Kompletná klinická štúdia: Zuzzi-Krebitz AM, Buchta K, Bergmann M, Krentz D, Zwicklbauer K, Dorsch R, Wess G, Fischer A, Matiasek K, Hönl A, Fiedler S, Kolberg L, Hofmann-Lehmann R, Meli ML, Spiri AM, Helfer-Hungerbuehler AK, Felten S, Zablotski Y, Alberer M, Both UV, Hartmann K. Short Treatment of 42 Days with Oral GS-441524 Results in Equal Efficacy as the Recommended 84-Day Treatment in Cats Suffering from Feline Infectious Peritonitis with Effusion-A Prospective Randomized Controlled Study.Viruses. 2024 Jul 16;16(7):1144. doi: 10.3390/v16071144. PMID: 39066306; PMCID: PMC11281457.
Objav GS-441524 ako účinného antivírusového lieku pre mačky s mačacou infekčnou peritonitídou (FIP) umožnil mačacím pacientom prežiť toto kedysi neliečiteľné smrteľné ochorenie. V Spojenom kráľovstve a Austrálii je už prípravok GS-411524 legálne dostupný, zatiaľ čo v USA je tento liek dostupný len odnedávna prostredníctvom zvolených prípravných lekární. V rôznych klinických štúdiách sa preukázala úspešnosť 84-dňového liečebného cyklu, ktorý sa stal neoficiálnym štandardným protokolom. Z praktického hľadiska môže každodenné podávanie lieku počas 12 týždňov, ako aj náklady na takúto liečbu, majiteľom mačiek sťažovať alebo dokonca znemožňovať absolvovanie celej predpísanej liečby.
Cieľom výskumníkov v Nemecku a Švajčiarsku bolo zhodnotiť, či je 42-dňová liečba liekom GS-441524 rovnako účinná ako v súčasnosti odporúčaný 84-dňový protokol. Do prospektívnej randomizovanej kontrolovanej štúdie liečby bolo zaradených 40 mačiek, ktoré boli náhodne vybrané, či budú dostávať 15 mg/kg GS-441524 perorálne raz denne počas 42 alebo 84 dní. Pacientom bola diagnostikovaná FIP buď na základe FCoV RNA zistenej pomocou RT-qPCR alebo RT-PCR vo výpotku v aspoň jednej telesnej dutine so zmenenými laboratórnymi parametrami typickými pre FIP. Okrem diagnózy FIP medzi ďalšie kritériá zaradenia patrila prítomnosť abdominálneho a/alebo pleurálneho výpotku, negatívny stav FeLV a FIV, telesná hmotnosť najmenej 2 kg a neprítomnosť iných závažných ochorení. Vek mačiek sa pohyboval od 5,1 do 116,3 mesiaca, pričom 17 zo 40 mačiek bolo mladších ako 1 rok. Rozdelenie plemien bolo nasledovné: 40 % domácich krátkosrstých (DSH), 20 % britských krátkosrstých (BSH) a 40 % iných plemien. Na začiatku štúdie malo 63 % mačiek brušný výpotok, 12 % pleurálny výpotok a 25 % výpotok v oboch dutinách.
Každý pacient bol prvých 7 dní liečený v Centre klinickej veterinárnej medicíny na LMU v Mníchove. Liečebné skupiny boli do 7. dňa štúdie zaslepené. Mačky zostali v domove svojich majiteľov počas zvyšných dní štúdie a každé 2 týždne sa vracali na kontrolné prehliadky a diagnostické testy na klinike. Testy zahŕňali abdominálnu a hrudnú ultrasonografiu, biochemické vyšetrenie krvi, hematologické vyšetrenie, vyšetrenie moču, meranie vírusovej RNA vo výpotku, krvi a výkaloch a anti-FCoV protilátky. Pri vstupe do štúdie sa vykonali podrobné kardiologické a neurologické vyšetrenia. Záverečné opakované vyšetrenie sa vykonalo 168 dní po začatí liečby.
Liek GS-441524 bol poskytnutý vo forme 50 mg tabliet a bol legálne dovezený zo Spojeného kráľovstva. Majitelia viedli denníky, v ktorých dokumentovali položky ako aktivita, konzistencia stolice, príjem potravy a telesná hmotnosť. Liečbu dokončilo 19 mačiek (z 20) v každej liečebnej skupine. Dve mačky boli počas liečby utratené (3. a 31. deň) z dôvodu sekundárnych komplikácií.
Klinická remisia bola zaznamenaná v rozmedzí od 14. do 84. dňa s mediánom 28 dní a do prvých 42 dní prešlo 37/40 mačiek do úplnej klinickej remisie. Každá mačka, ktorá ukončila liečbu vykazovala významné zlepšenie hematologických a klinických chemických parametrov. Na začiatku štúdie bola v krvi 35/40 mačiek zistená vírusová RNA a na 28. deň už nebola u žiadnej mačky zaznamenaná virémia. Počas druhej fázy (42. až 84. deň) štúdie, v ktorej dostávala lieky len skupina s dlhodobou liečbou, neboli zistené žiadne významné rozdiely, pokiaľ ide o vírusovú záťaž v krvi, výpotku a výkaloch alebo protilátky anti-FCOV. Do 168 dní bolo všetkých 38 mačiek, ktoré zostali v štúdii, v úplnej remisii. Dve mačky s neurologickými alebo očnými príznakmi sa tiež počas liečby úplne zotavili.
Medzi najčastejšie pozorované nežiaduce udalosti patrili hnačka u 25/40 mačiek (20 % z nich bolo diagnostikovaných ako závažné na základe hodnotenia stolice), zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov (mierne až stredne závažné) u 24/40 mačiek medzi 1. a 84. dňom, lymfocytóza u 27/40 mačiek a mierne zvýšenie SDMA nad referenčný interval u 25/40 mačiek. Žiadny z pacientov nepodľahol nežiaducim účinkom súvisiacim s podávaním GS-441524.
Táto štúdia preukázala, že kratšia liečba trvajúca 42 dní s perorálnym GS-441524 bola rovnako účinná ako aktuálne odporúčaná 84-dňová liečba. GS-441524 bol vo všeobecnosti dobre tolerovaný, pričom neboli zaznamenané žiadne významné nežiaduce reakcie. Medzi obmedzenia patrí, že všetci pacienti dostávali počas prvých 7 dní liečby nepretržitú odbornú veterinárnu starostlivosť, čo nie je bežné vo väčšine klinickej praxe. Okrem toho boli zahrnutí len pacienti s vlhkou FIP a bola použitá len perorálna forma lieku GS-441524. Prípravok použitý v štúdii bol legálne vyrobený prísne kontrolovaným spôsobom spoločnosťou BOVA Specials v Londýne, Spojené kráľovstvo. Mnohí majitelia mačiek na celom svete stále kupujú perorálny a/alebo injekčný prípravok GS-441524 zo zdrojov „čierneho trhu“, takže nie je známe, či je 42-dňová liečba rovnako účinná aj u týchto pacientov. -BJP
Ďalšie informácie:
Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis.J Feline Med Surg. 2019 Apr;21(4):271-281. doi: 10.1177/1098612X19825701. Epub 2019 Feb 13. PMID: 30755068; PMCID: PMC6435921.
Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC. The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies.Vet Microbiol. 2018 Jun; 219:226-233.doi: 10.1016/j.vetmic.2018.04.026. Epub 2018 Apr 22. PMID: 29778200; PMCID: PMC7117434.
Ďakujeme Richardovi Malikovi a Sally Cogginsovej za ich rady a pomoc pri príprave tohto dokumentu.
Protokoly liečby FIP – čo je nové?
K legálne dostupným antivirotikám v Spojenom kráľovstve a iných krajinách prostredníctvom dovozu v súčasnosti patria remdesivir (injekcia), GS-441524 (perorálna suspenzia a perorálne tablety) a EIDD-1931 (perorálne tablety). Nasledujúce odporúčania vychádzajú z publikovaných a nepublikovaných údajov a skúseností. Liečba jednotlivých prípadov zostáva v kompetencii ošetrujúceho veterinárneho lekára. Nižšie uvedené dávkovanie je založené na skúsenostiach s používaním renomovaných prípravkov so známym antivírusovým obsahom. Extrapolácia sa nevzťahuje na iné perorálne prípravky, pri ktorých nie je známa účinná zložka a/alebo jej obsah, alebo ich výrobca neposkytuje.
Používanie perorálneho GS-441524 počas celej liečby, vrátane začiatku liečby
Perorálny GS-441524 (dostupný ako suspenzia 50 mg/ml a tablety 50 mg) sa môže používať od začiatku liečby FIP počas celého (napr. 12-týždňového/84-dňového) cyklu. Je dôležité podporiť majiteľov v medikácii ich mačiek, ktorá môže byť náročná. Perorálna suspenzia alebo tablety GS-441524 sa môžu podávať s malým pamlskom (tablety sa na to môžu rozdrviť) alebo priamo do mačacej tlamy. Na preskúmanie vplyvu potravy na absorpciu je potrebná ďalšia štúdia, ale odporúča sa podávať v malom pamlsku alebo nalačno, pričom pred podaním väčšieho jedla treba ponechať hodinový alebo dlhší odstup.
Nočné hladovanie mačiek môže zvýšiť ich hlad, aby sa uľahčilo podávanie lieku ráno, a podobne aj pri večernej dávke. Hladovanie mačiatok sa však nikdy neodporúča, pretože to nezvládnu. Akékoľvek odopieranie potravy musí byť prispôsobené veku mačky.
Injekčný remdesivir je určený pre mačky, ktoré nemôžu byť liečené perorálne
Injekčný remdesivir (10 mg/ml) je účinný pri liečbe FIP, ale je spojený s niektorými vedľajšími účinkami (pozri nižšie), najmä s bolesťou pri podkožnej injekcii, ktorá sa vyskytuje u 50 % mačiek. Predchádzajúce protokoly liečby FIP navrhovali, aby sa tento liek používal na začiatku liečby pred prechodom na perorálny GS-441254. Teraz však vieme, že mačky s FIP sa môžu úspešne liečiť perorálnym GS-441524 od prvého dňa liečby. Tým sa zabráni bolesti pri injekciách a znížia sa náklady na liečbu (dávka vzhľadom na hmotnosť mačky pri použití GS-441524 je lacnejšia ako remdesivir). Použitie injekčného remdesiviru by malo byť vyhradené pre nasledujúce situácie:
Závažné neurologické príznaky a neschopnosť prehĺtať alebo tolerovať perorálne lieky;
Extrémne dehydratované/nevládne mačky;
Mačky, ktoré nemôžu byť liečené perorálne z iných dôvodov.
Za určitých okolností, ak je mačka hospitalizovaná a má zníženú chuť do jedla, čo ovplyvňuje schopnosť podávať lieky, 48 hodín remdesiviru (podávaného intravenózne, nie subkutánne) môže viesť k výraznému klinickému zlepšeniu, ktoré môže uľahčiť následnú perorálnu liečbu liekom GS-441524. Zvyšok liečebného cyklu sa potom môže podávať vo forme perorálneho lieku GS-441524.
Prechod medzi remdesivirom a perorálnym GS-441524 môže byť okamžitý, t. j. z jednej liečby na druhú.
Súčasné odporúčanie je liečiť minimálne 84 dní. Niektoré mačky boli úspešne liečené kratšími kúrami, ale rozsiahle prípadové štúdie zatiaľ neboli publikované. Ak si obmedzenia nákladov vyžadujú kratšie trvanie liečby, použitá dávka by sa nemala znižovať a liečba by mala trvať čo najdlhšie.
Aké dávkovanie GS-441524 a remdesiviru mám použiť pri liečbe FIP?
So skúsenosťami a zatiaľ nepublikovanými údajmi o terapeutickom monitorovaní hladiny liečiva (TDM) sa oproti predchádzajúcim protokolom liečby FIP zvýšili odporúčania pre dávkovanie. Dôkazy však ukazujú, že viac ako 85 % mačiek reaguje na predtým odporúčané dávkovanie liekov, čo je stále vysoká miera. Na základe štúdií TDM však teraz vieme, že jednotlivé mačky sa líšia v absorpcii perorálneho lieku GS-441524, pričom tie, ktoré ho absorbujú nedostatočne, potrebujú vyššie dávky na dosiahnutie klinickej a biochemickej remisie. V ideálnom prípade by sa dávkovanie malo upraviť na základe TDM, ak je k dispozícii (pozri nižšie), alebo na základe odozvy na liečbu.
V porovnaní s predchádzajúcimi protokolmi liečby FIP sú dôležité tieto zmeny v odporúčaniach dávkovania:
GS-441524 sa podáva perorálne v rozdelenej dávke dvakrát denne (každých 12 hodín), aby sa optimalizovali sérové hladiny GS-441524;
Vyššie dávkovania môžu prekonať problémy s nedostatočnou absorpciou u niektorých mačiek a majú lepšiu šancu prekonať hematoencefalickú bariéru a hematookulárnu bariéru;
Dávkovanie by sa malo upraviť podľa odozvy a TDM, ak je k dispozícii.
Klinická prezentácia
GS-441524 PO dávkovanie
Remdesivir IV alebo SC injekcia
Prítomná efúzia Žiadne okulárne alebo neurologické príznaky
6-7,5 mg/kg q 12h t.j. 12-15 mg/kg rozdelené na 2 dávky denne
10 mg/kg q 24h
Absencia efúzie Žiadne okulárne alebo neurologické príznaky
6-7,5 mg/kg q 12h
12 mg/kg q 24h
Okulárne príznaky
7,5-10 mg/kg q 12h
15 mg/kg q 24h
Neurologické príznaky
10 mg/kg q 12h
20 mg/kg q 24h
PO, per os – perorálne; IV-intravenózne; SC – podkožne; q – každých x hodín
Mačky by sa mali znovu vyšetriť po 1-2 týždňoch (skôr, ak sa nezlepšujú alebo zhoršujú) a dávkovanie by sa malo upraviť v závislosti od monitorovania v tomto bode.
POZNÁMKA K VÁŽENIU MAČIEK: Počas liečby je veľmi dôležité vážiť mačky raz týždenne, a to na presných váhach, napr. na mačacích alebo detských váhach. Pri úspešnej liečbe dôjde k nárastu hmotnosti a/alebo rastu mačiatok, čo si vyžiada zvýšenie dávky, aby sa zabezpečilo, že podávaná dávka antivirotika je stále dostatočná pre typ liečenej FIP podľa tabuľky 1. Nezvyšovanie dávky s rastom mačiatka sa zdá byť jednou z najčastejších príčin slabej odozvy na liečbu a zlyhania liečby.
Čo mám robiť v prípade relapsu FIP?
napr. recidíva alebo nedostatočné odstránenie výpotku, pyrexia, vznik nových očných alebo neurologických príznakov alebo pretrvávajúce klinické patologické abnormality:
Uistite sa, že ste si stále istí, že mačka má FIP; prehodnoťte diagnózu, vyhľadajte ďalšie patologické vyšetrenia a zvážte opakovaný odber vzoriek (napr. externá laboratórna analýza a kultivácia akejkoľvek tekutiny; cytológia alebo biopsialymfatických uzlín ± detekcia antigénu alebo RNA mačacieho koronavírusu, ale nezabúdajte, že pri liečbe je nájdenie vírusu ťažšie), AGP;
Zvážte TDM, ak je k dispozícii, na kontrolu sérových hladín GS-441524 na informovanie o dávkovaní;
Ak sa počas liečby vyskytne relaps, zvýšte dávku GS-441524 (alebo remdesiviru) o 2 – 3 mg/kg na dávku a monitorujte, ako je uvedené vyššie, pričom zabezpečte, aby sa liečba neukončila skôr, ako bude mačka v normálnom klinickom stave a na základe výsledkov klinickej patológie najmenej 2 týždne. Zvýšenie dávkovania závisí od dávkovania, ktoré mačka dostáva v čase relapsu, od povahy relapsu a od finančných prostriedkov, ale môže byť až do výšky odporúčaného dávkovania pri neurologickej FIP (pozri vyššie uvedenú tabuľku dávkovania) alebo aj vyššie (pri zvažovaní tejto možnosti požiadajte o radu);
Ak sa relaps vyskytne po ukončení liečby, znovu začnite liečbu GS-441524 (alebo remdesivirom) s vyšším dávkovaním (minimálne o 2 – 3 mg/kg na vyšším, ako sa používalo predtým) a v ideálnom prípade liečte ďalších 12 týždňov. Použité zvýšené dávkovanie bude závisieť od dávkovania, ktoré mačka dostávala pred relapsom, a od povahy relapsu, ale môže byť až do výšky dávkovania odporúčaného pri neurologickej FIP;
Ak mačka už má vysoké dávkovanie GS-441524 a/alebo sú sérové hladiny TDM primerané, zvážte prechod na EIDD-1931 (pozri nižšie) a vyhľadajte poradenstvo (e-mailovú poradňu pre FIP alebo špecialistov), pretože doplnková liečba, ako je meflochín, mačací interferón alebo polyprenyl imunostimulant, môže byť možnosťou (pozri nižšie).
