranná alebo obojstranná predná uveitída prejavujúca sa zmenou farby dúhovky, zakalením a zvyškami flokulantu v prednej komore, keratickými zrazeninami na zadnej strane rohovky a anizokóriou (nerovnaká veľkosť zreníc). U časti mačiek je sprievodným znakom retinitída (zápal sietnice), a prejavuje sa fokálnou tapetálnou hyporeflektivitou spojenou s lokálnym zápalom a mikrohemoragiou (drobné krvácanie) sietnicových ciev. U menej ako jednej tretiny mačiek s očnou FIP sa tiež prejavia neurčité alebo zjavné neurologické príznaky (tabuľka 2). V niektorých prípadoch sa vyskytuje glaukóm, zvyčajne jednostranný, a panopthalmlitis (zápal všetkých vrstiev oka), čo môže viesť k enukleácii (odstráneniu oka).
Príznaky neurologickej FIP – rovnaké prodromálne príznaky boli často pozorované u mačiek s prejavmi neurologického ochorenia, ale zahŕňajú neurčité príznaky demencie, agresívne správanie, nutkavé olizovanie neživých predmetov a iných mačiek, nechuť skákať na vyvýšené miesta, spontánne zášklby svalov, abnormálne hltacie pohyby a občasné záchvaty. Medzi neskoršie príznaky patrí zadná ataxia, neschopnosť vyskočiť na vysoké miesta, fyzická a sluchová hyperestézia, hyperreflexia a cerebelárne-vestibulárne príznaky (krížový extenzorový reflex, strata vedomej propriocepcie), záchvaty a narastajúcu nekoordinovanosť a demenciu. Príznaky postihnutia chrbtice často zahŕňajú fekalnu a/alebo močovú inkontinenciu, paralýzu chvosta a zadných končatín, bolesti v dolnej časti chrbta. Katastrofické decerebrálne príznaky sa spájajú aj s náhlou a závažnou herniáciou mozgu do miechy.
Konfirmačné testy okulárnej a neurologickej FIP
Základné fakty – Definitívna diagnóza FIP je založená na identifikácii prítomnosti vírusového antigénu alebo RNA v makrofágoch v typických výpotkoch alebo léziách pomocou PCR alebo imunohistochémie (IHC). Definitívna diagnóza môže byť u mnohých mačiek ťažký a nákladný proces a PCR/IHC môžu byť falošne negatívne až u 30% vzoriek. Vo väčšine prípadov však nie je potrebné kvôli diagnóze ísť až tak ďaleko. Na stanovenie diagnózy môže stačiť rozsiahly súhrn historických, fyzikálnych a menej priamych laboratórnych abnormalít.
Laboratórne príznaky – Diagnózu okulárnej a neurologickej FIP možno obvykle určiť spojením charakteristických zmien v mozgovomiešnom moku (CSF) a komorovej vode (vysoký obsah bielkovín, vysoké počty buniek, neutrofilov, lymfocytov, makrofágov) s príznačnými abnormalitami v anamnéze a histórii, fyzikálnymi vyšetreniami, CBC (hematológia), biochémia, alebo MRI. Celková koncentrácia proteínov je často zvýšená (priemer, 9,4 g/l; medián 3,6 g/l; rozsah 0,85–28,8 g/l), ako aj zvýšený počet erytroblastov (NRBC) (priemer 196/μL; medián 171/μL; rozsah 15–479/μL). Neutrofily sú u väčšiny mačiek dominantnou zápalovou bunkou, zatiaľ čo lymfocyty a zmes neutrofilov a lymfocytov sú pozorované v menšom pomere.
MRI je užitočný nástroj na diagnostiku neurologickej FIP, najmä v kombinácii s bežnou signalizáciou/anamnézou, typickými klinickými príznakmi a analýzou CSF. MRI identifikovala tri odlišné klinické syndrómy u 24 mačiek s pitvou potvrdenou neurologickou FIP (Rissi DR, JVDI, 2018,30: 392–399): 1) myelopatia T3-L3, 2) centrálny vestibulárny syndróm a 3) multifokálne ochorenie CNS. Vo všetkých prípadoch boli detekované abnormality MRI vrátane zvýšenia meningeálneho kontrastu, zvýšenia ependymáleho kontrastu, ventrikulomegálie, syringomyelie a herniácie foramen magnum. 15 prípadov vykazovalo hydrocefalus (10 prípadov), cerebelárnu herniáciu cez foramen magnum (6 prípadov), opuch mozgu so sploštením gyri (2 prípady) a akumuláciu fibrínu v komorách (2 prípady) alebo leptomeningy (1 prípad). Histologicky boli pozorované 3 hlavné odlišné distribúcie neuropatologických zmien, a to periventrikulárna encefalitída (12 prípadov), rombencefalitída (8 prípadov) a difúzna leptomeningitída s povrchovou encefalitídou (6 prípadov).
V jednej štúdii bol najužitočnejším antemortemovým (predsmrtným) indikátorom neurologickej FIP pozitívny titer IgG anti-koronavírusových protilátok v CSF. Titer protilátok v CSF 1: 640 alebo vyšší sa našiel iba u mačiek s FIP a RT-PCR bol vždy pozitívny. Počiatočné štúdie naznačili, že protilátka prítomná v CSF bola produkovaná, aspoň čiastočne, v CNS. V inej štúdii však bola protilátka zistená iba u mačiek so sérovými titrami 1:4096 až 1:16384 a vedci dospeli k záveru, že protilátky v CSF boli získané pasívne. Pri ďalšom pokuse merať lokálnu produkciu protilátok v CNS u mačiek s FIP sa meral albumínový kvocient a IgG index, aby sa zistilo, či proteíny v CSF pochádzajú z krvi alebo sú lokálneho pôvodu. Ani albumínový kvocient, ani IgG index neidentifikovali vzor zhodný s intratekálnou syntézou IgG u mačiek s CNS formou FIP. Záverom sa zdá, že protilátky proti koronavírusu vstupujú do CSF vo vysokých hladinách, keď sú tiež vo vysokých hladinách v sére. Titre sérových koronavírusových protilátok podľa IFA u mačiek s okulárnou a neurologickou FIP skutočne patria k najvyšším pri akejkoľvek forme FIP.
PCR test realizovaný zo vzorky CSF a komorovej vody s vyšším počtom proteínov a buniek, je pre okulárnu a neurologickú FIP vysoko citlivý a špecifický. Odporúča sa však, aby sa použil iba PCR test zameraný na gén FCoV 7b, a nie menej citlivý PCR na FIPV špecifické mutácie v géne S. Tento gén FCoV sa používa na PCR často, pretože sa jedná o najpočetnejší vírusový prepis a je teda pravdepodobné, že bude detekovaný. V niektorých PCR testoch bol cieľom gén FCoV M, pretože je vysoko konzervovaný u všetkých izolátov, ale transkripty sú menej početné ako v prípade génu 7b.
Imunohistochémia na bunkách odobratých z miešnej tekutiny je rovnako citlivá a špecifická ako PCR na vzorkách s vyšším počtom bielkovín a buniek. Antigén je lokalizovaný špecificky do buniek podobným makrofágom.
Rýchla reakcia FIP na GS-441524 sa používa ako konfirmačný test stále častejšie. Mal by sa avšak použiť iba v prípadoch, že existujú aj iné podporné dôkazy diagnózy FIP. Pravdou ale je, že momentálne nie sú asi k dispozícii žiadne iné jednoduchšie alebo lacnejšie prostriedky na uľahčenie diagnostiky.
Liečba neurologickej a okulárnej FIP
Ťažkosti so získaním povolenia pre veterinárne použitie humánnych liekov – Farmaceutické spoločnosti ako Gilead Sciences a Merck odmietli kompromitovať vývoj a schvaľovacie procesy svojich sľubných liekov proti koronavírusom, ako sú GS-5734 (Veklury®/Remdesivir) a EIDD-2801 (Molnupiravir®) alebo ich príslušné biologicky aktívne formy GS-441524 a EIDD-1931. Zo zúfalstva sa majitelia mačiek po celom svete obrátili na čínsky čierny trh, aby získali lieky ako GS-441524. Tento čierny trh nebol úplne motivovaný ziskom – problém FIP v Číne tiež narastal súčasne s rastúcim počtom domácich mačiek. Navyše, aj keby spoločnosť Gilead Sciences povolila použitie GS-441524 u zvierat, okamžitá potreba efektívnej liečby FIP predbehla oficiálny proces schvaľovania a komercializácie, ktorý trvá mnoho rokov. Chemické spoločnosti a tucet alebo viac predajcov injekčných a perorálnych produktov dokázali uspokojiť dopyt po GS desaťtisícov zúfalých majiteľov mačiek po celom svete. Veterinári sa zdráhali vyvinúť tlak na humánne farmaceutické spoločnosti, ako je Gilead, aby pre ich sľubné antivírusové lieky udelili aj práva pre použitie u zvierat, stále viac sa však podieľajú na pomoci majiteľom pri liečbe. Ukazuje sa preto, že neschválené používanie humánnych liekov ako GS-441524, ktoré sú zúfalo potrebné aj pre veterinárne druhy, bude normou po mnoho rokov.