Liečba pomocou EIDD-1931
Tento liek je ďalším antivirotikom účinným pri liečbe FIP u mačiek, hoci poznatkov o jeho použití je oveľa menej ako v prípade GS-441524. Odporúčané dávkovanie je 15 mg/kg každých 12 hodín a je k dispozícii v 60 mg tabletách na perorálne použitie. Potenciálne nežiadúce účinky zahŕňajú cytopéniu, najmä neutropéniu, zriedkavo pancytopéniu, zníženú chuť do jedla/nevoľnosť, zvýšenú aktivitu enzýmu ALT a potenciálne ohrozenie obličiek. Použitie lieku EIDD-1931 by malo byť vyhradené pre:
mačky, ktoré nereagujú na liečbu GS441524 alebo remdesivirom napriek adekvátnemu dávkovaniu (ideálne hodnotenému pomocou TDM);
mačky, ktoré recidivujú po liečbe GS-441524 alebo remdesivirom v primeranom dávkovaní.
Liečba mačacím interferónom (IFN), polyprenyl imunostimulantom alebo meflochínom
U niektorých mačiek sa v období po ukončení liečby liekom GS-441524 (alebo remdesivirom) použili kombinácie IFN omega, polyprenyl imunostimulantu a meflochínu; v súčasnosti však neexistujú dôkazy, ktoré by naznačovali, že sú potrebné, pretože aj bez tejto doplnkovej liečby sa zaznamenala vysoká miera úspešnosti liečby, a to viac ako 85 %;
Meflochín sa tiež používa na liečbu mačiek s FIP, keď finančné obmedzenia absolútne znemožňujú použitie celej liečby alebo zvýšeného dávkovania účinnejších antivirotík, ako je GS-441524. Na vyhodnotenie jeho účinnosti sú potrebné štúdie, ale mal by sa používať len vtedy, keď nie sú k dispozícii absolútne žiadne alternatívy, pretože GS-441524 je známy svojou vysokou účinnosťou.
Mačka s mačacou infekčnou peritonitídou (FIP) na Cypre vykazuje niekoľko príznakov ochorenia vrátane opuchnutého brucha v dôsledku nahromadenia tekutiny v brušnej výstelke, neupravenej srsti a zhoršenej svalovej kondície.
Prvé náznaky problémov sa objavili koncom minulého roka (2022)na Cypre, ostrovnom štáte vo východnom Stredomorí, ktorý je známy množstvom voľne sa pohybujúcich mačiek. Niektorí tamojší veterinári začali zaznamenávať nárast prípadov mačacej infekčnej peritonitídy (FIP), smrteľného ochorenia mačiek.
Mačky mali horúčku, boli letargické, chudli a nechceli jesť. Niektoré mali opuchnuté brucho, iné zasa tumorom podobné lézie. Niektoré sa potácali, boli nekoordinované. Niektoré mali zapálené, zakalené alebo farebne zmenené oči.
FIP sa u mačiek zvyčajne vyskytuje ako zriedkavá reakcia na infekciu bežným patogénom, mačacím enterickým koronavírusom (FECV). Vírus sa vylučuje v stolici infikovaných mačiek, odkiaľ sa môže šíriť na iné mačky. FECV je podtyp mačacieho koronavírusu (FCoV), ktorý je jedným zo stoviek známych koronavírusov a neinfikuje ľudí. Medzi túlavými mačkami a mačkami, ktoré žijú s viacerými inými mačkami, je však tento vírus veľmi rozšírený. Mačky infikované vírusom FECV sú vo všeobecnosti asymptomatické a zostávajú zdravé. Niekedy však vírus zmutuje a spôsobí FIP.
Na Cypre boli v prvých mesiacoch tohto roka diagnostikované tisíce mačiek. Choroba sa rýchlo šírila, čo bolo v rozpore s bežnými predstavami o tom, ako sa FIP vyvíja.
“To jednoducho nie je v poriadku,” uviedla doktorka Danielle Gunn-Mooreová, keď v lete tohto roku zistila, že počet diagnóz na ostrove sa oproti predchádzajúcemu roku zvýšil 40-násobne. Gunn-Mooreová je profesorkou mačacej medicíny na Kráľovskej (Dick) škole veterinárnych štúdií na univerzite v Edinburghu.
Doposiaľ nepublikovaná práca, ktorá bola v novembri zverejnená na portáli bioRxiv ešte pred publikovaním v recenzovanom periodiku, ponúka predbežné odpovede na otázku, prečo na Cypre ochorelo toľko mačiek. Na základe sekvenovania RNA zo vzoriek od desiatok mačiek s FIP autori článku tvrdia, že mohlo dôjsť ku kombinácii kmeňa koronavírusu, ktorý vznikol zo samostatných koronavírusov mačiek a psov, čím došlo k spojeniu fekálneho vylučovania a infekčnosti bežného vírusu FECV s virulenciou zmutovaného vírusu spôsobujúceho FIP do jedného patogénu.
“Pri normálnej FIP sa vírus FIP šíri len zriedkavo,” uvidela Gunn-Moore, autorka článku. “To je obrovský rozdiel v prípade novej epidémie. Všetko hovorí o tom, že je priamy prenosný.”
Veterinárni výskumníci, ktorých spravodajská služba VIN požiadala, aby sa k dokumentu vyjadrili, označili dôkazy za “zaujímavé” a “veľmi sugestívne”, ale nie definitívne. Tvrdia, že je potrebný ďalší výskum, ktorý je podľa autorov v plnom prúde.
Na “mačacom ostrove” narastajú obavy
V skratke
Tisícom mačiek na stredomorskom ostrove Cyprus bola tento rok diagnostikovaná mačacia infekčná peritonitída, smrteľná a zvyčajne zriedkavá choroba mačiek.
Choroba sa rýchlo rozšírila medzi mnohými voľne sa pohybujúcimi mačkami na ostrove, čo narušilo zaužívané predstavy o tom, ako sa FIP vyvíja.
Autori novej práce, ktorá ešte nebola recenzovaná, tvrdia, že epidémiu spôsobil nový kmeň patogénu, ktorý sa vyvinul zo samostatných koronavírusov mačiek a psov, čo je rekombinácia, ktorá zvyšuje jeho schopnosť šírenia.
Veterinári na Cypre liečia mnohé choré mačky antivirotikami, z ktorých niektoré boli vyvinuté na liečbu ľudí s Covid-19.
Potvrdilo sa, že mačka dovezená do Spojeného kráľovstva z Cypru v auguste bola nakazená novým kmeňom.
Dr. Demetris Epaminondas, viceprezident Pancyprian Veterinary Association (PVA), sa prvýkrát dozvedel o “znepokojujúco zvýšenom počte prípadov FIP” v decembri minulého roka od svojej manželky, veterinárnej lekárky s klinickou praxou. Čoskoro začal dostávať podobné správy od iných lekárov.
Možný nárast smrteľného ochorenia mačiek vyvoláva mimoriadne obavy na území, ktoré sa niekedy nazýva “mačací ostrov”, kde sa mačky všade vyvaľujú, preťahujú, lovia a spia. Veľké kolónie mačiek, ktoré sú uctievané ako sväté, žijú v kláštoroch a v ich blízkosti, kde sa o ne starajú mnísi. Inde obyvatelia kŕmia mačkovité šelmy zo susedstva a starajú sa o ne. Počet mačiek na ostrove sa oficiálne neodhaduje.
PVA poslala dotazník 150 veterinárnym klinikám na Cypre, aby sa pokúsila zistiť, čo sa deje. Dvadsaťštyri kliník celkovo nahlásilo v prvých troch mesiacoch roku 2023 približne 500 prípadov FIP, čo predstavuje desaťnásobný nárast oproti prvým trom mesiacom predchádzajúceho roka. V apríli počet hlásení dosiahol vrchol na úrovni približne 2 000 prípadov.
Tieto čísla zahŕňajú len mačky na približne polovici ostrova, teda na ploche viac ako 2 000 štvorcových míľ. Cyprus je od 70. rokov 20. storočia rozdelený: Oblasť na juhu a západe je pod kontrolou Cyperskej republiky, kde žije grécka väčšina Cyperčanov a ktorá je členom Európskej únie. Oblasť na severe je okupovaná tureckými vojenskými silami a nie je pod účinnou kontrolou cyperskej vlády. Zo severu neprišli žiadne oficiálne oznámenia o FIP.
Dr. Charalampos Attipa, veterinárny patológ z Cypru, si všimol nárast prípadov v januári, keď kontroloval výsledky testov pre spoločnosť Vet Dia Gnosis Ltd., veterinárne diagnostické laboratórium, ktoré pomáhal založiť v roku 2021.
Neexistuje jediný test, ktorý by dokázal diagnostikovať každý prípad FIP. Preto sa diagnóza často stanovuje na základe súhrnu indícií z anamnézy pacienta, fyzikálneho vyšetrenia a rôznych diagnostických testov vrátane testov PCR. PCR je skratka pre polymerázovú reťazovú reakciu, techniku, ktorá umožňuje používateľom rýchlo amplifikovať malú vzorku genetického materiálu na jeho štúdium.
Pri diagnostike FIP sa pomocou PCR identifikujú malé segmenty genetického materiálu koronavírusu vo vzorke tekutiny z výstelky brucha (peritoneum) alebo pľúc (pleury) alebo z chrbtice, prípadne z biopsie nádorom podobných lézií.
V rokoch 2021 a 2022 spoločnosť Vet Dia Gnosis zaznamenala tri a štyri pozitívne testy PCR u mačiek s FIP na Cypre. Od januára do augusta 2023 bolo zaznamenaných 165 pozitívnych testov PCR súvisiacich s FIP.
“Ide len o mačky, ktorých majiteľ zaplatil za vykonanie PCR,” uviedol Attipa. “Je to s najväčšou pravdepodobnosťou vrchol ľadovca. Ale v skutočnosti nepoznáme veľkosť ľadovca. To je ten problém.”
Attipa, ktorý začal pracovať na Edinburskej univerzite v apríli, je hlavným autorom preprintového článku. Je tiež kľúčovým členom medzinárodnej spolupráce, ktorá skúma virológiu, epidemiológiu a terapiu súčasnej epidémie.
Začiatkom roka sa Attipa, Epaminondas a ďalší zamerali na zvyšovanie informovanosti veterinárnych lekárov a verejnosti. Toto úsilie viedlo k niekoľkým chybám vrátane správy, ktorú prevzali viaceré spravodajské kanály, že na chorobu uhynulo 300 000 mačiek. Epaminondas uviedol, že tento údaj bol neoficiálnym a nepresným odhadom organizácií na ochranu zvierat. Okrem toho odhad PVA o 8 000 nakazených mačkách do polovice júla nesprávne uviedla agentúra Associated Press ako 8 000 uhynutých. Oficiálny odhad počtu mŕtvych neexistuje.
Počet prípadov potvrdených metódou PCR začal v apríli klesať, ale to ešte nemusí byť dôvod na oslavu.
“Spočiatku ľudia nevedeli, čo je to za chorobu, a tak nosili zvieratá k veterinárovi, aby stanovil diagnózu,” povedal Epaminondas. S rastúcou informovanosťou však majitelia a opatrovatelia mačiek vedeli o náraste FIP a klinických príznakoch, ako je napríklad opuchnuté brucho prítomné pri jednej z foriem ochorenia. “Kvôli tomu, že môžu nájsť liečbu na čiernom trhu, nechcú vynakladať peniaze na správnu diagnostiku ochorenia,” povedal.
V posledných rokoch sa antivírusové zlúčeniny ukázali ako pozoruhodne sľubné pri zvrátení priebehu FIP. Tieto zlúčeniny však v mnohých krajinách nie sú schválené na veterinárne použitie. V dôsledku toho prekvitá čierny trh s antivirotikami, väčšinou vyrobenými v Číne, ktorý podporujú zúfalí majitelia mačiek, ktorí liečia svoje zvieratá na vlastnú päsť. Štúdia z roku 2021 o mačkách, ktorým boli v USA podané nepovolené antivirotiká, zistila mieru prežitia 80 % a viac.
Počet PCR testov sa v auguste opäť zvýšil, čo môže byť spôsobené tým, že cyperská vláda schválila veterinárne použitie molnupiraviru, antivirotika používaného na liečbu Covid-19 u ľudí. Mačky musia byť PCR pozitívne, aby ich majitelia alebo opatrovatelia mohli dostať recept.
Podľa Epaminondasa by mali byť čoskoro k dispozícii údaje o počte prípadov za väčšinu druhého polroka na základe prieskumov kliník.
Dr. J. Scott Weese, veterinárny lekár pre infekčné choroby na Ontario Veterinary College na University of Guelph, v e-maile pre VIN News uviedol, že epidemiológia ohniska nie je dobre opísaná, a dodal, že je to “bežný problém pri terénnych štúdiách, kde sú informácie kusé a často neoficiálne”.
Počet prípadov potvrdených metódou PCR – 165 – je podľa Weeseho veľmi malý, najmä na krajinu s množstvom divokých mačiek. Uviedol tiež, že miera diagnostiky na základe dotazníkov vyvoláva otázku: Je viac diagnóz spôsobených výrazným nárastom ochorenia, výrazným nárastom testovania alebo oboma?
“Zdá sa, že na Cypre došlo k nárastu výskytu FIP. Ťažko povedať, o koľko,” povedal. “Keď sa viac diskutuje a zvyšuje sa informovanosť, pribúda aj diagnóz endemického ochorenia, ktoré tu možno bolo po celý čas, len sa ignorovalo. Často krát ide o kombinované situácie, keď dochádza k skutočnému nárastu alebo malému lokálnemu zoskupeniu, ale zvýšená diskusia a testovanie vedie k preceňovaniu miery zmeny.”
Dodal: “Nevylučujem, že išlo o skutočnú epidémiu alebo že ide o znepokojujúci nový kmeň. Len to nevieme (alebo aspoň ja to neviem). Táto práca ukazuje, že sa musíme viac zaoberať touto problematikou.”
Predstavujeme FCoV-23
Základné informácie o FIP
Ak sa vám zdá, že pochopiť špecifiká mačacej infekčnej peritonitídy je náročné, nechajte si poradiť od doktora Briana Murphyho: Je to tak. “FIP je pravdepodobne najkomplikovanejší vírus vo veterinárnej medicíne,” povedal Murphy, veterinárny patológ a výskumník FIP na Kalifornskej univerzite v Davise, School of Veterinary Medicine. Veľa z toho, čo veda vie o FIP, bolo priekopníckym dielom Murphyho mentora Dr. Nielsa Pedersena, ktorý je už na dôchodku.
FIP je vyvolaná mutáciami všadeprítomného a inak nevýznamného patogénu nazývaného mačací enterický koronavírus. Tieto mutácie umožňujú vírusu infikovať bunky imunitného systému nazývané makrofágy, ktoré sa množia a spôsobujú smrteľný zápal. Odhaduje sa, že FIP postihuje 1,3 % mačiek, najčastejšie mačiatka v chovoch a útulkoch.
Existujú dve formy FIP: vlhká a suchá. Mačky môžu mať spočiatku jednu formu a neskôr sa u nich vyvinie druhá. Pri vlhkej FIP sa tekutina vznikajúca v dôsledku zápalu hromadí najčastejšie v bruchu, menej často v iných častiach tela. Pri suchej FIP sa u pacienta vyvinú tumorom podobné lézie v bruchu, hrudníku, očiach a/alebo mozgu. Medzi skoré príznaky FIP patrí horúčka, strata chuti do jedla, strata hmotnosti a depresia. U mačiek s neurologickou FIP sa môže objaviť nedostatočná koordinácia, záchvaty a demencia. Očné ochorenie môže spôsobiť zápal, zmenu farby alebo zakalenie očí mačky, čo zhoršuje videnie.
Žiadny test nedokáže diagnostikovať každý prípad FIP s absolútnou citlivosťou a špecifickosťou. Preto sa diagnóza často stanoví na základe súhrnu indícií z anamnézy pacienta, fyzikálneho vyšetrenia a rôznych diagnostických testov.
FIP, ktorá bola prvýkrát identifikovaná v 50. rokoch 20. storočia, sa celé desaťročia považovala za rozsudok smrti. V posledných rokoch sa však ukázalo, že antivirotiká – vrátane tých, ktoré sa používajú proti koronavírusu spôsobujúcemu Covid-19 u ľudí, ako sú remdesivir, molnupiravir a Paxlovid – dokážu zvrátiť priebeh FIP u mačiek. Žiadne z týchto antivirotík nie je schválené na veterinárne použitie v Spojených štátoch (okrem univerzít, ktoré skúmajú tieto lieky u mačiek s FIP). Tieto lieky sú rôzne dostupné na veterinárne použitie v niekoľkých európskych krajinách vrátane Cypru, Fínska, Nórska, Švédska a Spojeného kráľovstva, ako aj Austrálie a Nového Zélandu.
V krajinách, kde liečba nie je schválená regulačnými orgánmi, sa majitelia domácich zvierat uchýlili k nákupu nelicencovaných antivirotík vyrábaných väčšinou v Číne, aby si choré mačky liečili sami.
Pochopenie toho, prečo sa nový kmeň správa inak ako to, čo niektorí výskumníci nazývajú “tradičnou FIP”, si vyžaduje bližší pohľad na to, ako FECV vedie k FIP.