(Tento odstavec pochadza z pôvodného článku z 4.1.2021.)
Vírusovo špecifické inhibítory – Inhibícia vírusových génov regulujúcich špecifické štádiá infekcie a replikácie sa stala základom liečby chronických infekcií RNA vírusmi u ľudí, ako je HIV a vírus hepatitídy C. V súčasnosti sa ukázalo, že proti FIP sú účinné dve triedy antivírusových liekov. Prvá trieda pozostáva z inhibítorov syntézy RNA a zahŕňa nukleozidové analógy GS-441524 (účinná látka lieku Remdesvir) a EIDD-2801 (molnupiravir). Druhú triedu liekov tvoria inhibítory vírusových proteáz, ako sú GC376 (proliečivo GC373) a Nirmatrelvir (proliečivo nitrilovej modifikácie GC373). Inhibítory proteáz sú oveľa menej účinné pri prekonávaní hematoencefalickou a hematookulárnou bariérou ako nukleozidové analógy a neodporúčajú sa na liečbu neurologickej alebo okulárnej FIP.
Liečba s GS-441524 – GS-441524 sa stal liekom prvej voľby pre liečbu mačiek so všetkými formami FIP a na neschválenom čínskom trhu sú dostupné injekčné (SC) i perorálne formy. Perorálna absorpcia je však v porovnaní s injekčnou menej ako 50 % účinná, a preto je potrebné dvakrát vyššie dávkovanie perorálneho GS-441524. Dodávatelia perorálneho GS-441524 takmer nikdy nezverejňujú skutočnú koncentráciu GS-441524 v tabletách alebo kapsulách, ale skôr ich označujú ako ekvivalentnú injekčnú dávku. Účinnosť vstrebávania perorálneho GS má tiež hornú hranicu, čo sťažuje dosiahnutie vyšších hladín v krvi potrebných na dosiahnutie dostatočného množstva liečiva v mozgu a očiach. Preto ak sa u mačiek s očným a neurologickým ochorením dosahujú neuspokojivé výsledky aj napriek vysokým ekvivalentným dávkovaniam perorálneho GS-441524, mala by sa zvážiť výmena za injekčný GS-441524 skôr, ako sa začne uvažovať o zmene na liek, ako je molnupiravir.
Počiatočná dávka pre mačky s vlhkou alebo suchou FIP a bez príznakov očného alebo neurologického ochorenia je 4-6 mg/kg denne počas 12 týždňov, pričom u mladších a vlhkých prípadov je tendencia smerovať k spodnému koncu a suchých prípadov k hornému koncu. Mačky s očnými léziami a bez neurologických príznakov začínajú s dávkou 8 mg/kg denne počas 12 týždňov. Mačky s neurologickými príznakmi začínajú na dávke 10 mg/kg denne počas 12 týždňov. Ak sa u mačiek s vlhkou alebo suchou FIP na začiatku objavia očné alebo neurologické príznaky, prechádzajú na príslušné okulárne alebo neurologické dávky. Dávka GS sa upravuje každý týždeň, aby sa zohľadnil nárast hmotnosti. Prírastok na váhe môže byť u mnohých z týchto mačiek obrovský, buď preto, že sú na začiatku v žalostnom stav, alebo že ich rast bol spomalený. Ak počas liečby mačka nezačne priberať, považuje sa to za zlé znamenie. Počiatočná dávkovanie sa nemení, pokiaľ na to nie sú závažné dôvody, ako napríklad neúčinnosť liečby alebo sa nezlepšujú hodnoty krvných testov, zlepšovanie je veľmi pomalé, nízka úroveň aktivity, neodzneli pôvodné klinické príznaky alebo došlo k zmene formy ochorenia tým, že sa objavili aj očné alebo neurologické príznaky. Ak existujú dobré dôvody na zvýšenie dávkovania, malo by to byť vždy od +2 do +5 mg/kg denne a minimálne po dobu 4 týždňov. Ak tieto 4 týždne presahujú pôvodný 12-týždňový čas liečby, čas liečby sa predlžuje. Dá sa očakávať pozitívna reakcia na akékoľvek zvýšenie dávkovania a pokiaľ zlepšenie neuvidíte, znamená to, že dávkovanie stále nie je dostatočne vysoké, objavuje sa rezistencia na lieky, značka GS nie je taká, aká by mala byť, mačka nemá FIP , alebo sú prítomne aj iné choroby, ktoré liečbu mätú.
Jedným z najťažších rozhodnutí je určenie správneho momentu, kedy ukončiť liečbu. Aj keď niektoré mačky, často mladšie s vlhkou FIP, možno vyliečiť už za 8 týždňov a možno aj skôr, zvyčajná doba liečby je 12 týždňov. Niektoré mačky môžu dokonca vyžadovať úpravy dávkovania a ešte dlhšie obdobie liečby. Kritické hodnoty v krvi, ako je hematokrit, hladiny celkového proteínu, albumínu a globulínu a absolútny počet lymfocytov, sa zvyčajne normalizujú u mačiek predurčených na vyliečenie po 8 až 10 týždňoch, kedy často dôjde k neočakávanému zvýšeniu úrovne aktivity. Veríme, ale nie sú na to ešte dôkazy, že po 8-10 týždňoch, dôjde k vlastnej imunitnej reakcii mačky proti infekcii. Toto je situácia, ktorá nastáva pri liečbe ľudí s hepatitídou C, čo je tiež chronická infekcia vírusom RNA, ktorá si často vyžaduje antivírusovú liečbu až 12 alebo viac týždňov.
Mačky s okulárnym ochorením a bez neurologického postihnutia vykazujú rýchlu odpoveď na GS a úplné zotavenie zraku s minimálnym alebo žiadnym zvyškovým poškodením sa očakáva už za dva týždne. Mačky, u ktorých sa vyskytujú neurologické abnormality, počas liečby iných foriem FIP sa u nich vyvinie neurologické ochorenie alebo sa u nich prejavia neurologické príznaky počas 12-týždňového pozorovacieho obdobia po liečbe, sa tiež rýchlo zlepšujú, ale dávka je oveľa vyššia, doba liečby často dlhšia a miera vyliečenia o niečo nižšia. Zlyhania liečby u mačiek s neurologickou FIP sú spôsobené buď nedostatočnou dávkou, alebo vývojom liekovej rezistencie.
Bohužiaľ, neexistuje jednoduchý krvný test, ktorý by určil, kedy došlo k úplnému vyliečeniu mačky s neurologickým postihnutím. Mnohé mačky s neurologickou FIP vykazujú minimálne krvné abnormality, najmä tie s primárnou neurologickou FIP, a abnormality často do konca liečby chýbajú, aj keď v mozgu alebo mieche stále existujú reziduálne miesta zápalu. Okrem toho časť mačiek, ktoré sa vyliečia z infekcie, bude mať menšie až stredne závažné neurologické deficity, ktoré sú reziduálnymi účinkami predchádzajúceho ochorenia. Tieto skutočnosti sťažujú používanie výsledkov krvných testov alebo reziduálnych neurologických deficitov ako ukazovateľov vyliečenia alebo nedostatočnej liečby. Hoci dôkladné očné vyšetrenie môže zreteľne vylúčiť aktívne príznaky ochorenia, skutočný stav ochorenia v mozgu a mieche môže určiť len magnetická rezonancia, ideálne spolu s analýzou mozgovomiechového moku. Tieto postupy sú drahé, nie sú dostupné pre každého a nemusia poskytnúť definitívny dôkaz, že infekcia v CNS bola odstránená.
Strach z relapsov spôsobuje, že mnoho ľudí zapojených do liečby GS je príliš opatrných, pokiaľ ide o jeden parameter krvi, ktorý je trochu abnormálny (napr. mierne vysoký globulín alebo mierne nízky pomer A: G), alebo výsledky konečného ultrazvuku naznačujúce podozrivo zväčšené brušné lymfatické uzliny, malé množstvo brušnej tekutiny alebo nejasné nepravidelnosti v orgánoch, ako sú obličky, slezina, pankreas alebo črevá. Je potrebné pamätať na to, že normálny rozsah krvných hodnôt platí pre väčšinu zvierat, ale jedná sa o krivku v tvare zvona, a že sa nájde niekoľko neštandardných pacientov, ktorí budú mať hodnoty na okraji týchto kriviek. Ultrasonografisti musia vziať do úvahy stupeň patológie, ktorá sa môže vyskytnúť vo FIP postihnutom bruchu, a to, ako môžu jazvy a iné trvalé následky zmeniť normálny vzhľad u úspešne liečených mačiek. V situáciách, keď také otázky vyvstávajú, je lepšie sústrediť sa podrobnejšie na celkový obraz a nielen na jednu malú časť. Najdôležitejším výsledkom liečby je návrat k normálnemu zdraviu, ktorý má dve zložky – vonkajšie znaky zdravia a vnútorné znaky zdravia. Medzi vonkajšie znaky zdravia patrí návrat k normálnej úrovni aktivity, chuť k jedlu, primerané zvýšenie hmotnosti alebo rast a kvalita srsti. Posledné uvedené je jedným z najlepších kritérií pre zdravie mačky. Medzi vnútorné príznaky zdravia patrí návrat určitých kritických hodnôt k normálu na základe periodickej kontroly úplného krvného obrazu (CBC) a sérových chemických profilov. Najdôležitejšie hodnoty v CBC sú hematokrit a relatívny a absolútny celkový počet bielych krviniek, neutrofilov a lymfocytov. Najdôležitejšie hodnoty v sére pre chemickú analýzu (alebo sérovú elektroforézu) sú hladiny celkového proteínu, globulínu, albumínu a pomer A:G. Bilirubín je často zvýšený u mačiek s efúznou FIP a môže byť užitočný pri monitorovaní závažnosti a trvania zápalu. V paneloch CBC a v sére je veľa ďalších hodnôt a nie je nič neobvyklé, že niektoré z nich sú o niečo vyššie alebo nižšie ako normálne, a je lepšie tieto hodnoty ignorovať, pokiaľ nie sú výrazne zvýšené a spojené s klinickými príznakmi. Napríklad vysoký BUN a kreatinín, ktorý je tiež spojený so zvýšenou spotrebou vody, nadmerným močením a abnormalitami v močení. Počet strojovo počítaných krvných doštičiek je u mačiek notoricky nízky v dôsledku traumy z odberu krvi a zhlukovania krvných doštičiek a mal by sa vždy overiť manuálnym vyšetrením krvných náterov. Konečné rozhodnutie o ukončení alebo predĺžení liečby, keď ste konfrontovaní s nejasnými pochybnosťami o rôznych testovacích postupoch, by malo vždy vychádzať z vonkajších prejavov zdravia viac, ako z ktoréhokoľvek jednotlivého výsledku testu.
(Tento odstavec pochadza z pôvodného článku z 4.1.2021.)
Relapsy sa zvyčajne týkajú infekcií, ktoré unikli do centrálneho nervového systému (mozog, chrbtica, oči) počas liečby vlhkej alebo suchej FIP, ktoré nie sú sprevádzané neurologickými alebo očnými príznakmi. Dávky lieku GS-441524 používané na liečbu týchto foriem FIP sú často nedostatočné na účinné prekonanie hematoencefalickej alebo hematookulárnej bariéry. Hematoencefalická bariéra je dokonca účinnejšia ako hematookulárna bariéra, čo vysvetľuje, prečo sa očné lézie dajú vyliečiť ľahšie ako infekcie mozgu a/alebo miechy. Relapsy, ktoré sa vyskytnú v období po liečbe a ktoré sa týkajú očí, mozgu alebo chrbtice, sa zvyčajne liečia najmenej 8 týždňov pri počiatočnej dennej dávke aspoň o 5 mg/kg vyššej ako dávka použitá počas primárnej liečby (napr. 10, 12, 15 mg/kg denne). U mačiek, ktoré sa nedokážu vyliečiť z infekcie pri dávkach až 15 mg/kg denne, sa pravdepodobne vyvinul rôzny stupeň rezistencie na GS-441524. Čiastočná rezistencia môže umožniť potlačenie príznakov ochorenia, ale nie vyliečenie, zatiaľ čo úplná rezistencia sa prejavuje rôznou závažnosťou klinických príznakov počas liečby.
Rôzne skupiny zamerané na liečbu FIP vytvorili rôzne modifikácie v liečebných protokoloch. Niektoré skupiny budú liečiť s mimoriadne vysokou dávkou GS od začiatku, a nie zvyšovať dávku, keď je to indikované, alebo budú doporučovať ukončiť alebo predĺžiť liečbu vysokou dávkou počas posledných dvoch týždňov s nádejou, že to zníži riziko relapsu. Okrem GS sa často predpisuje systémový prednizolón, ale na stabilizáciu závažného ochorenia sa má používať iba dočasne. Systémové steroidy zmierňujú zápal, ale majú tendenciu maskovať priaznivé účinky GS, a ak sa používajú neprimerane dlho a vo vysokých dávkach, môžu interferovať s vývojom imunity proti FIP. Predpokladá sa, že obnovenie imunity voči FIP je dôležitou súčasťou úspešnej liečby GS. Niektorí ľudia preto obhajujú použitie interferónu omega alebo nešpecifických imunostimulantov na ďalšiu stimuláciu imunitného systému a niektorí prichádzajú ešte s ďalšími modifikáciami. Nie sú dôkazy o tom, že nasadenie liečby mimoriadne vysokou dávkou zlepší mieru vyliečenia. Rovnako interferón omega a nešpecifické imunostimulanty nemajú preukázané priaznivé účinky na FIP, či už sa podávajú ako jediná liečba alebo ako doplnok GS. Taktiež sa objavuje prax pridávania ďalšieho antivírusového liečiva, inhibítora vírusovej proteázy GC376, k liečbe GS u mačiek, u ktorých sa vyvinie rezistencia na GS, ale to si ešte vyžaduje ďalší výskum. Nakoniec je bežné, že majitelia, liečebné skupiny a veterinári pridávajú mnoho doplnkov, toník alebo injekcií (napr. B12) na zvýšenie krvotvorby alebo na prevenciu chorôb pečene alebo obličiek. Takéto doplnky sú ale málokedy nevyhnutné u mačiek s čistým ochorením FIP.
Molnupiravir (EIDD-2801) – Molnupiravir sa veľmi podobá lieku GS-441524, ale je to skôr cytidínový ako adenínový nukleozidový analóg. Široko sa používa ako perorálna liečba skorých prípadov COVID-19 u ľudí, ale v posledných 1 – 2 rokoch sa čoraz častejšie používa na liečbu mačiek s FIP. Vzhľadom na toxicitu pozorovanú u mačiek pri vyšších dávkach a zatiaľ neznáme chronické vedľajšie účinky sa najčastejšie odporúča pre mačky, u ktorých sa počas primárnej liečby vyvinula rezistencia na GS-441524 alebo u ktorých došlo k relapsu s neurologickými/očnými príznakmi po liečbe vysokými dávkami GS-441524. Našťastie má molnupiravir iný profil rezistencie ako GS-441524.
Bezpečné a účinné dávkovanie molnupiraviru u mačiek s FIP nebolo stanovené na základe riadne kontrolovaných a monitorovaných terénnych štúdií, aké sa uskutočnili pre GC376 a GS-441524. Odhadovaná počiatočná dávka molnupiraviru u mačiek s FIP sa však získala na základe publikovaných štúdií bunkových kultúr in vitro EIDD-1931 a EIDD-2801 a iných laboratórnych štúdií a štúdií na experimentálnych zvieratách. Molnupiravir (EIDD-2801) má EC50 0,4 uM/µl proti FIPV v bunkovej kultúre, zatiaľ čo EC50 GS-441524 je približne 1,0 uM/µl. Molnupiravir začína vykazovať bunkovú cytotoxicitu pri koncentráciách 400 µM alebo vyšších, zatiaľ čo GS-441524 je pri 400 µM bez toxicity. Oba majú podobnú perorálnu absorpciu okolo 40 – 50 %. Súčasná odporúčaná začiatočná dávka molnupiraviru pri neurologickej a očnej FIP je 8 – 10 mg/kg perorálne každých 12 hodín počas 84 dní. V závislosti od odpovede na liečbu môže byť potrebné zvýšiť ju na maximálne 15 mg/kg perorálne každých 12 hodín. Pri vyšších dávkach sa pravdepodobne vyskytne toxicita molnupiraviru indikovaná zmenami v kompletnom krvnom obraze.
Príčiny neúspešnej liečby
Nesprávne úpravy dávkovania – Je dôležité zahájiť liečbu vhodným dávkovaním a starostlivo ju sledovať pomocou pravidelných kontrol teploty, hmotnosti a vonkajších znakov zlepšenia zdravia. Panel chemickej analýzy CBC a séra, ktorý obsahuje základné hodnoty bielkovín (celkový obsah bielkovín, albumín, globulín (TP – albumín = globulín) a A:G, by sa mal robiť minimálne raz mesačne. Pokyny na úpravu dávkovania sú uvedené v časti o liečbe s GS-441524. Drahá elektroforéza sérových bielkovín neprináša oveľa hodnotnejšie informácie.
Nízka kvalita GS-441524 – GS-441524 nie je schválený pre uvedenie na trh v žiadnej krajine a jeho zdrojom je malý počet čínskych chemických spoločností, ktoré ho predávajú distribútorom ako čistý prášok. Predajcovia ho riedia na injekčné roztoky alebo pripravujú orálne formy na predaj pod svojimi obchodnými názvami. Neexistuje žiadny nezávislý mechanizmus na zabezpečenie kvality konečného produktu, ktorý sa predáva majiteľom mačiek. Napriek tomu sú hlavní poskytovatelia riedených foriem pre injekčné roztoky a/alebo orálne prípravky prekvapivo čestní a niektorí dokonca poskytujú obmedzené záruky, ak liečba niektorým z ich produktov chorobu nevylieči. Zdá sa však, že šarže predávané niektorými poskytovateľmi sú falšované a niektoré nie sú v stanovenej koncentrácii. Môže dochádzať aj k rozdielom medzi jednotlivými várkami, pravdepodobne kvôli občasným problémom s dodávkami surového GS predajcami alebo problémom s uspokojením potrieb a očakávaní majiteľa mačky. Rôzne skupiny FIP Warriors majú dobré informácie o najspoľahlivejších značkách.