Z dôvodov, ktoré nie sú úplne objasnené, niekedy FECV mutuje vo vnútri mačky. Tieto zmeny mu umožňujú uniknúť z črevných buniek a infikovať základnú bunku imunitného systému, makrofág. Tento vírus infikujúci makrofágy je známy ako vírus FIP alebo FIPV. Teraz môže putovať po celom tele a podľa slov Gunn-Mooreovej “devastovať okolie” a spôsobovať potenciálne smrteľné zápaly.
Keď už vznikne koronavírus FIPV, má dve dôležité vlastnosti: Po prvé, už nie je enterickým vírusom, takže sa len veľmi zriedkavo môže vrátiť do čriev, aby sa vylučoval ako FIPV vo výkaloch. Po druhé, FIPV má génovú sekvenciu, ktorá je jedinečná pre danú mačku.
Zdá sa, že FCoV-23, ako bol nový kmeň pomenovaný, porušuje obe tieto schémy. Gunn-Moore uviedla, že sa mu darí v črevách cyperských mačiek. Okrem toho na základe sekvenovania RNA zo vzoriek PCR mal vírus u mnohých mačiek rovnakú genetickú sekvenciu. Genetickú sekvenáciu vykonali výskumníci z Roslinovho inštitútu, výskumného centra pre vedu o zvieratách na univerzite v Edinburghu.
Gunn-Moorová mala niekoľko prvých hypotéz o tom, čo mohlo byť príčinou vypuknutia epidémie, ale genetická analýza poukazuje na jej hlavnú teóriu – že pantropický psí koronavírus sa skombinoval s mačacím enterickým koronavírusom. Pantropické vírusy sa môžu šíriť do rôznych tkanív v tele, čo je vlastnosť, ktorá by umožnila vírusu FCoV-23 dostať sa do iných orgánov a nervov, ako aj pokračovať v množení v črevnom trakte.
“Myslím, že na Cyprus prišiel pes, ktorý sa vykalil na podlahu. Mačka, ktorá už mala FECV, potom dostala psie výkaly na svoje nohy, oblizla si labky a získala oba vírusy,” povedala. ” A práve toto tieto vírusy robia, rekombinujú sa, sú to párty zvieratá. Dajú sa dokopy a idú: ‘Hej, chceš trochu tohto? Dám ti trochu toho?’ “
Gunn-Moore dodala, že sa plánuje ďalšia práca, aby sa potvrdili argumenty pre ich priamy prenos.
“V súčasnosti realizujeme experimenty sekvenovania vírusu z výkalov, pretože potrebujeme sekvenovať vírus a preukázať, že ide o rovnakú sekvenciu ako v krvi,” vysvetlila.
Dr. Brian Murphy, veterinárny patológ a výskumník FIP na University of California, Davis, School of Veterinary Medicine, uviedol, že rekombinantný koronavírus mačiek a psov, ako je popísaný v cyperskom dokumente, bol identifikovaný už predtým, vrátane tímu na Washington State University’s School of Veterinary Medicine v 70. rokoch 20. storočia.
“Toto je replikácia tohto vírusu, ale ide o vysoko virulentnejšiu formu vírusu,” povedal Murphy na základe doterajších dôkazov. Víta plány vedcov na ďalšie genetické analýzy a navrhuje ďalšie skúmanie.
“Samotné sekvenovanie enterickej korony alebo vírusu pochádzajúceho z čreva je presvedčivé, ale nie je to dôkaz,” povedal. “Nebolo by zlým experimentom odobrať materiál z výkalov obsahujúci vírus pochádzajúci z čreva, infikovať ním mačky a potom, keď ochorejú, zachrániť tieto mačky antivírusovou liečbou. To by bol dobrý dôkaz prenosu virulentnej formy vírusu.”
Murphy pripustil, že tento druh testu na spoločenských zvieratách je v Európe v podstate zakázaný a pravdepodobne by bol veľmi kontroverzný. “Myslím si, že väčšina ľudí pravdepodobne nebude so mnou súhlasiť,” povedal. “Myslím si však, že sa to dá urobiť eticky, pretože máme vysokokvalitné a vysoko účinné lieky.”
Doktorka Maria Lyraki, špecialistka na vnútorné lekárstvo v gréckych Aténach, ktorá koordinuje liečebné protokoly s veterinármi na Cypre a je autorkou dokumentu, povedala, že Murphy má pravdu, že experiment by bol dôkazom, hoci niektoré z nakazených mačiek nemusia ochorieť, ak si vytvoria adekvátnu imunitnú odpoveď.
“Je to však niečo, čo by sme z etického hľadiska neboli schopní realizovať,” povedala.
Tisíce chorých mačiek
Ak by sa cyperská epidémia vyskytla pred 10 rokmi, pravdepodobne by uhynulo nespočetné množstvo mačiek, pretože donedávna nebol známy spôsob, ako zastaviť priebeh ochorenia.
Antivirotiká túto situáciu zmenili.
Dva sľubné produkty sú remdesivir, ktorý vyrába farmaceutická spoločnosť Gilead na liečbu Covid-19 u ľudí, a príbuzná zlúčenina GS-441524. GS, ako sa skrátene nazýva, sa v roku 2018 ukázal ako účinný pri zvrátení priebehu FIP u mačiek v infekčnej štúdii na Kalifornskej univerzite v Davise.
Spoločnosť Gilead neudelila licenciu na vývoj lieku GS-441524 ako veterinárneho lieku. Remdesivir nie je schválený ako veterinárny liek v Spojených štátoch, Kanade a niektorých európskych krajinách.
Od augusta však môžu cyperskí veterinári na základe osobitného povolenia dovážať zložené verzie GS a remdesiviru, ktoré vyrába spoločnosť Bova, veterinárna farmaceutická spoločnosť v Spojenom kráľovstve a Austrálii, na základe pokynov britského riaditeľstva pre veterinárne lieky.
GS a remdesivir “sú prvou líniou liekov, ktoré používame, pretože o nich máme najviac literatúry,” povedala Lyraki. “Sú však naozaj drahé… čo je naozaj náročné, najmä pre taký veľký počet túlavých mačiek.”
Podľa Epaminondasa môže liečba jednej mačky týmito liekmi stáť od 3 000 do 7 000 EUR (od 3 250 do 7 580 USD).
“Kontaktovali sme ľudí z celého sveta, ktorí liečia prípady FIP,” povedala Lyraki. “A špecialisti nám poradili, že používajú molnupiravir. O tomto lieku existuje publikovaná literatúra a máme veľa neoficiálnych diskusií medzi špecialistami na FIP na celom svete, že je skutočne účinný.”
Rozhodnutie vlády povoliť veterinárne používanie molnupiraviru prinieslo obrovský rozdiel.
“V skutočnosti funguje celkom dobre,” uviedla Lyraki. Pôvodne boli krabice molnupiraviru darované PVA na boj proti epidémii. Boli k dispozícii za výnimočne nízku cenu približne 100 eur (108 USD) na mačku, čo predstavuje značnú úsporu. Skutočná cena lieku je oveľa vyššia, ale stále výrazne lacnejšia ako GS.
Náhrada molnupiravirom však nebude trvať dlho. Spoločnosť Merck Sharp and Dohme B.V., ktorá antivirotikum predáva pod názvom Lagevrio, ho budúci rok prestane vyrábať pre Európu po tom, ako Európska lieková agentúra začiatkom tohto roka rozhodla, že nepodporí registráciu molnupiraviru na základe svojho zistenia, že prínos antivirotika pri liečbe Covid u dospelých nebol preukázaný.
“Teraz pracujeme na hľadaní alternatív,” uviedla Lyraki.
Obmedzenie šírenia
Zdravá voľne sa pohybujúca mačka leží pred pekárňou v Pafose na Cypre. Túlavé mačky sú na ostrove všade – aj keď nikto nevie, koľko ich je. V rámci reakcie na prepuknutie epidémie FIP spúšťa Pancyperská veterinárna asociácia spolu s aplikáciou ThePetzApp iniciatívu, ktorej cieľom je zapojiť majiteľov a opatrovateľov mačiek na Cypre do sčítania mačiek v ich domovoch alebo v kolóniách túlavých mačiek, o ktoré sa starajú.
Okrem bezprostrednej situácie na Cypre existujú obavy, že by sa kmeň mohol rozšíriť do iných krajín alebo že sa už nachádza v iných krajinách, z ktorých sa zatiaľ nerozpoznaný dostal na Cyprus.
Nový kmeň bol potvrdený u mačky, ktorá bola v auguste dovezená do Spojeného kráľovstva z Cypru. Táto mačka bola umiestnená do karantény a reaguje na liečbu.
Udržať mačky na ostrove pod kontrolou môže byť problém. Cyprus je miestom mnohých záchranných aktivít pre mačky. Túlavé mačky sa pravidelne zhromažďujú a odvážajú do iných častí Európy, kde sa im poskytuje nový domov. Podľa Epaminondasa neexistujú žiadne predpisy týkajúce sa vývozu mačiek z Cypru.
Veterinári ako Lyraki však vyzývajú záchranné skupiny, aby boli opatrné. “Náš tím odborníkov vydal odporúčanie, aby sa mačky pred vycestovaním za hranice Cypru testovali a vyvážali len mačky s negatívnymi protilátkami proti FCoV,” povedala doktorka Lyraki. Po príchode mačiek na miesto určenia by mali byť tri týždne v karanténe a potom by sa mali opätovne testovať na prítomnosť protilátok, “kým sa ohnisko nákazy nedostane pod kontrolu a počet postihnutých mačiek sa výrazne nezníži”.
Medzitým Grécko, ktoré má vlastnú veľkú populáciu túlavých mačiek, podľa Lyraki tiež zaznamenalo nárast prípadov FIP.
“Domnievame sa, že je otázkou času, kedy sa toto ohnisko rozšíri do Grécka, pretože Grécko a Cyprus sú si kultúrne, geopoliticky veľmi, veľmi blízke. Dochádza medzi nimi k veľkej výmene a cestovaniu,” povedala. “Takže je to niečo, čo aktívne monitorujeme.”
Niels C. Pedersen, DVM PhD Originálny článok: 2023 report on the status of SOCK FIP and FIP research at UC Davis and possible directions for future FIP research
Dúfali sme, že v roku 2023 dôjde k legalizácii jedného alebo viacerých antivirotík pre mačky. S výnimkou niekoľkých krajín mimo USA sa tak nestalo. Napriek tomu existuje nádej, že štúdie, ktoré sa vykonávajú na Kalifornskej univerzite v Davise a inde vo svete, pomôžu presadiť podmienečne a/alebo úplne schválené humánne lieky, ako sú Remdesivir, Molnupiravir a Paxlovid, ktoré budú používať veterinári. Aj keď budú lieky schválené na použitie pre zvieratá, lieky uvádzané na trh pre humánne použitie nie sú ideálne, pretože sa musia kupovať za cenu stanovenú pre ľudí. Preto neschválený trh zostane hlavným zdrojom lacnejších antivirotík ešte mnoho rokov. Avšak SOCK FIP oceňuje úsilie nespočetného množstva majiteľov mačiek a vyvíjanie tlaku na priemysel a vládne agentúry, aby umožnili používanie účinných antivirotík pre mačky. Tieto snahy zaznamenali rôzny stupeň úspechu v mnohých krajinách mimo USA.
Výskum FIP na UC Davis v roku 2023 s podporou príspevkov pre SOCK FIP
V roku 2023 pokračovala podpora výskumu SOCK FIP a mačacieho koronavírusu na UC Davis a nedokázali by sme to bez pomoci mnohých darcov. Dva prebiehajúce výskumné projekty, ktoré dostávajú finančné prostriedky zo SOCK FIP, sú obzvlášť zaujímavé. Prvý projekt zahŕňa testovanie antivírusových liekov a vedú ho doktori Krystle Regan a Brian Murphy. Pacienti a majitelia boli vybraní z celých USA. V prvej štúdii sa u mačiek s vlhkou FIP porovnávali dva antivírusové lieky s cieľom overiť mieru vyliečenia buď perorálnym liekom GS-441524, alebo liekom Remdesivir (Gilead). Táto štúdia, ktorá bola publikovaná, preukázala, že perorálny Remdesivir účinkuje rovnako dobre ako perorálny GS-441524. Ak teda Remdesivir získa úplné schválenie v Spojených štátoch, veterinárni lekári ho môžu bez obáv predpisovať mačkám s vlhkou FIP. Boli ukončené aj ďalšie štúdie porovnávajúce GS-441524 a Remdesivir u mačiek so suchou FIP a Molnupiravir (Merck) u mačiek s vlhkou FIP. Výsledky týchto štúdií by mali byť zverejnené začiatkom roka 2024. Posledná štúdia týkajúca sa lieku Paxlovid (Pfizer) bola nedávno plne schválená a široko dostupná v Spojených štátoch, a ak sa ukáže, že je to bezpečná a účinná liečba u mačiek s FIP, bude to tretí ľudský antivírusový liek na liečbu FIP, ktorý môžu jedného dňa používať veterinárni lekári. Doktori Regan a Murphy využili svoje testovacie prípady v teréne aj na štúdium príčin úmrtí počas prvých dvoch týždňov liečby. Táto populácia predstavuje až 10 % liečených prípadov na celom svete. Nekropsie preukázali existenciu závažných komplikujúcich ochorení, ktoré často zahŕňali bakteriálnu sepsu, často s vysoko rezistentnými organizmami voči antibiotikám, ako aj závažné srdcové ochorenia. Je potrebná ďalšia práca na určenie povahy srdcových ochorení a toho, do akej miery môže ísť o už existujúce ochorenie a do akej miery je spôsobené vírusom FIP.
Druhý veľký výskumný projekt zameraný na prevenciu FIP realizuje Dr. Patricia Pesavento, jedna z našich veterinárnych patologičiek, a jej výskumný tím, ktorý zahŕňa veterinárnu mikrobiologičku Terzu Brostoff, biomedicínskeho inžiniera Randyho Carneyho, imunológa Dennisa Hartigana O’Connora a laboratórneho technika Kena Jacksona. Ich štúdia zahŕňa vývoj mRNA vakcíny proti časti nukleokapsidového proteínu, ktorý je spoločný prakticky pre všetky známe izoláty mačacieho koronavírusu. Teória predpokladá, že imunitná odpoveď na tento proteín v porovnaní s bežne používaným hrotovým proteínom vo vakcínach COVID-19 ochráni mačky vystavené bežnej enterickej forme mačacieho koronavírusu pred rozvojom FIP. Bolo by to analogické ochrane proti ťažkým a chronickým formám COVID-19, ktorá sa uvádza pri mRNA vakcínach. Tím Dr. Pesaventa vyvinul vakcínu založenú na ideálnych výrobných parametroch a testoval ju z hľadiska bezpečnosti a účinnosti na modeli hlodavcov. Vývoj tejto mRNA vakcíny bude len prvým krokom, pretože ju bude potrebné ďalej testovať na obmedzenom počte mačiek ako predohru k oveľa rozsiahlejšiemu testovaniu v teréne na väčších populáciách mačiek, ako sú chovné stanice alebo dočasné/ záchranné stanice, ktoré sa stretávajú s prebiehajúcimi prípadmi FIP.
Oblasti budúceho výskumu FIP
Objavením lieku na FIP sa potreba ďalšieho výskumu FIP nekončí. Dúfame, že veterinárni vedci z celého sveta, ktorí sú stále aktívni na akademickej pôde a v priemysle, zvážia niektoré z ďalších perspektívnych oblastí výskumu. Takéto štúdie zahŕňajú všetky aspekty patogenézy FIP, od základného črevného koronavírusu, ktorý je enzootický prakticky vo všetkých populáciách zdravých mačiek a existuje v dolnej časti črevného traktu, až po mutantné formy, ktoré získali schopnosť infikovať monocyty/makrofágy v brušnej dutine a mimo nej. Je potrebné objasniť presnú povahu imunity voči mačacím koronavírusom, tak minimálne patogénnej enterickej forme, ako aj vysoko smrtiacej forme spôsobujúcej FIP. Vieme, že imunita voči črevným aj mimočrevným formám vírusu je slabá, krátkodobá a náchylná na oslabenie vnútornými a vonkajšími stresormi. Zdá sa, že imunita voči črevnému koronavírusu zahŕňa lokálne produkované protilátky, zatiaľ čo imunita voči mutantným vírusom spôsobujúcim FIP zahŕňa systémovejšie lymfocytmi sprostredkované (bunkové) imunitné reakcie. Presné poznanie silných a slabých stránok oboch typov imunity bude nevyhnutné pre všetky budúce snahy o vývoj vakcín. Zabránite FIP útokom na základné infekcie enterickými koronavírusmi alebo útokom na mutanty spôsobujúce FIP, keď sa objavia?
Je veľmi potrebné vyvinúť testy, ktoré by dokázali presne určiť, kedy bola mačka vyliečená antivírusovou terapiou. Vieme, že niektoré mačky sa môžu vyliečiť už za 4 – 6 týždňov, zatiaľ čo niektoré potrebujú až 12 týždňov. Navrhujeme liečbu 12 týždňov, pretože to prináša maximálnu mieru vyliečenia, ale pritom vieme, že niektoré mačky budú liečené zbytočne dlho. Jediný súčasný spôsob, ako určiť, kedy je mačka vyliečená, je vysadiť liečbu a zistiť, či sa choroba vráti. Pravidelný kompletný krvný obraz a základné biochemické vyšetrenie séra sú užitočné v spojení s ukazovateľmi fyzického zdravia pri monitorovaní a manažmente liečby, ale návrat k normálnym hodnotám testov a celkový zdravotný stav nezaručujú, že po liečbe nedôjde k relapsu. Naopak, pretrvávanie menších abnormalít v krvi a zdravotnom stave nie je vždy znakom toho, že nedošlo k vyliečeniu a že je potrebné zvýšiť dávkovanie alebo predĺžiť liečbu. To platí najmä pre mačky s neurologickou FIP, kde výsledky krvných testov a stav neurologických deficitov nie vždy poukazujú na vyliečenie.
Hoci existuje nádej, že v budúcnosti sa nájdu ešte účinnejšie antivírusové lieky, dobre zdokumentované profily bezpečnosti a účinnosti súčasných liekov ponechávajú len veľmi malý priestor pre ďalšie zlepšenie. V súčasnosti sa však u niektorých mačiek pozoruje vyvíjajúca sa rezistencia na lieky. To, čo je známe o tom, ako sa vyvíja rezistencia na lieky pri chronických infekciách, ako je HIV/AIDS, by sme mali aplikovať na FIP. Najúčinnejším spôsobom boja proti rezistencii na lieky pri HIV/AIDS je kombinácia dvoch alebo viacerých antivirotík s rôznymi mechanizmami účinku skôr, ako sa vyvinie rezistencia.
Zdá sa, že niektoré kmene mačacieho koronavírusu môžu byť neurotropnejšie ako iné. Záľuba v infikovaní centrálneho nervového systému sa môže vyvinúť špecifickými mutáciami v enterických kmeňoch koronavírusu, ktoré sú enzootické v prostredí, alebo mutáciami, ktoré sa vyskytujú ako súčasť biotypu FIP. Úloha hematoencefalickej bariéry a zjavná kompartmentalizácia imunity medzi centrálnym nervovým systémom a zvyškom organizmu sú ďalšie oblasti, ktoré si vyžadujú štúdium.
Väčšina majiteľov mačiek je v súčasnosti informovaná o prepuknutí veľkej epidémie FIP, ktorá sa vyskytuje na ostrove Cyprus. Stále nie je isté, či sa toto ohnisko kvalifikuje ako epizootické (epidemické) alebo enzootické (endemické). Predbežný výskum naznačuje, že vypuknutie epidémie súvisí s úzko príbuznými izolátmi vírusu FIP sérotypu 2 (podobného psiemu koronavírusu). Je zrejmé, že pre mačky vo všetkých častiach sveta je dôležité, či toto ohnisko súvisí so šírením vírusu z mačky na mačku (t. j. epizootické ochorenie) alebo s faktormi podporujúcimi ochorenie v prostredí (t. j. enzootické ochorenie). Najhorším možným scenárom je panepizootické ochorenie typu COVID-19. Dúfajme, že výskumníci na Cypre, v Spojenom kráľovstve a inde budú schopní čo najrýchlejšie vyriešiť otázku povahy tohto ohniska nákazy.
V období od januára do apríla 2023 dostalo Urolitové centrum v Minnesote tri zásielky atypických kameňov (obrázok 1). Všetky tri vzorky boli získané od mačiek. Všetky tri mačky boli mladšie ako 1 rok. Mačky pochádzali zo Severnej a Južnej Ameriky. V každom prípade bol infračervený spektrografický vzor kameňov identický. Močové kamene zvyčajne obsahujú veľké množstvo fosforu, vápnika a horčíka. V týchto prípadoch sa elektrónovou disperznou spektroskopiou zistil vysoký podiel dusíka, uhlíka a kyslíka.
Záhada vyriešená. Keď sme sa opýtali na ich anamnézu, všetkým trom mačkám bola diagnostikovaná mačacia infekčná peritonitída. Všetky tri boli liečené buď liekom Remdesivir, alebo jeho metabolitom GS-441524. Vyžiadali sme si vzorky ich antivírusových liekov na analýzu. Antivírusové lieky boli spektrograficky zhodné (obrázok 2). Kamene boli zložené z GS-441524.
Po podaní sa GS-441524 vylučuje predovšetkým močom. Hoci je GS-441524 veľmi dobre rozpustný v organických rozpúšťadlách, ako je DMSO (10-59 mg/ml), je málo rozpustný vo vodných roztokoch, ako napríklad vo vode (0,0004 až 0,1 mg/ml). Jeho obmedzená rozpustnosť robí z GS-441524 hlavného kandidáta na tvorbu kameňov. Pozorovanie močových príznakov u mačiek, ktoré dostávajú Remdesivir alebo GS-441524, je indikáciou na hľadanie kameňov. Pozorovanie atypickej kryštalúrie alebo urolitov môže byť indikáciou na obmedzenie dávky lieku (ak je to možné) a zvýšenie spotreby vody, aby sa minimalizovala tvorba kameňov.
Základné informácie Mačacia infekčná peritonitída (FIP) je vírusové ochorenie mačiek spôsobené určitými kmeňmi koronavírusu, ktoré má vysokú mieru úmrtnosti.
Cieľ Tento súbor prípadov uvádza výsledky liečby mačiek s FIP pomocou molnupiraviru.
Zvieratá Osemnásť mačiek, ktorým bola diagnostikovaná FIP na klinike You-Me Animal Clinic, Sakura-shi, Japonsko v období od januára do augusta 2022 a ktorých majitelia dali informovaný súhlas s touto experimentálnou liečbou.
Metódy V rámci tejto prospektívnej observačnej štúdie boli tablety molnupiraviru pripravené priamo na klinike You-Me Animal Clinic. Majitelia podávali 10-20 mg/kg PO dvakrát denne. Štandardné trvanie liečby bolo 84 dní.
Výsledky Z 18 mačiek malo 13 mačiek efuzívnu FIP a 5 mačiek malo neefuzívnu FIP. Tri mačky mali pred liečbou neurologické alebo očné príznaky FIP. Štyri mačky, všetky s efuzívnou FIP, uhynuli alebo boli utratené do 7 dní od začiatku liečby. Zvyšných 14 mačiek dokončilo liečbu a v čase písania tejto správy (139 – 206 dní po začatí liečby) boli v remisii. Zvýšená aktivita alaninotransaminázy (ALT) v sére sa zistila u 3 mačiek, všetky v 7. – 9. deň, a všetky sa zotavili bez intervencie. Dve mačky so žltačkou boli hospitalizované, 1 počas liečby (37. deň) a 1 so závažnou anémiou na začiatku liečby.
Závery a klinický význam Táto séria prípadov naznačuje, že molnupiravir môže byť účinnou a bezpečnou liečbou domácich mačiek s FIP v dávke 10 – 20 mg/kg dvakrát denne.
1 Úvod
Mačacia infekčná peritonitída (FIP) je vírusové infekčné ochorenie vyskytujúce sa najmä u domestikovaných mačiek.1, 2 FIP je aberantná imunitná odpoveď na infekciu mačacím koronavírusom (FCoV), ktorý je všadeprítomný, najmä v chovných a záchranných chovoch, zvyčajne bez klinických príznakov alebo s miernymi klinickými príznakmi. K fekálno-orálnemu prenosu FCoV často dochádza najmä v prostredí s viacerými mačkami3 a výskyt FIP u mačiek vystavených FCoV je až 14 %.4, 5
Mačacia infekčná peritonitída sa na základe klinického obrazu zvyčajne klasifikuje buď ako efuzívna, alebo neefuzívna forma.1, 6, 7 Až do vývoja špecifickej antivírusovej terapie bola fatalita prípadov spojených s FIP vysoká a väčšina postihnutých mačiek uhynula v priebehu niekoľkých týždňov až mesiacov po objavení sa klinických príznakov.
Niektoré nukleozidové analógy vrátane remdesiviru (GS-5734) a jeho aktívneho metabolitu GS-4415248 inhibujú syntézu vírusovej RNA a majú vysokú antivírusovú aktivitu proti FCoV spôsobujúcemu FIP u mačiek.9, 10 Napriek očakávaniam veterinárnych lekárov a majiteľov mačiek sa vývojca rozhodol nepožiadať o schválenie lieku GS-441524 na liečbu FIP. V dôsledku toho sa mnohé mačky s FIP liečia neschváleným liekom GS-441524 a vznikli obavy týkajúce sa kvality, čistoty a účinnosti neschválených produktov, ktoré sú dostupné na svetovom trhu. Mutian má vynikajúcu účinnosť a bezpečnosť.11-14 Hoci výrobca nezverejnil chemickú štruktúru účinnej látky a jej presnú koncentráciu, jeho účinnou látkou je GS-441524.12
Molnupiravir je nukleozidové antivírusové proliečivo vhodné na perorálne podávanie s aktivitou proti ťažkému koronavŕusu 2 akútneho respiračného syndrómu (SARS-CoV-2) a koronavírusovému ochoreniu (COVID-19). Od roku 2021 je molnupiravir v Japonsku schválený na liečbu osôb s COVID-19. Sú publikované správy o účinnosti a bezpečnosti molnupiraviru u mačiek15 , ale chýbajú dostatočné údaje o použití molnupiraviru u mačiek s FIP. Vzhľadom na nedostatok možností liečby FIP sme klientom na našej klinike začali ponúkať molnupiravir, pričom sme použili malé tablety pripravené priamo na klinike, aby sa dali ľahko podávať mačkám. Uvádzame tu výsledky prvých 18 mačiek, ktoré sa podrobili tejto liečbe FIP na našej klinike.
2 MATERIÁLY A METÓDY
2.1 Mačky
Do tejto série prípadov boli zahrnuté všetky mačky navštevujúce kliniku You-Me Animal Clinic v Sakura-shi v Japonsku od januára 2022, u ktorých bola diagnostikovaná FIP a ktorých majitelia poskytli informovaný súhlas. Mačacia infekčná peritonitída bola diagnostikovaná na základe kombinácie klinických príznakov (znížená chuť do jedla, zväčšené brušné lymfatické uzliny, úbytok hmotnosti, horúčka, výpotky alebo uveitída) a výsledkov laboratórnych testov na anémiu a hyperglobulinémiu vrátane pomeru albumínu ku globulínu (A/G) a hodnôt α1-kyslého glykoproteínu (AGP). Predpokladaná diagnóza FIP bola založená na identifikácii FCoV RNA vo vzorkách z brušného alebo pleurálneho výpotku (efuzívna FIP) alebo z plnej krvi (neefuzívna FIP), alebo z aspirácie tenkou ihlou (FNA) pyogranulomatóznych lézií. Detekcia vírusu sa uskutočnila pomocou reverznej transkripčnej polymerázovej reťazovej reakcie (RT-PCR) v týchto testovacích laboratóriách: vzorky abdominálneho výpotku a FNA v laboratóriu IDEXX, Japonsko (s použitím LightCycler 480 System II, Roche Diagnostics K.K., Bazilej, Švajčiarsko) a plnej krvi v Canine Lab., Japonsko (s použitím CFX Connect, Bio-Rad Laboratories, Inc, Irvine, CA, USA). Vzorky abdominálneho alebo pleurálneho výpotku (po 1 ml) sa odobrali ultrazvukom vedenou abdominocentézou, resp. toracentézou a vyhodnotili sa na celkový počet nukleovaných buniek, obsah proteínov, pomer A/G a cytológiu. Vzorky plnej krvi (1 ml) boli odobraté a odoslané v skúmavkách s kyselinou etyléndiamintetraoctovou (EDTA).
2.2 Príprava lieku
Tablety s obsahom molnupiraviru 20 mg boli pripravené na klinike You-Me Animal Clinic. Stručne povedané, prášok molnupiraviru bol vyňatý z 20 komerčne vyrábaných kapsúl molnupiraviru 200 mg (MOVFORE, č. šarže HH2201001 [HETERO HEALTHCARE, Hyderabad, India]) a zmiešaný s práškovou celulózou (prášok mikrokryštalickej celulózy, NICHIGA, Takasaki, Japonsko) pomocou mažiara a tĺčika (Matsuyoshi Medical Instruments Co, Ltd, Tokio, Japonsko), aby vzniklo celkovo 12 g práškovej zmesi. Prášok sa vytvaroval do približne 200 6 mm širokých tabliet so sekčnou ryhou pomocou generického lisu na tablety vyrobeného v Číne.
2.3 Liečba
Liečba molnupiravirom sa zahájila, keď bolo na základe klinického obrazu vysoké podozrenie na FIP alebo keď sa pomocou PCR zistila FCoV RNA; tento dátum sa označil ako prvá kontrola. Zvolili sa tieto dávkovania: 20 mg/kg/d (10 mg/kg dvakrát denne) pre mačky s efuzívnym typom, 30 mg/kg/d (15 mg/kg dvakrát denne) pre mačky s neefuzívnym typom a mačky s pyogranulomatóznymi léziami a 40 mg/kg/d (20 mg/kg dvakrát denne) pre mačky s neurologickými alebo očnými príznakmi FIP. Dávkovanie sa mohlo zvýšiť alebo znížiť u zvierat, u ktorých sa preukázalo klinické zhoršenie alebo nepriaznivé prejavy. Dávkovanie bolo zvolená na základe odhadovaných dávkovaní pre zvieratá uvedených na internete16, 17 a na základe dávky molnupiraviru pre dospelých ľudí COVID-19, ktorá je 800 mg každých 12 hodín.18 To by zodpovedalo dávke na kilogram 10 až 13,3 mg/kg dvakrát denne pre dospelých ľudí s hmotnosťou 60 až 80 kg. Keďže nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické informácie vo vzťahu k mačkám, zvolili sme dávkovanie pre mačky na základe predpokladu, že metabolizmus liekov u mačiek je ekvivalentný metabolizmu u ľudí.
Majitelia boli poučení, aby podávali tablety dvakrát denne s odstupom 12 hodín medzi jednotlivými dávkami. Predpokladaná štandardná dĺžka liečby bola 84 dní podľa štúdie GS-441524.10
2.4 Merania
Majitelia boli poučení, aby každý deň zaznamenávali telesnú hmotnosť, telesnú teplotu, fyzickú aktivitu, chuť do jedla a vyprázdňovanie/močenie, a boli požiadaní, aby navštívili kliniku v 1., 2., 6. a 10. týždni. Pri každej návšteve sa vyžadovali tieto laboratórne testy: počet červených a bielych krviniek, hemoglobín, hematokrit (HCT), AGP, celkové bielkoviny, albumín, aspartáttransamináza (AST), alanínotransamináza (ALT), celkový bilirubín, kreatinín, dusík močoviny v krvi (BUN) a pomer A/G. Vzorky sa analyzovali na klinike pomocou chemického analyzátora Catalyst One a hematologického analyzátora ProCyte One (obidva IDEXX Laboratories, Westbrook, Maine). Pomer A/G sa stanovil buď zo vzorky plnej krvnej plazmy, alebo z frakcionovanej vzorky bielkovín. Vykonali sme ultrazvukové hodnotenie brucha a hrudníka každej mačky na začiatku liečby a po 2, 6 a 10 týždňoch liečby pomocou prístroja Prosound α7 (Aloka, Japonsko) vrátane hodnotenia funkcie srdca (frakčné skrátenie, pomer priemeru ľavej predsiene a aorty a regurgitácia chlopní).
2.5 Nežiadúce udalosti
Akékoľvek neobvyklé hodnoty laboratórnych testov alebo zdravotné udalosti, ktoré sa vyskytli počas liečby, sa považovali za nežiadúce udalosti a rozhodovalo sa o pokračovaní/prerušení liečby.
2.6 Štatistická analýza
Keďže ide o sériu prípadov, okrem opisnej štatistiky neboli vykonané žiadne štatistické výpočty.
2.7 Etika
Všetci majitelia poskytli pred začatím liečby písomný informovaný súhlas. Experimentálne použitie molnupiraviru schválila naša inštitucionálna komisia pre hodnotenie štúdií na zvieratách.
3 VÝSLEDKY
3.1 Charakteristiky ochorenia a liečby
Osemnásť mačiek ukončilo liečbu do 4. augusta 2022 a sú zahrnuté v tejto súhrnnej správe.
Prezentácia 18 mačiek je zhrnutá v tabuľke 1 a tabuľke S1. Medián veku bol 6,5 (rozsah: 3-93) mesiacov. Všetkých 18 mačiek malo nízky pomer A/G v sére, 16 mačiek stratilo chuť do jedla a 14 mačiek malo miernu až ťažkú anémiu podľa hladiny hemoglobínu a HCT. Trinásť mačiek malo efuzívnu FIP a 5 mačiek malo neefuzívnu FIP. Neurologické alebo očné príznaky svedčiace o FIP boli pred liečbou prítomné u 3 mačiek vrátane epileptických záchvatov/neurologických príznakov (č. 8), otupenia posturálnych reflexov (č. 10) a pomalého pupilárneho reflexu (č. 18) (tabuľka S1). Všetky mačky okrem 2 (#8 a #15) boli liečené výlučne ambulantne. Mačka č. 8 bola hospitalizovaná od 37. dňa na 3 dni kvôli žltačke. Mačka č. 15 si po začatí liečby vyžiadala hospitalizáciu na 5 dní kvôli anémii a žltačke sprevádzanej zvýšenou koncentráciou bilirubínu a aktivitou ALT. Počas hospitalizácie dostávala mačka molnupiravir podľa plánu, bola hydratovaná Ringerovým roztokom a liečená perorálnou kyselinou ursodeoxycholovou (Towa, Japonsko) 10 – 15 mg dvakrát denne na zníženie hladiny bilirubínu. Neboli zistené žiadne známky intravaskulárnej hemolýzy (HCT zostal stabilný) a mikroskopické vyšetrenie krvných náterov bolo negatívne na hemotropnú mykoplazmovú infekciu.