Rezistencia na lieky – rezistencia na GS-441524 môže existovať už v čase stanovenia diagnózy, ale je to neobvyklé. Častejšie sa objavuje počas liečby a je spočiatku iba čiastočná a vyžaduje len vyššie dávkovanie. U niektorých mačiek sa môže stať úplnou. Rezistencia je najväčším problémom u mačiek s neurologickým ochorením, alebo sa u nich vyvinú mozgové infekcie počas liečby alebo v priebehu niekoľkých dní alebo týždňov po ukončení liečby. Mnoho mačiek s čiastočnou rezistenciou na lieky môže byť „liečených“ zo svojich príznakov ochorenia, ale relapsujú hneď po ukončení liečby, ako sa to stáva napríklad u liečby HIV. Existujú mačky, u ktorých sa darí čiastočne alebo úplne liečiť príznaky choroby FIP už viac ako rok, ale bez vyliečenia. Rezistencia sa nakoniec zhorší a zhoršia sa aj príznaky choroby, ťažkosti spojené s liečením sa stanú pre majiteľa neunosnými alebo sa majiteľovi vyčerpajú finančné zdroje.
Vedľajšie úcinky GS
Liečba GS-441524 je až neuveriteľne prostá systémových vedľajších účinkov. Môže spôsobiť mierne poškodenie obličiek u mačiek bez výrazného postihnutia obličiek, ale nevedie k skrytému ochoreniu alebo zlyhaniu obličiek. U niekoľkých mačiek sa pozorovali systémové liekové reakcie typu vaskulitídy a možno ich zameniť s reakciami v mieste vpichu. Tieto liekové reakcie sú však v miestach, kde sa injekcie neaplikujú, a často sa samy zastavia alebo dobre reagujú na krátkodobú nízku dávku steroidov. Hlavným vedľajším účinkom liečby GS je bolesť v miestach vpichu, ktorá sa líši od mačky k mačke a podľa schopností osoby, ktorá injekcie aplikuje (zvyčajne majiteľ). Zdureniny či vredy v mieste vpichu sa vyskytujú niekedy u majiteľov, ktorí nemenia miesto aplikácie dostatočne často (nezdržujte sa medzi lopatkami) a neaplikujú injekciu do svalových a nervových vrstiev pod podkožím. Odporúčam zvoliť miesta začínajúce jeden palec za lopatkami, dole od chrbta po 1 až 2 palce pred koreňom chvosta a jednu tretinu až polovicu cesty dole k hrudníku a bruchu. Mnoho ľudí používa pred injekciami na zmiernenie bolesti gabapentín. Zdurené miesta a vredy v mieste vpichu by sa mali zbaviť okolitej srsti a jemne sa čistiť 4 alebo viackrát denne sterilnými vatovými tyčinkami namočenými v domácom peroxide vodíka zriedenom v pomere 1:5. Zvyčajne nevyžadujú žiadne zložitejšie ošetrenie a vyliečia sa asi za 2 týždne.
Prognóza liečby s GS441524
Presné údaje o miere vyliečenia s GS-441524 zatiaľ nie sú k dispozícii, ale zdá sa, že je možné vyliečiť viac ako 80% mačiek s potvrdenou FIP. Zlyhanie liečby je dôsledkom nesprávnej diagnózy FIP, neprimeraného monitorovania liečby a úpravy dávkovania, komplikujúcich chorôb, nekvalitného GS, rezistencie voči GS alebo ekonomických ťažkostí. Miera vyliečenia je o niečo nižšia u mačiek s neurologickými formami FIP a u starších mačiek. Staršie mačky sú náchylnejšie na ďalšie chronické ochorenia, ktoré buď predisponujú mačky k FIP, alebo komplikujú celkový zdravotný stav.
Mačky s neurologickou FIP môžu trpieť trvalými reziduálnymi príznakmi ochorenia. To platí najviac pre mačky s postihnutím chrbtice a močovou a/alebo fekálnou inkontinenciou alebo zadnou paralýzou. Hydrocefalus a syringomyelia sú bežné komplikácie neurologickej FIP a do istej miery často pretrvávajú aj po vyliečení infekcie. Našťastie sa u väčšiny mačiek s neurologickou FIP obnoví normálna alebo takmer normálna funkcia napriek pretrvávajúcim stopám hydrocefalu a syringomyelie.
Legálna liečba FIP?
Dúfame, že čoskoro bude k dispozícii legálna forma GS-441524. Liečivo s názvom Remdesivir je najvačšou súčasnou nádejou, pretože Remdsivir sa pri intravenóznom podaní ľuďom, myšiam, primátom a mačkám okamžite rozkladá na GS. Remdesivir (Veklury®) bol plne schválený americkou FDA a podobné schválenie bude pravdepodobne nasledovať aj v ďalších krajinách. Ak je to tak, môže ho predpisovať akýkoľvek licencovaný ľudský lekár a aj veterinári. Avšak použitie Remdesiviru v USA bolo spočiatku obmedzené na konkrétnu podskupinu pacientov s Covid-19 a iba za kontrolovaných podmienok a s pokračujúcim zberom údajov. Kým nebudú zrušené všetky obmedzenia, nebude ľahko dostupný ani pre ľudské použitie. Nemáme skúsenosti s liečením mačiek Remdesivirom namiesto GS-441524. Dávka Remdesiviru na molárnom základe je teoreticky rovnaká ako GS-441524. GS-441524 má molekulovú hmotnosť 291,3 g/M, zatiaľ čo Remdesivir je 442,3 g/M. Preto by na získanie 1 mg GS-441524 bolo potrebných 442,3/291,3 = 1,5 mg Remdesiviru. Riedidlo pre Remdesivir je významne odlišné od riedidla použitého pre GS-441524 a určené na intravenózne použitie u ľudí. Ako sa zriedený Remdesivir bude správať, keď sa podáva subkutánne injekčne počas 12 alebo viac týždňov dennej liečby, nie je známe. U ľudí boli pozorované mierne príznaky pečeňovej a obličkovej toxicity. GS-441524 spôsobuje miernu a progresívnu renálnu toxicitu u mačiek, ale bez zjavnej pečeňovej toxicity. Nie je isté, či je renálna toxicita pozorovaná u ľudí, ktorým sa podáva Remdesivir, spôsobená jeho účinnou látkou (tj. GS-441524) alebo chemickými prísadami určenými k zvýšeniu antivírusovej aktivity.
Schvaľovací proces GC376 pre mačky (a ľudí) prebieha v spoločnosti Anivive, ale potrvá ešte dva alebo viac rokov. GC376 je inhibítor vírusovej proteázy a na rozdiel od GS-441524, ktorý inhibuje počiatočné štádium replikácie vírusovej RNA, GC376 zabraňuje replikácii vírusu v konečnom štádiu jeho replikačného procesu. Preto je nepravdepodobné, že bude mať významný synergický vírusový inhibičný účinok a jeho použitie v kombinácii bude oveľa dôležitejšie pri inhibícii liekovej rezistencie (napríklad v kombinovanej antivírusovej liečbe HIV/AIDS).
Nevhodné použitie GS-441524
Niektorí veterinárni vedci v spolupráci s hlavným čínskym dodávateľom GS-441524 obhajujú jeho použitie na elimináciu infekcie mačacím enterickým koronavírusom (FECV). Dôvodom je zabrániť výskytu mutantného vírusu spôsobujúceho FIP (FIPV) a zabrániť tak FIP. Podporu tomuto prístupu poskytli obmedzené a veľmi sporné štúdie s útulkovými mačkami, ktoré boli prirodzene vystavené FECV. Aj keď je tento prístup na prvý pohľad atraktívny, jedná sa o veľmi nesprávne použitie GS-441524 u mačiek. Infekcia FECV sa pôvodne vyskytuje u mačiatok a nie je spojená so žiadnymi významnými príznakmi choroby. Vylučovanie trvá týždne, mesiace a v niektorých prípadoch neobmedzene, ale u väčšiny mačiek nakoniec prestane, keď sa vytvorí imunita. Väčšina mačiek starších ako tri roky už nebude tento vírus vylučovať. Je vysoko nepravdepodobné, že liečba GS-441524 povedie k trvalejšej imunite, než aká je pozorovaná v prírode, a že eliminuje cykly infekcie a reinfekcie u mladších mačiek.