TABUĽKA 1. Základné charakteristiky mačiek v popisovanej sérii prípadov.
Vek pri nástupe ochorenia, mesiace, medián (rozmedzie)
6.5 (3-93)
Plemeno, n (%)
Mačka domáca
9 (50.0)
Exotická krátkosrstá
2 (11.1)
Britská krátkosrstá
2 (11.1)
Iná
5 (27.8)
Pohlavie, n (%)
Samec nekastrovaný/samec kastrovaný
4 (22.2)/7 (38.9)
Samica nekastrovaná/samica kastrovaná
2 (11.1)/2 (11.1)
Hmotnosť v kg, priemer (SD)
2.72 (0.77)
Trvanie od začiatku ochorenia po zahájenie liečby, dni, medián (rozmedzie)
Ošetrujúci lekár sa rozhodol predĺžiť liečbu na 99 dní pre kocúra č. 1. U tejto mačky sa na 8. deň objavili poruchy vedomia a dávka sa následne zvýšila na 40 mg/kg. Tento príznak vymizol na 15. deň; pomer A/G s frakcionovanou vzorkou bielkovín sa však nevrátil do normálu. Na 99. deň, hoci pomer A/G bol stále pod referenčným rozsahom (0,6), sa klinický lekár rozhodol liečbu ukončiť, pretože mačka nevykazovala žiadnu klinickú progresiu ani zhoršenie.
3.2 Výstupy
Klinická odpoveď u 14 mačiek bola rýchla. Dávkovanie, nálezy počas liečby a výsledky u týchto zvierat sú zhrnuté v tabuľkách S2 a S3. Horúčka ustúpila a chuť do jedla sa obnovila v priebehu 2 – 3 dní po začiatku liečby. Remisie sa dosiahli aj u mačiek so závažnými klinickými príznakmi. Medzi ne patrili mačky č. 8, 17 a 18, ktoré mali pyogranulomatózne lézie s veľkosťou ≥ 2 cm, mačka č. 4, ktorá mala ťažkú anémiu a nízky pomer A/G, mačka č. 14, ktorá mala pleurálny výpotok a sťažené dýchanie, a mačka č. 15, ktorá mala zväčšenú obličku. Pyogranulomatózne lézie sa vo všetkých 5 prípadoch zmenšili alebo sa nedali zistiť na ultrazvuku a laboratórne hodnoty sa u všetkých mačiek vrátili do normálu. Tri mačky mali pred liečbou neurologické príznaky FIP. Mačka č. 12 nemala pred liečbou žiadne neurologické príznaky FIP, ale na 7. deň mala epileptický záchvat. Dávkovanie sa následne zvýšilo na 40 mg/kg. Na 2. deň sa na štrbinovej lampe u mačky č. 7 zistila anizokória, ktorá pravdepodobne súvisela s uveitídou. Dávkovanie molnupiraviru sa od 15. dňa zvýšilo na 40 mg/kg a všetky neurologické alebo očné príznaky FIP ustúpili do 15 dní.
Zo 14 mačiek, ktoré dosiahli remisiu, sa do 3. augusta 2022 počas 55 až 107 dní sledovania po ukončení liečby nevyskytol žiadny relaps. Tri mačky uhynuli (č. 2, č. 11 a č. 16) a jedna (č. 13) bola utratená; všetky tieto mačky mali efuzívnu formu FIP, ale nemali žiadne neurologické alebo očné príznaky ochorenia. Všetky uhynuli do jedného týždňa od zahájenia liečby.
3.3 Bezpečnosť
Aktivita alanínotransaminázy vyššia ako referenčná hodnota sa zistila u 4 mačiek; hodnota každej z nich bola 286 U/l (mačka č. 8 v 37. deň), 283 U/l (mačka č. 9 v 9. deň), 154 U/l (mačka č. 10 v 7. deň) a 117 U/l (mačka č. 17 v 9. deň). Tri mačky, u ktorých došlo k skorému zvýšeniu ALT v dňoch 7 až 9, sa zotavili bez nutnosti intervencie. U mačky č. 8 sa v 37. deň vyvinula žltačka a bola liečená hospitalizovaná 3 dni.
Počas liečby molnupiravirom sa nezaznamenali žiadne abnormality v koncentráciách BUN alebo kreatinínu.
4 DISKUSIA
V našej sérii mačiek s predpokladanou FIP liečených off-label zloženým preparátom molnupiraviru dosiahlo remisiu 14 z 18 mačiek a v čase písania tejto publikácie zostalo v remisii počas až 107 dní pozorovania. Štyri mačky vykazovali známky potenciálnych hepatálnych nežiaducich účinkov; u 3 mačiek sa počas prvých 7 až 9 dní liečby vyvinula aktivita ALT nad referenčným rozsahom, pričom všetky tieto príznaky ustúpili bez liečby, a u 1 mačky sa na 37. deň liečby vyvinula žltačka, ktorá si vyžadovala hospitalizáciu.
Schválený humánny prípravok molnupiraviru je vo forme kapsúl hmotnosti 200 mg, ale pre zvieratá sa musí rozdeliť na menšie časti dávky, aby sa uľahčilo podávanie primeranej dávky podľa telesnej hmotnosti. Rozhodli sme sa pripraviť molnupiravir vo forme malých tabliet, aby sme zjednodušili podávanie. Predpokladali sme, že mačky by mohli odmietnuť prehltnúť liek vo forme prášku alebo vo vodnom roztoku a pre majiteľov by mohlo byť ťažké podať zakaždým celú dávku vo forme prášku.
Minimálna účinná dávka molnupiraviru pri FIP sa odporúča 4,5 mg/kg PO každých 12 hodín pre mačky bez neurologických/okulárnych príznakov ochorenia, pričom dávka sa zvyšuje na 12 mg/kg PO každých 12 hodín pre mačky, u ktorých sa objavia očné alebo neurologické príznaky FIP.17 Iní odporúčajú dávku 25 mg/kg každých 24 hodín pri suchej/vlhkej FIP, 37,5 mg/kg každých 24 hodín pri očnej FIP a 50 mg/kg každých 24 hodín pri neurologickej FIP.16 Keďže žiadne z týchto odporúčaných dávkovaní nebolo stanovené v prospektívnych kontrolovaných štúdiách, dávkovanie v tejto sérii prípadov určil autor podľa týchto odhadov, dávkovania pre dospelých ľudí a svojich skúseností. Napriek tomu sa dávkovanie použité v našej sérii prípadov (10 mg/kg dvakrát denne pre mačky s efuzívnou FIP, 15 mg/kg dvakrát denne pre mačky s neefuzívnou FIP alebo pyogranulomatóznymi léziami a 20 mg/kg dvakrát denne pre mačky s neurologickými alebo očnými príznakmi FIP) zdá byť účinné a bezpečné a môže pomôcť pri určovaní dávkovania v budúcich klinických štúdiách.
Počas tejto štúdie uhynuli štyri mačky. Každá z týchto mačiek mala efuzívny typ FIP; ak však vezmeme do úvahy, že niektoré mačky, ktoré prežili, mali rovnako závažné alebo dokonca závažnejšie príznaky ako mačky, ktoré uhynuli, nezistili sa žiadne príznaky, ktoré by predikovali skoré úmrtie. Bohužiaľ, ošetrujúci veterinárny lekár dostal málo informácií o úmrtí 3 mačiek, ktoré uhynuli doma, a nevykonali sa žiadne posmrtné vyšetrenia. Jedna mačka (č. 2) uhynula po zvracaní lieku na 6. deň, takže je možné, že toto zviera malo problémy s prehĺtaním.
Použitie lieku GS-441524 u 31 mačiek s FIP, z ktorých 26 mačiek ukončilo aspoň 12 týždňov liečby, viedlo u 25 k dosiahnutiu remisie.10 U ôsmich z 26 mačiek došlo k recidíve alebo k opätovnému infikovaniu v priebehu 3 až 84 dní po tomto období. Dĺžka pozorovania v našej sérii prípadov je kratšia ako v štúdii GS-44152410; pozorovanie mačiek v našej sérii však v súčasnosti pokračuje a molnupiravirom sa lieči viac mačiek s FIP. Ďalšie pozorovanie poskytne údaje o dlhodobejšej účinnosti. Hlavnými nežiaducimi prejavmi hlásenými pri injekčnom podávaní v štúdii GS-441524 boli reakcie v mieste vpichu u 16 z 26 mačiek.10 Keďže liečba v našej štúdii bola podávaná perorálne, u žiadnej mačky v našej sérii sa nevyskytli reakcie v mieste vpichu. V našej sérii bolo najčastejším nežiaducim prejavom počas liečby zvýšenie aktivity ALT. Na adekvátnejšie posúdenie reakcií súvisiacich s pečeňou je však nevyhnutné dlhodobejšie sledovanie a na úplnejšie posúdenie nežiaducich účinkov molnupiraviru je potrebná väčšia skupina zvierat.
Molnupiravir je aktívny proti SARS-CoV-2 a iným RNA vírusom19 a v bunkovej kultúre vytvára len nízku rezistenciu.20 – 22 Účinnosť perorálneho podávania molnupiraviru sa hodnotila v randomizovanej kontrolnej štúdii fázy 3 u 1433 osôb s COVID-19, pričom v skupine s molnupiravirom bolo v porovnaní s placebom nižšie percento hospitalizácií alebo úmrtí do 29. dňa.18 Ďalšou dôležitou klinickou otázkou je, či sa môžu vytvárať vírusy rezistentné na molnupiravir a u koľkých mačiek sa po liečbe vyskytne relaps alebo reinfekcia.
Do tejto štúdie boli zaradení všetci majitelia, ktorí poskytli informovaný súhlas s účasťou, takže riziko akéhokoľvek skreslenia by malo byť minimálne. Napriek tomu by sa malo zvážiť skreslenie výberu, keďže táto séria prípadov bola zaradená v jedinom centre v prefektúre Chiba v Japonsku. Ďalším potenciálnym obmedzením našej série prípadov je, že diagnóza FIP bola vo všetkých prípadoch pravdepodobná. Mačky môžu mať FCoV virémiu bez FIP, takže RT-PCR detekcia FCoV RNA nie je špecifická pre FIP,7 hoci táto technika má vysokú citlivosť (90 %) a špecifickosť (96 %) pre FIP, ak sa použije na vzorky FNA.23 V našej sérii kombinácia RT-PCR s klinickými príznakmi a ďalšími biochemickými vyšetreniami séra vrátane nízkeho pomeru A/G vysoko poukazovala na FIP.7 Táto séria prípadov naznačuje, že molnupiravir môže byť účinnou a dobre tolerovanou liečbou FIP.
Tabuľka S1. Demografické údaje o mačkách a stav ochorenia pred liečbou. Tabuľka S2. Prehľad priebehu liečby. Tabuľka S3. Hodnoty testov získané pri prvej návšteve a posledný test, na základe ktorého sa rozhodlo o ukončení liečby.
Literatúra
Addie D, Belák S, Boucraut-Baralon C, et al. Feline infectious peritonitis. ABCD guidelines on prevention and management. J Feline Med Surg. 2009; 11: 594-604.
Wang YT, Su BL, Hsieh LE, Chueh LL. An outbreak of feline infectious peritonitis in a Taiwanese shelter: epidemiologic and molecular evidence for horizontal transmission of a novel type II feline coronavirus. Vet Res. 2013; 44: 57.
Addie DD, Toth S, Murray GD, Jarrett O. Risk of feline infectious peritonitis in cats naturally infected with feline coronavirus. Am J Vet Res. 1995; 56: 429-434.
Foley JE, Poland A, Carlson J, Pedersen NC. Risk factors for feline infectious peritonitis among cats in multiple-cat environments with endemic feline enteric coronavirus. J Am Vet Med Assoc. 1997; 210: 1313-1318.
Murphy BG, Perron M, Murakami E, et al. The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies. Vet Microbiol. 2018; 219: 226-233.
Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, et al. Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 2019; 21: 271-281.
Jones S, Novicoff W, Nadeau J, Evans S. Unlicensed GS-441524-like antiviral therapy can be effective for at-home treatment of feline infectious peritonitis. Animals (Basel). 2021; 11: 2257.
Krentz D, Zenger K, Alberer M, et al. Curing cats with feline infectious peritonitis with an oral multi-component drug containing GS-441524. Viruses. 2021; 13: 2228.
Katayama M, Uemura Y. Therapeutic effects of Mutian([R]) Xraphconn on 141 client-owned cats with feline infectious peritonitis predicted by total bilirubin levels. Vet Sci. 2021; 8: 328.
Katayama M, Uemura Y. Prognostic prediction for therapeutic effects of Mutian on 324 client-owned cats with feline infectious peritonitis based on clinical laboratory indicators and physical signs. Vet Sci. 2023; 10: 136.
Roy M, Jacque N, Novicoff W, Li E, Negash R, Evans SJM. Unlicensed molnupiravir is an effective rescue treatment following failure of unlicensed GS-441524-like therapy for cats with suspected feline infectious peritonitis. Pathogens. 2022; 11: 1209.
Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, et al. Molnupiravir for oral treatment of Covid-19 in nonhospitalized patients. N Engl J Med. 2022; 386: 509-520.
Agostini ML, Pruijssers AJ, Chappell JD, et al. Small-molecule antiviral β-d-N (4)-hydroxycytidine inhibits a proofreading-intact coronavirus with a high genetic barrier to resistance. J Virol. 2019; 93:e01348.
Dunbar D, Kwok W, Graham E, et al. Diagnosis of non-effusive feline infectious peritonitis by reverse transcriptase quantitative PCR from mesenteric lymph node fine-needle aspirates. J Feline Med Surg. 2019; 21: 910-921.
Čo je to FIP? – FIP je spôsobená bežným a zväčša neškodným črevným koronavírusom, podobným tým, ktoré spôsobujú prechladnutie u ľudí a hnačku u žriebät, teliat a hydiny. Väčšina mačiek je infikovaná mačacím enterickým koronavírusom (FECV) vo veku približne 9 týždňov a môže byť opakovane infikovaná pred dosiahnutím veku 3 rokov, keď sa cykly infekcie stávajú menej častými. Špecifické mutácie, ktoré umožňujú vírusu FECV uniknúť z buniek vystieľajúcich dolnú časť čreva a infikovať najzákladnejšiu bunku imunitného systému, makrofág, sa vyskytnú približne v 10 % prípadov infekcií. Táto makrofágová infekcia je však eliminovaná u všetkých mačiek s výnimkou 0,3 – 1,4 % jedincov. Predispozičné podmienky, ktoré vedú k ochoreniu u tejto malej časti mačiek, zahŕňajú mladý vek, genetickú náchylnosť, pohlavie, preplnenosť, zlú výživu a množstvo stresujúcich udalostí v prostredí. Miesto počiatočného výskytu ochorenia je v lymfoidnom tkanive v dolnej časti tenkého čreva, slepom čreve a proximálnom hrubom čreve. Infikované makrofágy opúšťajú tieto prvotné miesta ochorenia a migrujú lokálne a v krvnom riečisku do malých žíl vo výstelke peritoneálnej dutiny, uveálneho traktu oka, ependymu a mozgových blán a chrbtice. Príznaky ochorenia sa prejavia v priebehu niekoľkých dní, niekoľkých týždňov, niekedy mesiacov a zriedkavo aj roka alebo dlhšie. Forma ochorenia, ktorá sa prejaví, sa označuje jednoducho ako vlhká (efuzívna) alebo suchá (neefuzívna). Tieto dve formy sú ľahko rozlíšiteľné, hoci môžu existovať aj prechodné formy medzi nimi. Niektoré mačky môžu mať príznaky suchej FIP, ale neskôr sa u nich vyvinie vlhká FIP, alebo naopak. Celkovo sa približne u dvoch tretín mačiek vyskytuje vlhká FIP a u jednej tretiny suchá FIP. Dĺžka trvania ochorenia do úmrtia, zvyčajne v dôsledku eutanázie, bola v minulosti len otázkou dní alebo týždňov. Menej ako 5 % chorých mačiek, hlavne tých s miernejšími formami suchej FIP, prežije pri najlepšej symptomatickej starostlivosti dlhšie ako jeden rok.
Prejavy a formy FIP
Klinické prejavy FIP – Klinické prejavy vlhkej (tabuľka 1) a suchej (tabuľka 2) FIP sa líšia podľa miesta (miest) v tele, kde infikované makrofágy skončia a spôsobia zápal. Intenzita a charakter zápalu sú zodpovedné za formu ochorenia. Vlhká FIP je akútnejšia a ťažšia forma FIP a je charakterizovaná hromadením zápalovej tekutiny buď v brušnej dutine a/alebo v hrudnej dutine. Postihnutie centrálneho nervového systému (CNS) a očí je pri vlhkej forme FIP pomerne zriedkavé (tabuľka 1). Suchá forma FIP nie je charakterizovaná difúznym zápalom a výtokom tekutiny, ale skôr menej početnými a viac tumorom podobnými léziami (t. j. granulómami) v orgánoch (napr. v obličkách, slepom čreve, hrubom čreve, pečeni, pľúcach, lymfatických uzlinách) v brušnej alebo hrudnej dutine alebo v očiach a mozgu (tabuľka 2). Zatiaľ čo mozog a/alebo oči sú postihnuté len v 9 % prípadov vlhkej formy, neurologické a/alebo očné ochorenie je hlavným klinickým príznakom u 70 % mačiek so suchou formou FIP.
TABUĽKA 1. VARIABILITA KLINICKÝCH PRÍZNAKOV EFÚZNEJ (VLHKEJ) FIP U MAČIEK PITVANÝCH NA UC DAVIS
Príznaky spojené s:
výskyt (%)
Peritoneálna dutina
58%
Peritoneálna a pleurálna dutina
22%
Pleurálna dutina
11%
Peritoneálna dutina, oči
2,8%
Peritoneálna dutina, CNS *
1,9%
Peritoneálna a pleurálna dutina, CNS
0,9%
Peritoneálna a pleurálna dutina, oči
0,9%
Pleurálna dutina, CNS, oči
0,9%
Peritoneálna dutina, CNS, oči
0,9%
*CNS – Centrálny nervový systém (mozog, chrbtica)
TABUĽKA 2. VARIABILITA KLINICKÝCH PRÍZNAKOV NEEFÚZNEJ (SUCHEJ) FIP U MAČIEK PITVANÝCH NA UC DAVIS
Základné fakty – Oko a centrálny nervový systém (CNS) sú chránené pred škodlivými látkami bariérami typu krv-oko (hematookulárna bariéra) a krv-mozog (hematoencefalická bariéra). Tieto bariéry majú veľký evolučný význam, pretože chránia funkcie mozgu a očí pred účinkami systémových toxínov a infekčných agensov. Takéto bariéry sa vyvíjali milióny rokov pozitívnym výberom tých najzdatnejších jedincov. Hematoencefalická bariéra u mačiek neprepustí asi 80% väčšiny liekov, zatiaľ čo hematookulárna asi 70%. Preto, ak daná dávka liečiva, ako je GS-441524, dosiahne efektívnu hladinu v krvi (plazme) 10 μM, hladiny v mozgu (mozgomiešnom moku) budú iba 2 μM a hladina v oku (komorovej vode) iba 3 μM. Vyššie hladiny sa však pravdepodobne dosahujú v zapálených tkanivách a budú klesať, keď zápal ustúpi. Toto môže byť jedno z vysvetlení rýchleho zlepšenia, ktoré sa často pozoruje v prvých dňoch liečby.
Je potrebné vziať do úvahy niekoľko ďalších aspektov týchto dvoch krvných bariér. Po prvé, ich účinnosť nepriepustnosti nežiadúcich látok sa u jednotlivcov líši. Po druhé, účinnosť tejto bariéry sa znižuje v zapálených tkanivách a zvyšuje sa, keď zápal ustúpi. To je dobré pre liečbu v počiatočných štádiách ochorenia, ale zlé pre liečbu v konečných štádiách, keď zápal zmizne a zostane iba vírus. Po tretie, neexistujú jednoduché, bezpečné alebo účinné prostriedky na oslabenie týchto bariér a jediný spôsob, ako zvýšiť hladinu liečiva v mozgu alebo v očiach, je zvýšiť ich hladinu v krvnej plazme podaním vyššej dávky, či už perorálne alebo parenterálne.
Ako tieto bariéry ovplyvňujú formy FIP – Paradoxné je, že okulárne a neurologické formy FIP sú tiež dôsledkom tých istých bariér, ale v tomto prípade u neurologickej a/alebo okulárnej FIP je hlavným problémom vstup protilátok a imunitných lymfocytov. Fenomén neurologického ochorenia po bežnej systémovej vírusovej infekcii je dobre známy u ľudí aj zvierat. Typickým príkladom je polio-encefalomyelitída u ľudí a psinka u psov. Vírus poliomyelitídy (detskej obrny) je bežným črevným patogénom a zvyčajne spôsobuje nevýraznú alebo miernu črevnú infekciu. U niektorých ľudí však vírus prenikne aj do mozgu a miechy. Ľudia vytvoria silnú systémovú imunitnú reakciu na vírus obrny, ktorá je vysoko efektívna pri eliminácii vírusu vo všetkých častiach tela, okrem nervového systému, kde sú prekážkou imunity práve limity hematoencefalickej bariéry. U týchto nešťastníkov sa vyvinie klasická neurologická forma infekcie. Podobný jav sa vyskytuje aj u psinky. Vírus psinky, ktorý úzko súvisí s ľudským vírusom osýpok, spôsobuje u mladých psov akútnu respiračnú infekciu, ktorá sa prejavuje 7-14 dní po expozícii a trvá jeden až dva týždne. Väčšina z týchto psov sa úplne zotaví, ale u časti sa o tri alebo viac týždňov vyvinie neurologické ochorenie. Táto vysoko smrteľná sekundárna forma psinky je spôsobená vírusom, ktorý z tela unikol do mozgu a miechy počas respiračnej fázy infekcie a je chránený pred imunitným systémom hostiteľa hematoencefalickou bariérou.
Rozdelenie ochorenia medzi CNS a ostatné časti tela môže tiež vysvetľovať, prečo sú krvné testy málokedy abnormálne u mačiek s primárnym neurologickým ochorením alebo u tých, ktoré relapsovali k týmto formám počas alebo po liečbe ne-neurologických foriem FIP. Ukazuje sa, že zápal na privilegovaných miestach, ako je CNS, nemusí vyvolať systémovú zápalovú reakciu a nemusí spôsobiť významné zmeny v hematológii, ani zvýšenie celkového proteínu a globulínu a zníženie pomeru albumínu a globulínu A:G.
Predbežná diagnostika očnej a neurologickej FIP
Predbežná diagnóza – Očné a neurologické ochorenia sú oveľa menej časté u mačiek s vlhkou ako so suchou FIP (tabuľky 1, 2). Vyskytujú sa aj v primárnej a sekundárnej forme. Primárne ochorenie predstavuje približne jednu tretinu prípadov suchej FIP (tabuľka 2) a lézie mimo očí a centrálneho nervového systému (CNS) buď nie sú prítomné, alebo nie sú ľahko rozoznateľné. Sekundárne neurologické a očné formy FIP sa stávajú oveľa častejšími v dôsledku liečby antivirotikami a vyskytujú sa buď v priebehu počiatočnej liečby bežných extra-okulárnych/ CNS foriem, alebo vo forme relapsu počas 12-týždňového obdobia pozorovania po liečbe.
Počiatočné podozrenie na neurologickú a/alebo okulárnu FIP je založené na veku, pôvode a prítomných klinických príznakoch. FIP sa vyskytuje najmä u mačiek mladších ako 7 rokov, tri štvrtiny z nich mladších ako 3 roky a s najvyššou incidenciou medzi 16 týždňami a 1,5 rokom. Bežnými príznakmi pri okulárnej aj neurologickej FIP boli spomalený rast u mačiatok a dospievajúcich mačiek, úbytok hmotnosti u dospelých a neurčité príznaky zlého zdravotného stavu často spojené s horúčkou.
Má sa za to, že diagnóza FIP, najmä suchej formy, je zložitá. Predbežnú diagnózu je však pomerne ľahké stanoviť vzhľadom na stereotypnú signalizáciu, klinickú anamnézu a fyzikálne nálezy a zriedkavosť zámeny ochorení v skupine s najvyšším rizikom FIP. Neurologické a/alebo očné formy FIP sa môžu zamieňať so systémovou toxoplazmózou mačiek, preto sa veľa mačiek s týmito formami FIP testuje na toxoplazmózu a lieči klindamycínom. Systémová toxoplazmóza je však mimoriadne zriedkavé ochorenie mačiek, najmä v porovnaní s FIP. FIP sa dá ľahko rozlíšiť podľa pôvodu mačky (chovná stanica, pestúnska/záchranná stanica, útulok), signalizácie (vek, pohlavie, plemeno) a základných výsledkov krvných testov. Hlboké plesňové infekcie (kokcidioidomykóza, blastomykóza, histoplazmóza) môžu spôsobiť očné a niekedy aj neurologické príznaky podobné FIP, ale sú stále zriedkavé aj v ich endemických oblastiach. Lymfóm môže byť tiež diferenciálnou diagnózou suchej FIP, ale toto ochorenie je zvyčajne sporadické a vyskytuje sa u starších mačiek. Viaceré vrodené poruchy sa tiež môžu prejavovať progresívnymi neurologickými príznakmi, ale tie sa vyskytujú hlavne u mladších mačiek a nie sú spojené so zápalovými prejavmi infekčných ochorení, ako je FIP, toxoplazmóza alebo hlboké mykózy.
Príznaky okulárnej FIP – Očné ochorenie sa vyskytuje ako jediný alebo primárny príznak asi u jednej tretiny mačiek so suchou FIP a v dvoch tretinách prípadov v spojení s extra okulárnymi léziami (tabuľka 2). Ochorenie oka je neobvyklým prejavom u mačiek, u ktorých sa pôvodne vyskytovala vlhká FIP (tabuľka 1). Počiatočným klinickým prejavom je jednostranná alebo obojstranná predná uveitída prejavujúca sa zmenou farby dúhovky, zakalením a zvyškami flokulantu v prednej komore, keratickými zrazeninami na zadnej strane rohovky a anizokóriou (nerovnaká veľkosť zreníc). U časti mačiek je sprievodným znakom retinitída (zápal sietnice), a prejavuje sa fokálnou tapetálnou hyporeflektivitou spojenou s lokálnym zápalom a mikrohemoragiou (drobné krvácanie) sietnicových ciev. U menej ako jednej tretiny mačiek s očnou FIP sa tiež prejavia neurčité alebo zjavné neurologické príznaky (tabuľka 2). V niektorých prípadoch sa vyskytuje glaukóm, zvyčajne jednostranný, a panopthalmlitis (zápal všetkých vrstiev oka), čo môže viesť k enukleácii (odstráneniu oka).
Príznaky neurologickej FIP – rovnaké prodromálne príznaky boli často pozorované u mačiek s prejavmi neurologického ochorenia, ale zahŕňajú neurčité príznaky demencie, agresívne správanie, nutkavé olizovanie neživých predmetov a iných mačiek, nechuť skákať na vyvýšené miesta, spontánne zášklby svalov, abnormálne hltacie pohyby a občasné záchvaty. Medzi neskoršie príznaky patrí zadná ataxia, neschopnosť vyskočiť na vysoké miesta, fyzická a sluchová hyperestézia, hyperreflexia a cerebelárne-vestibulárne príznaky (krížový extenzorový reflex, strata vedomej propriocepcie), záchvaty a narastajúcu nekoordinovanosť a demenciu. Príznaky postihnutia chrbtice často zahŕňajú fekalnu a/alebo močovú inkontinenciu, paralýzu chvosta a zadných končatín, bolesti v dolnej časti chrbta. Katastrofické decerebrálne príznaky sa spájajú aj s náhlou a závažnou herniáciou mozgu do miechy.
Konfirmačné testy okulárnej a neurologickej FIP
Základné fakty – Definitívna diagnóza FIP je založená na identifikácii prítomnosti vírusového antigénu alebo RNA v makrofágoch v typických výpotkoch alebo léziách pomocou PCR alebo imunohistochémie (IHC). Definitívna diagnóza môže byť u mnohých mačiek ťažký a nákladný proces a PCR/IHC môžu byť falošne negatívne až u 30% vzoriek. Vo väčšine prípadov však nie je potrebné kvôli diagnóze ísť až tak ďaleko. Na stanovenie diagnózy môže stačiť rozsiahly súhrn historických, fyzikálnych a menej priamych laboratórnych abnormalít.
Laboratórne príznaky – Diagnózu okulárnej a neurologickej FIP možno obvykle určiť spojením charakteristických zmien v mozgovomiešnom moku (CSF) a komorovej vode (vysoký obsah bielkovín, vysoké počty buniek, neutrofilov, lymfocytov, makrofágov) s príznačnými abnormalitami v anamnéze a histórii, fyzikálnymi vyšetreniami, CBC (hematológia), biochémia, alebo MRI. Celková koncentrácia proteínov je často zvýšená (priemer, 9,4 g/l; medián 3,6 g/l; rozsah 0,85–28,8 g/l), ako aj zvýšený počet erytroblastov (NRBC) (priemer 196/μL; medián 171/μL; rozsah 15–479/μL). Neutrofily sú u väčšiny mačiek dominantnou zápalovou bunkou, zatiaľ čo lymfocyty a zmes neutrofilov a lymfocytov sú pozorované v menšom pomere.
MRI je užitočný nástroj na diagnostiku neurologickej FIP, najmä v kombinácii s bežnou signalizáciou/anamnézou, typickými klinickými príznakmi a analýzou CSF. MRI identifikovala tri odlišné klinické syndrómy u 24 mačiek s pitvou potvrdenou neurologickou FIP (Rissi DR, JVDI, 2018,30: 392–399): 1) myelopatia T3-L3, 2) centrálny vestibulárny syndróm a 3) multifokálne ochorenie CNS. Vo všetkých prípadoch boli detekované abnormality MRI vrátane zvýšenia meningeálneho kontrastu, zvýšenia ependymáleho kontrastu, ventrikulomegálie, syringomyelie a herniácie foramen magnum. 15 prípadov vykazovalo hydrocefalus (10 prípadov), cerebelárnu herniáciu cez foramen magnum (6 prípadov), opuch mozgu so sploštením gyri (2 prípady) a akumuláciu fibrínu v komorách (2 prípady) alebo leptomeningy (1 prípad). Histologicky boli pozorované 3 hlavné odlišné distribúcie neuropatologických zmien, a to periventrikulárna encefalitída (12 prípadov), rombencefalitída (8 prípadov) a difúzna leptomeningitída s povrchovou encefalitídou (6 prípadov).
V jednej štúdii bol najužitočnejším antemortemovým (predsmrtným) indikátorom neurologickej FIP pozitívny titer IgG anti-koronavírusových protilátok v CSF. Titer protilátok v CSF 1: 640 alebo vyšší sa našiel iba u mačiek s FIP a RT-PCR bol vždy pozitívny. Počiatočné štúdie naznačili, že protilátka prítomná v CSF bola produkovaná, aspoň čiastočne, v CNS. V inej štúdii však bola protilátka zistená iba u mačiek so sérovými titrami 1:4096 až 1:16384 a vedci dospeli k záveru, že protilátky v CSF boli získané pasívne. Pri ďalšom pokuse merať lokálnu produkciu protilátok v CNS u mačiek s FIP sa meral albumínový kvocient a IgG index, aby sa zistilo, či proteíny v CSF pochádzajú z krvi alebo sú lokálneho pôvodu. Ani albumínový kvocient, ani IgG index neidentifikovali vzor zhodný s intratekálnou syntézou IgG u mačiek s CNS formou FIP. Záverom sa zdá, že protilátky proti koronavírusu vstupujú do CSF vo vysokých hladinách, keď sú tiež vo vysokých hladinách v sére. Titre sérových koronavírusových protilátok podľa IFA u mačiek s okulárnou a neurologickou FIP skutočne patria k najvyšším pri akejkoľvek forme FIP.
PCR test realizovaný zo vzorky CSF a komorovej vody s vyšším počtom proteínov a buniek, je pre okulárnu a neurologickú FIP vysoko citlivý a špecifický. Odporúča sa však, aby sa použil iba PCR test zameraný na gén FCoV 7b, a nie menej citlivý PCR na FIPV špecifické mutácie v géne S. Tento gén FCoV sa používa na PCR často, pretože sa jedná o najpočetnejší vírusový prepis a je teda pravdepodobné, že bude detekovaný. V niektorých PCR testoch bol cieľom gén FCoV M, pretože je vysoko konzervovaný u všetkých izolátov, ale transkripty sú menej početné ako v prípade génu 7b.
Imunohistochémia na bunkách odobratých z miešnej tekutiny je rovnako citlivá a špecifická ako PCR na vzorkách s vyšším počtom bielkovín a buniek. Antigén je lokalizovaný špecificky do buniek podobným makrofágom.
Rýchla reakcia FIP na GS-441524 sa používa ako konfirmačný test stále častejšie. Mal by sa avšak použiť iba v prípadoch, že existujú aj iné podporné dôkazy diagnózy FIP. Pravdou ale je, že momentálne nie sú asi k dispozícii žiadne iné jednoduchšie alebo lacnejšie prostriedky na uľahčenie diagnostiky.