Aj keď naše súčasné poznatky o infekcii FECV tento prístup vážne spochybňujú, existujú ešte závažnejšie dôvody, prečo v budúcnosti nebudeme liečiť zdravé mačky GS-441525 alebo inými antivírusovými látkami. Z publikovaných štúdií už vieme, že niektoré primárne kmene FIPV sú rezistentné voči GS-441524 (a GC376). Vieme tiež, že rezistencia na lieky sa stala dlhodobým problémom u mačiek s dlhodobou liečbou na GS-441524, najmä pri neurologických formách FIP. Preto použitie liekov ako GS-441524 u veľkej populácie zdravých mačiek nepochybne povedie k rozšírenej rezistencii na enzootické FECV. Táto rezistencia sa tiež prejaví u mutácií FECV spôsobujúcich FIP (FIPV) z týchto populácií, čo znemožní použitie GS-441524 u čoraz viac mačiek s FIP. Veterinárna medicína bohužiaľ nemá prostriedky humánnej medicíny, nie je stimulovaná potenciálnym ziskom, čo by viedlo k objavovaniu, testovaniu a získaniu schválenia pre čoraz viac antivírusových liekov, aby tak mohla obísť či už prirodzenú alebo získanú liekovú rezistenciu, čo sa pri liečbe HIV/AIDS už dosiahlo (aspoň na čas).
(Táto časť pochadza z pôvodného článku z 4.1.2021.)
Niels C. Pedersen, DVM PhD Distinguished Professor Emeritus UC Davis, Center for Companion Animal Health January 4, 2021, updated February 10, 2023
Dr. Sam Taylor BVetMed(Hons) CertSAM DipECVIM-CA MANZCVS FRCVS Prof. Séverine Tasker BVSc BSc DSAM PhD DipECVIM-CA FHEA FRCVS, Prof. Danielle Gunn-Moore BSc(Hon), BVM&S, PhD, MANZCVS, FHEA, FRSB, FRCVS Dr. Emi Barker BSc BVSc PhD PGCertTLHE DipECVIM-CA MRCVS, Dr. Stephanie Sorrell BVetMed(Hons) MANZCVS DipECVIM-CA MRCVS
Vzhľadom na súčasnú situáciu Sam Taylor, Séverine Tasker, Danièlle Gunn-Moore, Emi Barker a Stephanie Sorrell diskutujú o liečebných protokoloch, ktoré pomáhajú lekárom pri zvládaní tohto vírusového ochorenia.
Úvod
Obrázok 1: Remdesivir určený na intravenóznu alebo subkutánnu aplikáciu
V auguste 2021 sa remdesivir (obrázok 1) stal legálne dostupným pre britských veterinárnych lekárov na liečbu FIP u mačiek. Odvtedy bolo a stále je úspešne liečených mnoho mačiek a mačiatok. Ako pri každom novom prípravku, so skúsenosťami sa prijímajú úpravy v protokoloch a vzhľadom na nedávne uvoľnenie (november 2021) perorálneho lieku GS-441524 (50 mg tablety) od špecializovaného výrobcu v Spojenom kráľovstve (obrázok 2) bol tento článok vypracovaný preto, aby podporil praktických lekárov pri používaní remdesiviru a GS-441524 pri liečbe FIP. Treba mať na pamäti, že liečbu môže byť potrebné prispôsobiť individuálnej mačke na základe odozvy, kompatibility a finančných možností klienta. Konkrétne protokoly uvedené nižšie môžu pomôcť veterinárom a ich klientom, ale nebudú vhodné pre všetky prípady.
Liečebné protokoly (aktualizované v novembri 2021)
Dávkovanie liekov sa oproti predchádzajúcim odporúčaniam zvýšilo na základe skúseností našich austrálskych kolegov, ktorí doteraz liečili viac ako 600 mačiek. Hoci niektoré mačky reagovali na predtým odporúčané nižšie dávky, zistili, že je možná recidíva na konci 84-dňového (12-týždňového) obdobia liečby alebo ku koncu tohto obdobia, čo viedlo k potrebe predĺženia liečby s vyšším denným dávkovaním. To bolo v konečnom dôsledku drahšie, ako keby sa liečba začala vyšším dávkovaním.
Obrázok 2: Perorálne tablety GS-441524
Pri použití remdesiviru a/alebo GS-441524 sú teraz k dispozícii možnosti liečby zahŕňajúce 12-týždňový liečebný cyklus injekčného remdesiviru, prechod z injekčného remdesiviru na perorálny GS-441524 alebo výlučne perorálny protokol GS-441524.
Navrhované dávkovanie, výhody a obmedzenia každého protokolu sú uvedené nižšie. Remdesivir sa nemôže podávať perorálne. Odporúčané dávkovanie liekov (tabuľka 1) závisí od klinického obrazu – t. j. či je prítomný výpotok alebo nie a či je prítomné očné a/alebo neurologické postihnutie – je to z dôvodu rozdielov v prieniku liečiva do tkanív. V prípade pochybností je vhodnejšie použiť vyššie dávkovanie.
Upozorňujeme, že tieto dávkovania perorálneho lieku GS-441524 sú vyššie, ako sa uvádza v niektorých publikáciách – je to preto, lebo v týchto publikáciách sa použili prípravky takzvaného GS-441524 z čierneho trhu, v ktorých nebolo potvrdené množstvo účinnej látky podanej mačkám. Dávkovania uvedené v tomto článku sú založené na skúsenostiach s používaním perorálneho prípravku so známym obsahom GS-441524, ktorý je legálne dostupný v Spojenom kráľovstve a Austrálii. Extrapolácia sa preto nedá použiť na iné perorálne prípravky, pri ktorých nie je známa účinná zložka a/alebo jej koncentrácia, alebo ich výrobca neuvádza.
Kombinované injekčné a perorálne liečebné protokoly
Rozhodnutie, kedy prejsť z injekčného remdesiviru na perorálny GS-441524, môže závisieť od tolerancie injekcií (alebo perorálneho podávania tabliet), rozdielov v cene prípravku (vrátane nákladov na ihly, injekčné striekačky, likvidáciu ostrých predmetov, straty), preferencií majiteľa a financií.
Skúsenosti naznačujú, že tento prechod sa môže uskutočniť medzi 7. a 14. dňom od začiatku intravenóznej alebo subkutánnej liečby remdesivirom. Zmenu možno vykonať priamo; remdesivir sa podáva jeden deň a tablety GS sa začnú podávať nasledujúci deň.
Zvolený protokol závisí od závažnosti ochorenia FIP u mačky. Dávkovanie je uvedené v tabuľke 1.
Závažný stav
Pokiaľ ide o závažný stav (anorexia, dehydratácia, mačka sa zvyčajne hospitalizuje):
Počiatočná liečba remdesivirom podávaným raz denne intravenózne (tabuľka 1) počas troch až štyroch dní – t. j. 1., 2., 3. a/alebo 4. deň. Tým sa dosiahne nasycovacia dávka lieku. Každý deň zrieďte požadovanú dávku remdesiviru na celkový objem 10 ml s fyziologickým roztokom a podávajte pomaly počas 20 až 30 minút manuálne alebo pomocou pumpy.
Následne podávajte raz denne SC remdesivir v rovnakej dávke (tabuľka 1) až do 7. až 14. dňa.
Na 8. až 15. deň prejdite na perorálne podávanie GS-441524 raz (alebo dvakrát) denne (tabuľka 1) a pokračujte minimálne do 84. dňa.
Tabuľka 1: Prehľad odporúčaní pre dávkovanie remdesiviru a GS-441524
Klinická prezentácia
Remdesivir – injekčne
GS-441524 – orálne
Mačky s effúziou a bez očných alebo neurologických príznakov
10 mg/kg 1x denne
10-12 mg/kg 1x denne
Bez effúzie a bez očných alebo neurologických príznakov
12 mg/kg 1x denne
10-12 mg/kg 1x denne
Prítomné očné príznaky (effuzívna a neeffuzívna FIP)
15 mg/kg 1x denne
15 mg/kg 1x denne
Neurologické príznaky (effuzívna a neeffuzívna FIP)
20 mg/kg 1x denne
10 mg/kg dvakrát denne (t. j. 20 mg/kg v rozdelenej dávke)
Poznámka prekladateľa: v UK sa nepoužíva na legálnu liečbu injekčná forma GS-441524. Vzhľadom na to, že molekulová hmotnosť remdesiviru je cca 2x vyššia ako molekulová hmotnosť GS-441524, vychádza doporučené dávkovanie remdesiviru približne 2x vyššie ako u GS-441524. Zhodou okolností je biodostupnosť GS-441524 pri orálnom podaní cca 50% a tak je dávkovanie u tabliet s uvádzaným reálnym obsahom GS od výrobcu BOVA prakticky totožné s dávkovaním pri injekčnej aplikácii remdesiviru.
Menej závažný stav
Pokiaľ ide o menej závažný stav (normálna hydratácia, príjem potravy):
Úvodná liečba remdesivirom SC 1x denne (tabuľka 1) do 7. až 14. dňa.
Zmeňte na 1x (alebo 2x, ak je potrebná veľmi vysoká neurologická dávka) denne perorálne podávanie lieku GS-441524 (tabuľka 1) 8. až 15. deň a pokračujte najmenej do 84. dňa.
Výlučne perorálny protokol
V prípade, že injekčná liečba nie je tolerovaná/možná z finančného hľadiska, odporúča sa iba perorálny protokol liečby GS-441524:
1x (alebo 2x, ak je potrebná veľmi vysoká neurologická dávka) denne perorálne GS-441524 (tabuľka 1) najmenej po dobu 84 dní.
Možné nežiadúce účinky remdesiviru:
Remdesivir sa zdá byť dobre tolerovaný. Boli však hlásené nasledujúce nežiadúce účinky:
Prechodný lokálny diskomfort/pichanie pri injekcii (pozri neskôr o prevencii).
Vznik/zhoršenie pleurálneho výpotku (nie vždy bielkovinového) počas prvých 48 hodín liečby, ktorý si niekedy vyžaduje drenáž.
Mačky môžu byť niekoľko hodín po intravenóznej aplikácii deprimované alebo im môže byť nevoľno.
Bolo hlásené zvýšenie aktivity enzýmu alanínaminotransferázy (nie je jasné, či v dôsledku základného ochorenia FIP alebo nežiaduceho účinku lieku).
Bola hlásená mierna periférna eozinofília.
Poznámka k váženiu mačiek
Počas liečby je veľmi dôležité vážiť mačky každý týždeň pomocou presných váh – pri úspešnej liečbe dôjde k nárastu hmotnosti a/alebo rastu mačiatok, čo si vyžiada zvýšenie dávky, aby sa zabezpečilo, že podávaná dávka antivirotika je stále vhodná pre typ liečenej FIP.
Možnosti pre klientov s obmedzeným rozpočtom
Upozorňujeme, že v ideálnom prípade by sa liečba mala podávať s použitím odporúčaných prípravkov a dávkovania čo najdlhšie (až 84 dní), aby sa zvýšila pravdepodobnosť vyliečenia.
Nižšie uvedené možnosti využite len v nevyhnutných prípadoch, pretože môže dôjsť k relapsu, ktorý si potom vyžaduje dlhšiu liečbu, čo vedie k zvýšeniu nákladov:
Perorálnu liečbu liekom GS-441524 podávajte len počas 84 dní, ako bolo uvedené vyššie.
Podávajte injekčný remdesivir alebo perorálny GS-441524 toľko dní, koľko si majiteľ môže dovoliť, a potom prejdite na perorálny meflochín 62,5 mg dvakrát až trikrát týždenne (u veľkých mačiek trikrát týždenne) alebo 20 mg až 25 mg perorálne raz denne (ak je možné zmeniť zloženie tabliet – napríklad Novalabs) na dokončenie 84-dňového liečebného protokolu; meflochín je lacnejší ako remdesivir a GS-441524, ale na posúdenie jeho účinnosti v tejto situácii je potrebný ďalší výskum.
Ak je potrebné zvýšiť dávku remdesiviru (napríklad v dôsledku neurologického ochorenia, ktoré sa objaví počas liečby), ale nie je možné si to dovoliť, možno pridať liečbu meflochínom ako doplnkovú liečbu, pretože je lacnejšia ako remdesivir, hoci na posúdenie účinku tejto kombinácie je potrebný ďalší výskum.
Mačací interferón omega sa používal aj v období po liečbe remdesivirom/GS-441524, ale na posúdenie, či je táto kombinácia potrebná, je potrebný ďalší výskum.
Podáva sa perorálna liečba s jedlom alebo bez jedla?
GS-441524 sa podáva nalačno (zapiť trochou vody) – jedlo sa môže podať 30 minút po podaní lieku.
Meflochín sa podáva s jedlom, inak často dochádza k vracaniu.
Pri podávaní perorálnych liekov nezabúdajte na podporu klientov, pretože to môže byť pre nich tiež náročné. Nasmerujte klientov na webovú stránku iCatCare, kde nájdete informácie a videá.
Ako môžem pomôcť majiteľom s aplikáciou remdesiviru SC?
Injekcia s remdesivirom môže spôsobiť prechodný lokálny diskomfort. Nasledujúce opatrenia môžu pomôcť znížiť nepríjemné pocity a zlepšiť spoluprácu:
Presvedčte sa, že majitelia používajú na vytiahnutie lieku z fľaštičky zakaždým novú ihlu (tým sa zníži riziko bakteriálnej kontaminácie fľaštičky, ako aj pretretie vrchnej časti fľaštičky s opakovane použiteľným tesnením alkoholom pred zavedením ihly).
Uistite sa, že majitelia po vytiahnutí lieku z fľaštičky a pred podaním injekcie vymenili ihlu (prepichnutie opakovane použiteľného tesnenia otupí ihlu).
Preferencie veľkosti ihly sa líšia; niektorí uprednostňujú ihlu 21G, aby bolo podanie injekcie rýchlejšie; iní považujú jemnejšiu ihlu 23G za lepšie tolerovanú, takže v prípade problémov sa môže oplatiť vyskúšať obe.
Miesta podania injekcie striedajte.
Remdesivir nechajte pred podaním zohriať na izbovú teplotu.
Na navodenie miernej sedácie/analgézie môže byť užitočný perorálny gabapentín (50 mg až 100 mg na mačku) a/alebo intramuskulárny alebo SC buprenorfín podaný najmenej 30 až 60 minút pred injekciou remdesiviru.
Oblasť, kam sa má injekcia aplikovať, sa môže tiež ostrihať, aby sa majiteľom pomohlo lokalizovať vhodné miesto na injekciu a aby sa 40 minút pred injekciou mohol aplikovať lokálny krém EMLA, hoci povrchová desenzibilizácia nemusí pomôcť, pretože nepríjemné pocity zvyčajne spôsobuje remdesivir pod kožou.
Zabezpečte, aby sa vždy podala celá dávka injekcie, a vyzvite majiteľov, aby hlásili akékoľvek nezdary, pretože to môže ovplyvniť rozhodnutia v prípade relapsu.
Mačky budú potrebovať niekoľko týždňov liečby. Povzbudzujte majiteľov, aby si injekciu spríjemnili používaním pamlskov v čase podávania injekcie alebo hladkaním, česaním či hraním sa s mačkou, ak je menej motivovaná jedlom. Navrhnite majiteľom, aby každý deň strávili čas so svojou mačkou pozitívnym spôsobom, aby sa predišlo akémukoľvek poškodeniu vzťahu medzi mačkou a majiteľom, ktoré môže znížiť mieru spolupráce.
Čo môžem očakávať počas liečby?
Počas prvých dvoch až piatich dní by ste mali pozorovať zlepšenie chovania, chuti do jedla, vymiznutie pyrexie a zníženie množstva brušnej (obrázok 3) alebo pleurálnej tekutiny, ak je prítomný výpotok ( upozorňujeme, že v niektorých prípadoch sa pleurálna tekutina môže v prvých dňoch prechodne zhoršiť – ak je mačka doma, odporučte majiteľovi merať pokojovú dychovú frekvenciu a námahu pri dýchaní) – výpotok zvyčajne ustúpi do dvoch týždňov.
Ak je výpotok prítomný aj po dvoch týždňoch, zvážte zvýšenie dávkovania.
Sérový albumín sa zvyšuje a globulín sa znižuje (to znamená, že sa normalizuje) v priebehu jedného až troch týždňov, ale všimnite si, že globulíny sa môžu spočiatku zvýšiť, keď sa absorbuje veľký objem výpotku.
Ústup lymfopénie a anémie môže trvať dlhšie, až 10 týždňov.
Mierna periférna eozinofília je bežným nálezom a môže byť priaznivým markerom pre ústup ochorenia, podobne ako u pacientov s COVID-19.
Ak pokrok nie je podľa očakávaní, zvážte prehodnotenie diagnózy (pozri ďalej) a/alebo zvýšenie dávkovania.
Obrázok 2. Mačka s FIP a ascitom. Efúzie by mali začať ustupovať v priebehu troch až piatich dní po začatí liečby.
Čo je potrebné sledovať počas liečby?
V ideálnom prípade biochémiu séra a hematológiu po dvoch týždňoch a potom každý mesiac.
U klientov s obmedzeným rozpočtom sledujte len hmotnosť/chovanie/efúziu/neurologické príznaky/klúčové biochemické abnormality (napríklad meranie len globulínu a bilirubínu).
Všimnite si, že aktivita enzýmu alanínotransaminázy (ALT) sa môže zvýšiť – nie je jasné, či je to spôsobené patológiou FIP alebo reakciou na liek, a zvyčajne to nie je dôvod na ukončenie liečby. Nie je známe, či v týchto prípadoch pomáha pridanie hepatoprotektívnej liečby (napríklad S-adenozyl-L-metionín).
Ultrasonografia v ambulancii na sledovanie ústupu výpotku a/alebo veľkosti lymfatických uzlín.
Ak pozorujem pozitívnu odozvu na liečbu, kedy mám liečbu ukončiť?
Nie skôr ako po 84 dňoch (12 týždňoch).
Overte vymiznutie predchádzajúcich abnormalít (klinicky, sono, biochemické a hematologické vyšetrenie).
Liečbu ukončite až po tom, ako bude mačka normálna (klinicky, biochemicky a hematologicky) najmenej dva týždne (ideálne štyri týždne).
Čo mám robiť, ak nepozorujem žiadnu alebo len čiastočnú odozvu na liečbu?