Liečba neurologickej a okulárnej FIP
Ťažkosti so získaním povolenia pre veterinárne použitie humánnych liekov – Farmaceutické spoločnosti ako Gilead Sciences a Merck odmietli kompromitovať vývoj a schvaľovacie procesy svojich sľubných liekov proti koronavírusom, ako sú GS-5734 (Veklury®/Remdesivir) a EIDD-2801 (Molnupiravir®) alebo ich príslušné biologicky aktívne formy GS-441524 a EIDD-1931. Zo zúfalstva sa majitelia mačiek po celom svete obrátili na čínsky čierny trh, aby získali lieky ako GS-441524. Tento čierny trh nebol úplne motivovaný ziskom – problém FIP v Číne tiež narastal súčasne s rastúcim počtom domácich mačiek. Navyše, aj keby spoločnosť Gilead Sciences povolila použitie GS-441524 u zvierat, okamžitá potreba efektívnej liečby FIP predbehla oficiálny proces schvaľovania a komercializácie, ktorý trvá mnoho rokov. Chemické spoločnosti a tucet alebo viac predajcov injekčných a perorálnych produktov dokázali uspokojiť dopyt po GS desaťtisícov zúfalých majiteľov mačiek po celom svete. Veterinári sa zdráhali vyvinúť tlak na humánne farmaceutické spoločnosti, ako je Gilead, aby pre ich sľubné antivírusové lieky udelili aj práva pre použitie u zvierat, stále viac sa však podieľajú na pomoci majiteľom pri liečbe. Ukazuje sa preto, že neschválené používanie humánnych liekov ako GS-441524, ktoré sú zúfalo potrebné aj pre veterinárne druhy, bude normou po mnoho rokov.
(Tento odstavec pochadza z pôvodného článku z 4.1.2021.)
Vírusovo špecifické inhibítory – Inhibícia vírusových génov regulujúcich špecifické štádiá infekcie a replikácie sa stala základom liečby chronických infekcií RNA vírusmi u ľudí, ako je HIV a vírus hepatitídy C. V súčasnosti sa ukázalo, že proti FIP sú účinné dve triedy antivírusových liekov. Prvá trieda pozostáva z inhibítorov syntézy RNA a zahŕňa nukleozidové analógy GS-441524 (účinná látka lieku Remdesvir) a EIDD-2801 (molnupiravir). Druhú triedu liekov tvoria inhibítory vírusových proteáz, ako sú GC376 (proliečivo GC373) a Nirmatrelvir (proliečivo nitrilovej modifikácie GC373). Inhibítory proteáz sú oveľa menej účinné pri prekonávaní hematoencefalickou a hematookulárnou bariérou ako nukleozidové analógy a neodporúčajú sa na liečbu neurologickej alebo okulárnej FIP.
Liečba s GS-441524 – GS-441524 sa stal liekom prvej voľby pre liečbu mačiek so všetkými formami FIP a na neschválenom čínskom trhu sú dostupné injekčné (SC) i perorálne formy. Perorálna absorpcia je však v porovnaní s injekčnou menej ako 50 % účinná, a preto je potrebné dvakrát vyššie dávkovanie perorálneho GS-441524. Dodávatelia perorálneho GS-441524 takmer nikdy nezverejňujú skutočnú koncentráciu GS-441524 v tabletách alebo kapsulách, ale skôr ich označujú ako ekvivalentnú injekčnú dávku. Účinnosť vstrebávania perorálneho GS má tiež hornú hranicu, čo sťažuje dosiahnutie vyšších hladín v krvi potrebných na dosiahnutie dostatočného množstva liečiva v mozgu a očiach. Preto ak sa u mačiek s očným a neurologickým ochorením dosahujú neuspokojivé výsledky aj napriek vysokým ekvivalentným dávkovaniam perorálneho GS-441524, mala by sa zvážiť výmena za injekčný GS-441524 skôr, ako sa začne uvažovať o zmene na liek, ako je molnupiravir.
Počiatočná dávka pre mačky s vlhkou alebo suchou FIP a bez príznakov očného alebo neurologického ochorenia je 4-6 mg/kg denne počas 12 týždňov, pričom u mladších a vlhkých prípadov je tendencia smerovať k spodnému koncu a suchých prípadov k hornému koncu. Mačky s očnými léziami a bez neurologických príznakov začínajú s dávkou 8 mg/kg denne počas 12 týždňov. Mačky s neurologickými príznakmi začínajú na dávke 10 mg/kg denne počas 12 týždňov. Ak sa u mačiek s vlhkou alebo suchou FIP na začiatku objavia očné alebo neurologické príznaky, prechádzajú na príslušné okulárne alebo neurologické dávky. Dávka GS sa upravuje každý týždeň, aby sa zohľadnil nárast hmotnosti. Prírastok na váhe môže byť u mnohých z týchto mačiek obrovský, buď preto, že sú na začiatku v žalostnom stav, alebo že ich rast bol spomalený. Ak počas liečby mačka nezačne priberať, považuje sa to za zlé znamenie. Počiatočná dávkovanie sa nemení, pokiaľ na to nie sú závažné dôvody, ako napríklad neúčinnosť liečby alebo sa nezlepšujú hodnoty krvných testov, zlepšovanie je veľmi pomalé, nízka úroveň aktivity, neodzneli pôvodné klinické príznaky alebo došlo k zmene formy ochorenia tým, že sa objavili aj očné alebo neurologické príznaky. Ak existujú dobré dôvody na zvýšenie dávkovania, malo by to byť vždy od +2 do +5 mg/kg denne a minimálne po dobu 4 týždňov. Ak tieto 4 týždne presahujú pôvodný 12-týždňový čas liečby, čas liečby sa predlžuje. Dá sa očakávať pozitívna reakcia na akékoľvek zvýšenie dávkovania a pokiaľ zlepšenie neuvidíte, znamená to, že dávkovanie stále nie je dostatočne vysoké, objavuje sa rezistencia na lieky, značka GS nie je taká, aká by mala byť, mačka nemá FIP , alebo sú prítomne aj iné choroby, ktoré liečbu mätú.
Jedným z najťažších rozhodnutí je určenie správneho momentu, kedy ukončiť liečbu. Aj keď niektoré mačky, často mladšie s vlhkou FIP, možno vyliečiť už za 8 týždňov a možno aj skôr, zvyčajná doba liečby je 12 týždňov. Niektoré mačky môžu dokonca vyžadovať úpravy dávkovania a ešte dlhšie obdobie liečby. Kritické hodnoty v krvi, ako je hematokrit, hladiny celkového proteínu, albumínu a globulínu a absolútny počet lymfocytov, sa zvyčajne normalizujú u mačiek predurčených na vyliečenie po 8 až 10 týždňoch, kedy často dôjde k neočakávanému zvýšeniu úrovne aktivity. Veríme, ale nie sú na to ešte dôkazy, že po 8-10 týždňoch, dôjde k vlastnej imunitnej reakcii mačky proti infekcii. Toto je situácia, ktorá nastáva pri liečbe ľudí s hepatitídou C, čo je tiež chronická infekcia vírusom RNA, ktorá si často vyžaduje antivírusovú liečbu až 12 alebo viac týždňov.
Mačky s okulárnym ochorením a bez neurologického postihnutia vykazujú rýchlu odpoveď na GS a úplné zotavenie zraku s minimálnym alebo žiadnym zvyškovým poškodením sa očakáva už za dva týždne. Mačky, u ktorých sa vyskytujú neurologické abnormality, počas liečby iných foriem FIP sa u nich vyvinie neurologické ochorenie alebo sa u nich prejavia neurologické príznaky počas 12-týždňového pozorovacieho obdobia po liečbe, sa tiež rýchlo zlepšujú, ale dávka je oveľa vyššia, doba liečby často dlhšia a miera vyliečenia o niečo nižšia. Zlyhania liečby u mačiek s neurologickou FIP sú spôsobené buď nedostatočnou dávkou, alebo vývojom liekovej rezistencie.
Bohužiaľ, neexistuje jednoduchý krvný test, ktorý by určil, kedy došlo k úplnému vyliečeniu mačky s neurologickým postihnutím. Mnohé mačky s neurologickou FIP vykazujú minimálne krvné abnormality, najmä tie s primárnou neurologickou FIP, a abnormality často do konca liečby chýbajú, aj keď v mozgu alebo mieche stále existujú reziduálne miesta zápalu. Okrem toho časť mačiek, ktoré sa vyliečia z infekcie, bude mať menšie až stredne závažné neurologické deficity, ktoré sú reziduálnymi účinkami predchádzajúceho ochorenia. Tieto skutočnosti sťažujú používanie výsledkov krvných testov alebo reziduálnych neurologických deficitov ako ukazovateľov vyliečenia alebo nedostatočnej liečby. Hoci dôkladné očné vyšetrenie môže zreteľne vylúčiť aktívne príznaky ochorenia, skutočný stav ochorenia v mozgu a mieche môže určiť len magnetická rezonancia, ideálne spolu s analýzou mozgovomiechového moku. Tieto postupy sú drahé, nie sú dostupné pre každého a nemusia poskytnúť definitívny dôkaz, že infekcia v CNS bola odstránená.
Strach z relapsov spôsobuje, že mnoho ľudí zapojených do liečby GS je príliš opatrných, pokiaľ ide o jeden parameter krvi, ktorý je trochu abnormálny (napr. mierne vysoký globulín alebo mierne nízky pomer A: G), alebo výsledky konečného ultrazvuku naznačujúce podozrivo zväčšené brušné lymfatické uzliny, malé množstvo brušnej tekutiny alebo nejasné nepravidelnosti v orgánoch, ako sú obličky, slezina, pankreas alebo črevá. Je potrebné pamätať na to, že normálny rozsah krvných hodnôt platí pre väčšinu zvierat, ale jedná sa o krivku v tvare zvona, a že sa nájde niekoľko neštandardných pacientov, ktorí budú mať hodnoty na okraji týchto kriviek. Ultrasonografisti musia vziať do úvahy stupeň patológie, ktorá sa môže vyskytnúť vo FIP postihnutom bruchu, a to, ako môžu jazvy a iné trvalé následky zmeniť normálny vzhľad u úspešne liečených mačiek. V situáciách, keď také otázky vyvstávajú, je lepšie sústrediť sa podrobnejšie na celkový obraz a nielen na jednu malú časť. Najdôležitejším výsledkom liečby je návrat k normálnemu zdraviu, ktorý má dve zložky – vonkajšie znaky zdravia a vnútorné znaky zdravia. Medzi vonkajšie znaky zdravia patrí návrat k normálnej úrovni aktivity, chuť k jedlu, primerané zvýšenie hmotnosti alebo rast a kvalita srsti. Posledné uvedené je jedným z najlepších kritérií pre zdravie mačky. Medzi vnútorné príznaky zdravia patrí návrat určitých kritických hodnôt k normálu na základe periodickej kontroly úplného krvného obrazu (CBC) a sérových chemických profilov. Najdôležitejšie hodnoty v CBC sú hematokrit a relatívny a absolútny celkový počet bielych krviniek, neutrofilov a lymfocytov. Najdôležitejšie hodnoty v sére pre chemickú analýzu (alebo sérovú elektroforézu) sú hladiny celkového proteínu, globulínu, albumínu a pomer A:G. Bilirubín je často zvýšený u mačiek s efúznou FIP a môže byť užitočný pri monitorovaní závažnosti a trvania zápalu. V paneloch CBC a v sére je veľa ďalších hodnôt a nie je nič neobvyklé, že niektoré z nich sú o niečo vyššie alebo nižšie ako normálne, a je lepšie tieto hodnoty ignorovať, pokiaľ nie sú výrazne zvýšené a spojené s klinickými príznakmi. Napríklad vysoký BUN a kreatinín, ktorý je tiež spojený so zvýšenou spotrebou vody, nadmerným močením a abnormalitami v močení. Počet strojovo počítaných krvných doštičiek je u mačiek notoricky nízky v dôsledku traumy z odberu krvi a zhlukovania krvných doštičiek a mal by sa vždy overiť manuálnym vyšetrením krvných náterov. Konečné rozhodnutie o ukončení alebo predĺžení liečby, keď ste konfrontovaní s nejasnými pochybnosťami o rôznych testovacích postupoch, by malo vždy vychádzať z vonkajších prejavov zdravia viac, ako z ktoréhokoľvek jednotlivého výsledku testu.
(Tento odstavec pochadza z pôvodného článku z 4.1.2021.)
Relapsy sa zvyčajne týkajú infekcií, ktoré unikli do centrálneho nervového systému (mozog, chrbtica, oči) počas liečby vlhkej alebo suchej FIP, ktoré nie sú sprevádzané neurologickými alebo očnými príznakmi. Dávky lieku GS-441524 používané na liečbu týchto foriem FIP sú často nedostatočné na účinné prekonanie hematoencefalickej alebo hematookulárnej bariéry. Hematoencefalická bariéra je dokonca účinnejšia ako hematookulárna bariéra, čo vysvetľuje, prečo sa očné lézie dajú vyliečiť ľahšie ako infekcie mozgu a/alebo miechy. Relapsy, ktoré sa vyskytnú v období po liečbe a ktoré sa týkajú očí, mozgu alebo chrbtice, sa zvyčajne liečia najmenej 8 týždňov pri počiatočnej dennej dávke aspoň o 5 mg/kg vyššej ako dávka použitá počas primárnej liečby (napr. 10, 12, 15 mg/kg denne). U mačiek, ktoré sa nedokážu vyliečiť z infekcie pri dávkach až 15 mg/kg denne, sa pravdepodobne vyvinul rôzny stupeň rezistencie na GS-441524. Čiastočná rezistencia môže umožniť potlačenie príznakov ochorenia, ale nie vyliečenie, zatiaľ čo úplná rezistencia sa prejavuje rôznou závažnosťou klinických príznakov počas liečby.
Rôzne skupiny zamerané na liečbu FIP vytvorili rôzne modifikácie v liečebných protokoloch. Niektoré skupiny budú liečiť s mimoriadne vysokou dávkou GS od začiatku, a nie zvyšovať dávku, keď je to indikované, alebo budú doporučovať ukončiť alebo predĺžiť liečbu vysokou dávkou počas posledných dvoch týždňov s nádejou, že to zníži riziko relapsu. Okrem GS sa často predpisuje systémový prednizolón, ale na stabilizáciu závažného ochorenia sa má používať iba dočasne. Systémové steroidy zmierňujú zápal, ale majú tendenciu maskovať priaznivé účinky GS, a ak sa používajú neprimerane dlho a vo vysokých dávkach, môžu interferovať s vývojom imunity proti FIP. Predpokladá sa, že obnovenie imunity voči FIP je dôležitou súčasťou úspešnej liečby GS. Niektorí ľudia preto obhajujú použitie interferónu omega alebo nešpecifických imunostimulantov na ďalšiu stimuláciu imunitného systému a niektorí prichádzajú ešte s ďalšími modifikáciami. Nie sú dôkazy o tom, že nasadenie liečby mimoriadne vysokou dávkou zlepší mieru vyliečenia. Rovnako interferón omega a nešpecifické imunostimulanty nemajú preukázané priaznivé účinky na FIP, či už sa podávajú ako jediná liečba alebo ako doplnok GS. Taktiež sa objavuje prax pridávania ďalšieho antivírusového liečiva, inhibítora vírusovej proteázy GC376, k liečbe GS u mačiek, u ktorých sa vyvinie rezistencia na GS, ale to si ešte vyžaduje ďalší výskum. Nakoniec je bežné, že majitelia, liečebné skupiny a veterinári pridávajú mnoho doplnkov, toník alebo injekcií (napr. B12) na zvýšenie krvotvorby alebo na prevenciu chorôb pečene alebo obličiek. Takéto doplnky sú ale málokedy nevyhnutné u mačiek s čistým ochorením FIP.
Molnupiravir (EIDD-2801) – Molnupiravir sa veľmi podobá lieku GS-441524, ale je to skôr cytidínový ako adenínový nukleozidový analóg. Široko sa používa ako perorálna liečba skorých prípadov COVID-19 u ľudí, ale v posledných 1 – 2 rokoch sa čoraz častejšie používa na liečbu mačiek s FIP. Vzhľadom na toxicitu pozorovanú u mačiek pri vyšších dávkach a zatiaľ neznáme chronické vedľajšie účinky sa najčastejšie odporúča pre mačky, u ktorých sa počas primárnej liečby vyvinula rezistencia na GS-441524 alebo u ktorých došlo k relapsu s neurologickými/očnými príznakmi po liečbe vysokými dávkami GS-441524. Našťastie má molnupiravir iný profil rezistencie ako GS-441524.
Bezpečné a účinné dávkovanie molnupiraviru u mačiek s FIP nebolo stanovené na základe riadne kontrolovaných a monitorovaných terénnych štúdií, aké sa uskutočnili pre GC376 a GS-441524. Odhadovaná počiatočná dávka molnupiraviru u mačiek s FIP sa však získala na základe publikovaných štúdií bunkových kultúr in vitro EIDD-1931 a EIDD-2801 a iných laboratórnych štúdií a štúdií na experimentálnych zvieratách. Molnupiravir (EIDD-2801) má EC50 0,4 uM/µl proti FIPV v bunkovej kultúre, zatiaľ čo EC50 GS-441524 je približne 1,0 uM/µl. Molnupiravir začína vykazovať bunkovú cytotoxicitu pri koncentráciách 400 µM alebo vyšších, zatiaľ čo GS-441524 je pri 400 µM bez toxicity. Oba majú podobnú perorálnu absorpciu okolo 40 – 50 %. Súčasná odporúčaná začiatočná dávka molnupiraviru pri neurologickej a očnej FIP je 8 – 10 mg/kg perorálne každých 12 hodín počas 84 dní. V závislosti od odpovede na liečbu môže byť potrebné zvýšiť ju na maximálne 15 mg/kg perorálne každých 12 hodín. Pri vyšších dávkach sa pravdepodobne vyskytne toxicita molnupiraviru indikovaná zmenami v kompletnom krvnom obraze.