Uistite sa, že mačka má skutočne FIP – prehodnoťte diagnózu, hľadajte ďalšie patológie, zvážte opakovaný odber vzoriek (napríklad externú laboratórnu analýzu akejkoľvek tekutiny; cytológiu alebo biopsiu lymfatických uzlín).
Ak biochemické abnormality (najmä hyperglobulinémia a pomer albumínu ku globulínu) zostanú prítomné po 6 až 8 týždňoch, zvýšte dávkovanie ako pri relapse (pozri nižšie) o 3 mg/kg až 5 mg/kg denne a pokračujte v liečbe, pričom ju neukončite, kým sa parametre neznormalizujú aspoň 2 týždne, ako je uvedené vyššie v časti “kedy ukončiť liečbu?”. – To môže znamenať aj predĺženie liečby na viac ako 12 týždňov.
Čo mám monitorovať po liečbe?
Odporučte majiteľovi, aby mačku pozorne sledoval, či nedošlo k recidíve klinického stavu – toto sledovanie by malo pokračovať 12 týždňov po ukončení liečby.
V ideálnom prípade zopakujte biochémiu a hematológiu séra dva týždne a jeden mesiac po ukončení liečby (aby ste zistili akékoľvek zmeny, ktoré by mohli naznačovať predčasný relaps).
Upozorňujeme, že relaps sa môže vyskytnúť s klinickými príznakmi, ale bez akýchkoľvek významných biochemických/hematologických abnormalít.
Relaps
V prípade relapsu – napr. recidíva výpotku, pyrexia, rozvoj očných alebo neurologických príznakov alebo návrat hyperglobulinémie:
Uistite sa, že mačka má FIP – prehodnoťte diagnózu, zvážte ďalšie patológie, zvážte opakovaný odber vzoriek (napríklad externú laboratórnu analýzu akejkoľvek tekutiny, cytológiu alebo biopsiu lymfatických uzlín).
Ak sa počas liečby vyskytne relaps, zvýšte dávkovanie remdesiviru alebo GS-441524 a monitorujte liečbu ako predtým, pričom sa uistite, že liečba nebude ukončená skôr, ako bude mačka v norme aspoň dva týždne. Zvýšené dávkovanie závisí od dávkovania, ktoré mačka dostáva v čase vzniku relapsu, od povahy relapsu a od finančných možností, ale môže byť až do výšky odporúčanej dávky pri neurologickej FIP (pozri vyššie).
Ak sa relaps vyskytne po ukončení liečby, znovu začnite liečbu remdesivirom alebo GS-441524 s vyššou dávkou (zvyčajne o 3 mg/kg až 5 mg/kg denne vyššou ako predtým používané dávky) a liečte ďalších 12 týždňov. Použité zvýšené dávkovanie závisí od dávkovania, ktoré mačka dostávala v čase relapsu, a od povahy (napríklad závažnosti a/alebo rozvoja neurologických príznakov) relapsu, ale môže byť až do dávkovania odporúčaného pri neurologickej FIP (20 mg/kg – pozri tabuľku 1). Je možné, že niektoré mačky budú reagovať na kratšiu liečbu, ale v ideálnom prípade sa v liečbe relapsu po ukončení liečby pokračuje celých 12 týždňov, aby sa zabránilo opakovaniu relapsu.
Ak nie je možné zvýšiť dávkovanie remdesiviru alebo GS-441524 (napríklad už sa používa najvyššia neurologická dávka 20 mg/kg), zvážte použitie meflochínu ako doplnkovej liečby (pozri vyššie), pričom pokračujte v liečbe remdesivirom alebo GS-441524 v rovnakom dávkovaní.
Kastrácia a rutinné opatrenia v priebehu liečby FIP
Ak mačka reaguje na liečbu, kastrácia sa v ideálnom prípade uskutočňuje mesiac po jej ukončení. Ak však ponechanie nekastrovanej mačky spôsobuje veľký stres – napríklad pokusy o útek alebo stres, keď sú matky v období ruje, je vhodné uprednostniť kastráciu počas liečby. Ak je potrebná druhá možnosť, kastrácia by sa mala v ideálnom prípade vykonať v čase, keď mačka dobre zvláda liečbu a po kastrácii jej zostávajú ešte aspoň dva týždne liečby (takže antivírusová liečba prebieha v čase potenciálneho “stresu” po kastrácii).
Neexistuje žiadna kontraindikácia pre bežné odčervenie a liečbu proti blchám u mačiek liečených remdesivirom alebo GS-441524.
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o vakcinácii mačiek liečených na FIP. Ak je mačka počas liečby v poriadku, má sa očkovať ako zvyčajne, pretože je stále pravdepodobné, že očkovanie bude mať ochranný účinok. U mačiek, ktoré absolvovali úvodné kolo, zvážte podanie tretej dávky vakcíny po ukončení liečby FIP (pozri WSAVA Vaccination Guidelines).
Ak sú potrebné veterinárne zákroky, pobyt na klinike by sa mal minimalizovať a mali by sa zaviesť protokoly a manipulácia podľa Cat Friendly Clinic, aby sa zabránilo stresu mačky.
Doplnková liečba
Ak mačka dostáva prednizolón, mal by sa počas podávania remdesiviru alebo GS-441524 vysaďovať a potom úplne vysadiť, pokiaľ nie je potrebný na krátkodobú liečbu špecifického imunitne sprostredkovaného ochorenia, ktoré vzniklo v dôsledku FIP – napríklad hemolytickej anémie.
Podporná liečba, ako sú antiemetiká, látky stimulujúce chuť do jedla, tekutinová terapia a analgetiká, sa môže podľa potreby podávať spolu s remdesivirom alebo GS-442415.
Možné budúce aktualizácie
Počas liečby týmito liekmi sa neustále učíme a odporúčania sa môžu časom zmeniť. Na mačkách sa testovali aj iné látky – napríklad inhibítory proteáz (ako GC376) a iné nukleozidové analógy (ako molpurinavir), ktoré však v súčasnosti nie sú komerčne dostupné. Ako tieto látky a iné imunomodulačné látky (ako napríklad polyprenyl imunostimulant) zapadnú do budúcich protokolov, nie je v súčasnosti známe.
Poznámka prekladateľa: Originálny článok vyšiel a bol aktualizovaný vo februári 2022, odkedy sa na trh dostal molnupiravir oficálne určený na liečbu COVID-19 u ľudí, a existuje tak istá možnosť jeho využitia aj pri liečbe FIP.
Poďakovanie
Ďakujeme Richardovi Malikovi a Sally Cogginsovej za ich rady pri príprave tohto článku.
Dr. Richard Malik DVSc MVetClinStud PhD FASM absolvoval štúdium na Univerzite v Sydney v roku 1981. Je špecialistom na internú medicínu malých zvierat a špeciálne sa zaujíma o infekčné ochorenia psov a mačiek. Pracuje v Centre pre veterinárne vzdelávanie a pomáha organizovať CPD.
Dr. Sally Coggins BVSc (hons I) MANZCVS (Feline Medicine) ukončila štúdium na Univerzite v Sydney v roku 2007 s vyznamenaním prvej triedy. Sally v súčasnosti skúma nové antivírusové terapeutiká na liečbu infekčnej peritonitídy mačiek a vedie klinické skúšky otvorené pre národný nábor.
Poradenská linka FIP
Vyššie uvedení odborníci sa spojili, aby spustili e-mailovú adresu “FIP advice” (fipadvice@gmail.com), na ktorej dobrovoľne odpovedajú na otázky týkajúce sa novej liečby a šíria informácie medzi veterinármi a veterinárnymi sestrami v Spojenom kráľovstve. Doteraz odpovedali na poradenskej linke na viac ako 150 e-mailov.
Ako už názov napovedá, toto sa netýka FIP, ale je to dôležité vedieť. Registroval som podivnú informáciu, že pri liečbe FIP molnupiravirom sa podarilo vyliečit aj FIV. A že mačky pred liečbou pozitívne, boli po liečbe FIV negatívne. A že testy neboli žiadne rýchlotesty, ale testy z Laboklinu…
Zrejme mnohí z vás máte mylnú predstavu, že ak niečo pochádza z laboratória, že to automaticky znamená jasnú odpoveď. Je to ale obrovský omyl. Povedzme si niečo o princípe testovania FIV a FeLV. Rýchlotesty (snaptesty) sú pre FIV protilátkové a pre FeLV antigénne. A tu je základný kameň úrazu. Protilátky, aj keď by došlo k nejakému zázračnému vyliečeniu, po liečbe nezmiznú. Protilátky sú proteíny produkované vlastným imunitným systémom a ich účelom je práve identifikovať a zneškodňovať cudzie objekty v organizme. Takže už samotný negatívny výsledok proilátkového testu po liečbe, pred ktorou bol test pozitívny znamená jediné – Jeden z dvoch testov bol falošne pozitívny (resp. falošne negatívny) a teda vadný.
Práve z toho dôvodu sa dôrazne doporučuje hlavne v prípade pozitívneho FIV alebo FeLV testu vykonanie konfirmačného testu inou laboratórnou metódou.
No a prečo som hovoril, že to, že sa niečo urobí v laboratóriu, ešte nič nemusí znamenať? Jednoducho. Pokiaľ dávate robiť test FIV a FeLV do laboratória a nešpecifikujete metódu, je veľmi pravdepodobné, že sa v laboratóriu urobí SNAP test alebo ELISA (EIA) test. Poznáte to podľa ceny testu, ale aj podľa toho, čo je na správe. Na obrázku nižšie je uvedené, že sa jednalo o test FIV AK, čo ale znamená protilátkový test (AK=Antikörper). V zátvorke je uvedené EIA, čo je skratka pre “enzyme-linked immuno sorbent assay”. Použiva sa aj skratka ELISA. Mali by ste vedieť, že za zlatý štandard konfirmačného testu pre FIV sa považuje test metódou Western Blot… V takom prípade by bol ale takto uvedený v správe. WB test je sice tiež protilátkový, ale funguje na úplne inom princípe. U FeLV sa ako konfirmačný test používa štandardne PCR. A ešte niečo. Prečo si myslíte, že po liečbe FIP vám vyjde pozitívny protilátkový test na FCoV? Presne z dôvodu, o ktorom som písal vyššie. Po liečbe FIP v tele zotrvávajú protilátky a je to úplne prirodzené. Aj vám po vyliečení z toľko skloňovaného Covidu ostanú protilátky. Inak by to s vami bolo veľmi špatné. A opýtajte sa sami seba, prečo by protilátky FCOV po liečbe ostali a protilátky FIV by zmizli? Protilátky ostávajú v organizme niekoľko mesiacov po vyliečení, a v niektorých prípadoch alebo u neliečiteľných chorôb, ako je FIV, aj celé roky.
Na obrázku vidíte FIV protilátkový test s negatívnym výsledkom, ktorý majiteľku mačky doviedol k fantastickému, ale bohužiaľ predčasnemu záveru, že pri liečbe FIP došlo k vyliečeniu FIV.
Pre úplnosť pripájam aj test FIV metódou Western Blot u môjho kocúra, ktorý bohužiaľ potvrdil, že je FIV pozitívny. A to sme dokonca mali predtým robených zopár snap testov (jeden dokonca v laboratóriu), z ktorých niektoré boli negatívne a nektoré pozitívne.
Prosím prestaňte si vytvárať unáhlené závery a kroťte eufóriu o vyliečení FIV. Výsledok dvoch protilátkových testov s protichodným výsledkom neznamená, že došlo k vyliečeniu, ale že jeden z testov ukázal vadný výsledok.
Okrem vyššie uvedených informácií by ste si ešte mali uvedomiť, že po vakcinácii na princípe inaktivovaného vírusu už nie je možné používať pre diagnostiku danej nemoci protilátkové testy, pretože vakcinácia slúži práve na to, aby si organizmus vytvoril protilátky.
Protilátkové testy môžu vyjsť pozitívne i v prípade mladých mačiatok (mladších ako 20 týždňov), keď môžu mať materské protilátky z materského mlieka a následne môžu byť testy negatívne.
K PCR testovaniu na FIV by som ešte dodal, aby ste si prečítali článok https://www.fivcats.com/FIV/fiv_testing.html, kde sú uvedené základné princípy testov FIV a aj ich spoľahlivosť. Dozviete sa napríklad, že je skutočne veľmi vysoká chybovosť negatívnych PCR testov.
Liečba FIV ???
Vírus FIV je retrovírus príbuzný vírusu spôsobujúcemu ochorenie HIV (AIDS). Hlavným problémom je, že vírus je “zabudovaný” do genómu hostiteľa a práve preto nie je takáto nemoc liečiteľná. To samozrejme neznamená, že s použitím symptomatickej terapie sa nedá predĺžiť doba dožitia postihnutého jedinca. Pokiaľ FIV mačku postihne nejaká infekcia, môžu pomôcť antivirotiká, pokiaľ sa objaví bakteriálna infekcia, nasadia sa ATB… Riešia sa teda sprievodné choroby a infekcie, a touto liečbou sa drží samotná choroba FIV pod kontrolou, ale nedochádza k jej vyliečeniu. Pre istotu som sa opýtal aj skutočne povolaných na možnosť liečby FIV molnupiravirom. Odpovede Danielle-Gunn Moore – profesorky mačacej medicíny z Univerzity v Edinburghu a Yunjeong Kim – profesorky na Kansas State University, ktorá spolu s Dr. Pedersenom stojí za objavom liečby FIP pomocou GS-441524, snáď presvedčia tých, ktorí sa nechali “opiť” rožkom a podľahli vidine liečby FIV molnupiravirom.
Preklad: “Retrovírusy, ako je FIV alebo HIV (AIDS), nie sú liečiteľné antivirotikami, pretože vírusy sú zabudované do genómu hostiteľa. Ak existuje dobré antivirotikum na FIV, môže pomôcť mačke zostať dlhší čas bez príznakov (podobne ako lieky na HIV u ľudí), ale nemyslím si, že existujú dôkazy, že molnupiravir je účinný proti FIV.”
Preklad: “Bolo mi zdôraznené, že molnupiravir, pretože pôsobí na replikujúci sa vírus, nikdy nevylieči FIV, podobne ako je to s účinnosťou týchto liekov na HIV, pretože provirálny nereplikujúci sa vírus nikdy nemôže byť ich cieľom. Dokonca aj na HIV sú vždy potrebné 3 – 4 lieky, príležitostne 2 – len pre jeho udržanie pod kontrolou, takže naozaj žiadna šanca na vyliečenie.”
Financovanie z programu SOCK FIP umožnilo v tomto roku dosiahnuť veľký pokrok v našich klinických štúdiách na Fakulte veterinárnej medicíny UC Davis. Doktori Brian Murphy, Amir Kol a Krystle Reaganová vedú tri nové klinické testy. Ich cieľom bolo identifikovať stratégie liečby FIP, ktoré sú vysoko účinné, legálne dostupné a cenovo prijateľné. Zistilo sa, že GS-441524, liek úzko príbuzný remdesiviru, je bezpečný a účinný pri liečbe mačiek s prirodzene sa vyskytujúcou FIP, ale v Spojených štátoch nie je licencovaný. Úrad FDA však môže remdesiviru čoskoro udeliť úplné povolenie, čo umožní jeho legálny predaj na veterinárne použitie. Do štúdie budú zaradené dve liečebné skupiny – jedna bude dostávať perorálny GS-441524 a druhá pre porovnanie perorálny remdesivir. Aby mačky mohli byť zaradené do štúdie, musí im byť diagnostikovaná vlhká forma FIP. Tretia klinická štúdia sa snaží zistiť, či antivírusové lieky v kombinácii s mezenchýmovými kmeňovými bunkami môžu zlepšiť odpoveď na liečbu FIP. Cieľom štúdie je zistiť, či bunková terapia môže posilniť prirodzenú protivírusovú imunitnú odpoveď a podporiť regeneráciu lymfatického tkaniva po infekcii. Dve liečebné skupiny v tejto štúdii dostávajú buď perorálne GS-441524 spolu s infúziou kmeňových buniek, alebo perorálne GS-441524 s placebom. Mačky musia byť vo veku 3 až 12 mesiacov a musia trpieť vlhkou formou FIP. Majitelia, ktorí majú záujem o zaradenie svojich mačiek do týchto klinických štúdií, musia mať bydlisko v blízkosti mesta Davis v Kalifornii kvôli potrebe opakovaných kontrolných návštev. Ďalšie informácie o týchto testoch získate v kancelárii klinických skúšok na telefónnom čísle 855-823-1390. Hoci v súčasnosti nemáme k dispozícii konečné výsledky týchto liečebných štúdií, terénne prípady, ktoré boli zaradené do rôznych liečebných skupín, sa vo všeobecnosti vyvíjajú veľmi dobre.
Centrum pre zdravie spoločenských zvierat (CCAH) na Kalifornskej univerzite v Davise tiež využilo dary od SOCK FIP na pomoc štvrtému projektu doktoriek Patty Pesavento a Terzy Brostof. Vedú tím biofyzikov, imunológov a vakcinológov pri vývoji mRNA vakcíny proti mačaciemu enterickému koronavírusu (FECV) a jeho mutantnému biotypu vírusu FIP (FIPV). Táto vakcína, založená na technológii použitej na výrobu modernej mRNA vakcíny pre COVID-19, snáď povedie k vytvoreniu dostatočnej imunity na zníženie výskytu a negatívnych následkov chorôb, ako je FIP a infekcie FECV. Práce na tejto vakcíne za posledný rok rýchlo a výrazne pokročili. Vyvinuli prvé mRNA, ktoré budú testované, a molekuly nanočastíc, ktoré obalia mRNA tak, aby ich bolo možné bezpečne aplikovať. V súčasnosti pracujú na metódach rozšírenia výroby, aby mohli začať laboratórne a terénne testovanie. Keďže skutočný vírus nie je prítomný v tele mačky, nehrozí riziko, že sa u nej choroba prejaví. To robí z mRNA vakcín potenciálny prevrat v boji proti chorobám mačiek, ktorým bolo doteraz veľmi ťažké predchádzať, vrátane FIP.
SK 
EN