Príčiny neúspešnej liečby
Nesprávne úpravy dávkovania – Je dôležité zahájiť liečbu vhodným dávkovaním a starostlivo ju sledovať pomocou pravidelných kontrol teploty, hmotnosti a vonkajších znakov zlepšenia zdravia. Panel chemickej analýzy CBC a séra, ktorý obsahuje základné hodnoty bielkovín (celkový obsah bielkovín, albumín, globulín (TP – albumín = globulín) a A:G, by sa mal robiť minimálne raz mesačne. Pokyny na úpravu dávkovania sú uvedené v časti o liečbe s GS-441524. Drahá elektroforéza sérových bielkovín neprináša oveľa hodnotnejšie informácie.
Nízka kvalita GS-441524 – GS-441524 nie je schválený pre uvedenie na trh v žiadnej krajine a jeho zdrojom je malý počet čínskych chemických spoločností, ktoré ho predávajú distribútorom ako čistý prášok. Predajcovia ho riedia na injekčné roztoky alebo pripravujú orálne formy na predaj pod svojimi obchodnými názvami. Neexistuje žiadny nezávislý mechanizmus na zabezpečenie kvality konečného produktu, ktorý sa predáva majiteľom mačiek. Napriek tomu sú hlavní poskytovatelia riedených foriem pre injekčné roztoky a/alebo orálne prípravky prekvapivo čestní a niektorí dokonca poskytujú obmedzené záruky, ak liečba niektorým z ich produktov chorobu nevylieči. Zdá sa však, že šarže predávané niektorými poskytovateľmi sú falšované a niektoré nie sú v stanovenej koncentrácii. Môže dochádzať aj k rozdielom medzi jednotlivými várkami, pravdepodobne kvôli občasným problémom s dodávkami surového GS predajcami alebo problémom s uspokojením potrieb a očakávaní majiteľa mačky. Rôzne skupiny FIP Warriors majú dobré informácie o najspoľahlivejších značkách.
Rezistencia na lieky – rezistencia na GS-441524 môže existovať už v čase stanovenia diagnózy, ale je to neobvyklé. Častejšie sa objavuje počas liečby a je spočiatku iba čiastočná a vyžaduje len vyššie dávkovanie. U niektorých mačiek sa môže stať úplnou. Rezistencia je najväčším problémom u mačiek s neurologickým ochorením, alebo sa u nich vyvinú mozgové infekcie počas liečby alebo v priebehu niekoľkých dní alebo týždňov po ukončení liečby. Mnoho mačiek s čiastočnou rezistenciou na lieky môže byť „liečených“ zo svojich príznakov ochorenia, ale relapsujú hneď po ukončení liečby, ako sa to stáva napríklad u liečby HIV. Existujú mačky, u ktorých sa darí čiastočne alebo úplne liečiť príznaky choroby FIP už viac ako rok, ale bez vyliečenia. Rezistencia sa nakoniec zhorší a zhoršia sa aj príznaky choroby, ťažkosti spojené s liečením sa stanú pre majiteľa neunosnými alebo sa majiteľovi vyčerpajú finančné zdroje.
Vedľajšie úcinky GS
Liečba GS-441524 je až neuveriteľne prostá systémových vedľajších účinkov. Môže spôsobiť mierne poškodenie obličiek u mačiek bez výrazného postihnutia obličiek, ale nevedie k skrytému ochoreniu alebo zlyhaniu obličiek. U niekoľkých mačiek sa pozorovali systémové liekové reakcie typu vaskulitídy a možno ich zameniť s reakciami v mieste vpichu. Tieto liekové reakcie sú však v miestach, kde sa injekcie neaplikujú, a často sa samy zastavia alebo dobre reagujú na krátkodobú nízku dávku steroidov. Hlavným vedľajším účinkom liečby GS je bolesť v miestach vpichu, ktorá sa líši od mačky k mačke a podľa schopností osoby, ktorá injekcie aplikuje (zvyčajne majiteľ). Zdureniny či vredy v mieste vpichu sa vyskytujú niekedy u majiteľov, ktorí nemenia miesto aplikácie dostatočne často (nezdržujte sa medzi lopatkami) a neaplikujú injekciu do svalových a nervových vrstiev pod podkožím. Odporúčam zvoliť miesta začínajúce jeden palec za lopatkami, dole od chrbta po 1 až 2 palce pred koreňom chvosta a jednu tretinu až polovicu cesty dole k hrudníku a bruchu. Mnoho ľudí používa pred injekciami na zmiernenie bolesti gabapentín. Zdurené miesta a vredy v mieste vpichu by sa mali zbaviť okolitej srsti a jemne sa čistiť 4 alebo viackrát denne sterilnými vatovými tyčinkami namočenými v domácom peroxide vodíka zriedenom v pomere 1:5. Zvyčajne nevyžadujú žiadne zložitejšie ošetrenie a vyliečia sa asi za 2 týždne.
Prognóza liečby s GS441524
Presné údaje o miere vyliečenia s GS-441524 zatiaľ nie sú k dispozícii, ale zdá sa, že je možné vyliečiť viac ako 80% mačiek s potvrdenou FIP. Zlyhanie liečby je dôsledkom nesprávnej diagnózy FIP, neprimeraného monitorovania liečby a úpravy dávkovania, komplikujúcich chorôb, nekvalitného GS, rezistencie voči GS alebo ekonomických ťažkostí. Miera vyliečenia je o niečo nižšia u mačiek s neurologickými formami FIP a u starších mačiek. Staršie mačky sú náchylnejšie na ďalšie chronické ochorenia, ktoré buď predisponujú mačky k FIP, alebo komplikujú celkový zdravotný stav.
Mačky s neurologickou FIP môžu trpieť trvalými reziduálnymi príznakmi ochorenia. To platí najviac pre mačky s postihnutím chrbtice a močovou a/alebo fekálnou inkontinenciou alebo zadnou paralýzou. Hydrocefalus a syringomyelia sú bežné komplikácie neurologickej FIP a do istej miery často pretrvávajú aj po vyliečení infekcie. Našťastie sa u väčšiny mačiek s neurologickou FIP obnoví normálna alebo takmer normálna funkcia napriek pretrvávajúcim stopám hydrocefalu a syringomyelie.
Legálna liečba FIP?
Dúfame, že čoskoro bude k dispozícii legálna forma GS-441524. Liečivo s názvom Remdesivir je najvačšou súčasnou nádejou, pretože Remdsivir sa pri intravenóznom podaní ľuďom, myšiam, primátom a mačkám okamžite rozkladá na GS. Remdesivir (Veklury®) bol plne schválený americkou FDA a podobné schválenie bude pravdepodobne nasledovať aj v ďalších krajinách. Ak je to tak, môže ho predpisovať akýkoľvek licencovaný ľudský lekár a aj veterinári. Avšak použitie Remdesiviru v USA bolo spočiatku obmedzené na konkrétnu podskupinu pacientov s Covid-19 a iba za kontrolovaných podmienok a s pokračujúcim zberom údajov. Kým nebudú zrušené všetky obmedzenia, nebude ľahko dostupný ani pre ľudské použitie. Nemáme skúsenosti s liečením mačiek Remdesivirom namiesto GS-441524. Dávka Remdesiviru na molárnom základe je teoreticky rovnaká ako GS-441524. GS-441524 má molekulovú hmotnosť 291,3 g/M, zatiaľ čo Remdesivir je 442,3 g/M. Preto by na získanie 1 mg GS-441524 bolo potrebných 442,3/291,3 = 1,5 mg Remdesiviru. Riedidlo pre Remdesivir je významne odlišné od riedidla použitého pre GS-441524 a určené na intravenózne použitie u ľudí. Ako sa zriedený Remdesivir bude správať, keď sa podáva subkutánne injekčne počas 12 alebo viac týždňov dennej liečby, nie je známe. U ľudí boli pozorované mierne príznaky pečeňovej a obličkovej toxicity. GS-441524 spôsobuje miernu a progresívnu renálnu toxicitu u mačiek, ale bez zjavnej pečeňovej toxicity. Nie je isté, či je renálna toxicita pozorovaná u ľudí, ktorým sa podáva Remdesivir, spôsobená jeho účinnou látkou (tj. GS-441524) alebo chemickými prísadami určenými k zvýšeniu antivírusovej aktivity.
Schvaľovací proces GC376 pre mačky (a ľudí) prebieha v spoločnosti Anivive, ale potrvá ešte dva alebo viac rokov. GC376 je inhibítor vírusovej proteázy a na rozdiel od GS-441524, ktorý inhibuje počiatočné štádium replikácie vírusovej RNA, GC376 zabraňuje replikácii vírusu v konečnom štádiu jeho replikačného procesu. Preto je nepravdepodobné, že bude mať významný synergický vírusový inhibičný účinok a jeho použitie v kombinácii bude oveľa dôležitejšie pri inhibícii liekovej rezistencie (napríklad v kombinovanej antivírusovej liečbe HIV/AIDS).
Nevhodné použitie GS-441524
Niektorí veterinárni vedci v spolupráci s hlavným čínskym dodávateľom GS-441524 obhajujú jeho použitie na elimináciu infekcie mačacím enterickým koronavírusom (FECV). Dôvodom je zabrániť výskytu mutantného vírusu spôsobujúceho FIP (FIPV) a zabrániť tak FIP. Podporu tomuto prístupu poskytli obmedzené a veľmi sporné štúdie s útulkovými mačkami, ktoré boli prirodzene vystavené FECV. Aj keď je tento prístup na prvý pohľad atraktívny, jedná sa o veľmi nesprávne použitie GS-441524 u mačiek. Infekcia FECV sa pôvodne vyskytuje u mačiatok a nie je spojená so žiadnymi významnými príznakmi choroby. Vylučovanie trvá týždne, mesiace a v niektorých prípadoch neobmedzene, ale u väčšiny mačiek nakoniec prestane, keď sa vytvorí imunita. Väčšina mačiek starších ako tri roky už nebude tento vírus vylučovať. Je vysoko nepravdepodobné, že liečba GS-441524 povedie k trvalejšej imunite, než aká je pozorovaná v prírode, a že eliminuje cykly infekcie a reinfekcie u mladších mačiek.
Aj keď naše súčasné poznatky o infekcii FECV tento prístup vážne spochybňujú, existujú ešte závažnejšie dôvody, prečo v budúcnosti nebudeme liečiť zdravé mačky GS-441525 alebo inými antivírusovými látkami. Z publikovaných štúdií už vieme, že niektoré primárne kmene FIPV sú rezistentné voči GS-441524 (a GC376). Vieme tiež, že rezistencia na lieky sa stala dlhodobým problémom u mačiek s dlhodobou liečbou na GS-441524, najmä pri neurologických formách FIP. Preto použitie liekov ako GS-441524 u veľkej populácie zdravých mačiek nepochybne povedie k rozšírenej rezistencii na enzootické FECV. Táto rezistencia sa tiež prejaví u mutácií FECV spôsobujúcich FIP (FIPV) z týchto populácií, čo znemožní použitie GS-441524 u čoraz viac mačiek s FIP. Veterinárna medicína bohužiaľ nemá prostriedky humánnej medicíny, nie je stimulovaná potenciálnym ziskom, čo by viedlo k objavovaniu, testovaniu a získaniu schválenia pre čoraz viac antivírusových liekov, aby tak mohla obísť či už prirodzenú alebo získanú liekovú rezistenciu, čo sa pri liečbe HIV/AIDS už dosiahlo (aspoň na čas).
(Táto časť pochadza z pôvodného článku z 4.1.2021.)
Niels C. Pedersen, DVM PhD Distinguished Professor Emeritus UC Davis, Center for Companion Animal Health January 4, 2021, updated February 10, 2023
Dr. Sam Taylor BVetMed(Hons) CertSAM DipECVIM-CA MANZCVS FRCVS Prof. Séverine Tasker BVSc BSc DSAM PhD DipECVIM-CA FHEA FRCVS, Prof. Danielle Gunn-Moore BSc(Hon), BVM&S, PhD, MANZCVS, FHEA, FRSB, FRCVS Dr. Emi Barker BSc BVSc PhD PGCertTLHE DipECVIM-CA MRCVS, Dr. Stephanie Sorrell BVetMed(Hons) MANZCVS DipECVIM-CA MRCVS
Vzhľadom na súčasnú situáciu Sam Taylor, Séverine Tasker, Danièlle Gunn-Moore, Emi Barker a Stephanie Sorrell diskutujú o liečebných protokoloch, ktoré pomáhajú lekárom pri zvládaní tohto vírusového ochorenia.
Úvod
Obrázok 1: Remdesivir určený na intravenóznu alebo subkutánnu aplikáciu
V auguste 2021 sa remdesivir (obrázok 1) stal legálne dostupným pre britských veterinárnych lekárov na liečbu FIP u mačiek. Odvtedy bolo a stále je úspešne liečených mnoho mačiek a mačiatok. Ako pri každom novom prípravku, so skúsenosťami sa prijímajú úpravy v protokoloch a vzhľadom na nedávne uvoľnenie (november 2021) perorálneho lieku GS-441524 (50 mg tablety) od špecializovaného výrobcu v Spojenom kráľovstve (obrázok 2) bol tento článok vypracovaný preto, aby podporil praktických lekárov pri používaní remdesiviru a GS-441524 pri liečbe FIP. Treba mať na pamäti, že liečbu môže byť potrebné prispôsobiť individuálnej mačke na základe odozvy, kompatibility a finančných možností klienta. Konkrétne protokoly uvedené nižšie môžu pomôcť veterinárom a ich klientom, ale nebudú vhodné pre všetky prípady.
Liečebné protokoly (aktualizované v novembri 2021)
Dávkovanie liekov sa oproti predchádzajúcim odporúčaniam zvýšilo na základe skúseností našich austrálskych kolegov, ktorí doteraz liečili viac ako 600 mačiek. Hoci niektoré mačky reagovali na predtým odporúčané nižšie dávky, zistili, že je možná recidíva na konci 84-dňového (12-týždňového) obdobia liečby alebo ku koncu tohto obdobia, čo viedlo k potrebe predĺženia liečby s vyšším denným dávkovaním. To bolo v konečnom dôsledku drahšie, ako keby sa liečba začala vyšším dávkovaním.
Obrázok 2: Perorálne tablety GS-441524
Pri použití remdesiviru a/alebo GS-441524 sú teraz k dispozícii možnosti liečby zahŕňajúce 12-týždňový liečebný cyklus injekčného remdesiviru, prechod z injekčného remdesiviru na perorálny GS-441524 alebo výlučne perorálny protokol GS-441524.
Navrhované dávkovanie, výhody a obmedzenia každého protokolu sú uvedené nižšie. Remdesivir sa nemôže podávať perorálne. Odporúčané dávkovanie liekov (tabuľka 1) závisí od klinického obrazu – t. j. či je prítomný výpotok alebo nie a či je prítomné očné a/alebo neurologické postihnutie – je to z dôvodu rozdielov v prieniku liečiva do tkanív. V prípade pochybností je vhodnejšie použiť vyššie dávkovanie.
Upozorňujeme, že tieto dávkovania perorálneho lieku GS-441524 sú vyššie, ako sa uvádza v niektorých publikáciách – je to preto, lebo v týchto publikáciách sa použili prípravky takzvaného GS-441524 z čierneho trhu, v ktorých nebolo potvrdené množstvo účinnej látky podanej mačkám. Dávkovania uvedené v tomto článku sú založené na skúsenostiach s používaním perorálneho prípravku so známym obsahom GS-441524, ktorý je legálne dostupný v Spojenom kráľovstve a Austrálii. Extrapolácia sa preto nedá použiť na iné perorálne prípravky, pri ktorých nie je známa účinná zložka a/alebo jej koncentrácia, alebo ich výrobca neuvádza.
Kombinované injekčné a perorálne liečebné protokoly
Rozhodnutie, kedy prejsť z injekčného remdesiviru na perorálny GS-441524, môže závisieť od tolerancie injekcií (alebo perorálneho podávania tabliet), rozdielov v cene prípravku (vrátane nákladov na ihly, injekčné striekačky, likvidáciu ostrých predmetov, straty), preferencií majiteľa a financií.
Skúsenosti naznačujú, že tento prechod sa môže uskutočniť medzi 7. a 14. dňom od začiatku intravenóznej alebo subkutánnej liečby remdesivirom. Zmenu možno vykonať priamo; remdesivir sa podáva jeden deň a tablety GS sa začnú podávať nasledujúci deň.
Zvolený protokol závisí od závažnosti ochorenia FIP u mačky. Dávkovanie je uvedené v tabuľke 1.
Závažný stav
Pokiaľ ide o závažný stav (anorexia, dehydratácia, mačka sa zvyčajne hospitalizuje):
Počiatočná liečba remdesivirom podávaným raz denne intravenózne (tabuľka 1) počas troch až štyroch dní – t. j. 1., 2., 3. a/alebo 4. deň. Tým sa dosiahne nasycovacia dávka lieku. Každý deň zrieďte požadovanú dávku remdesiviru na celkový objem 10 ml s fyziologickým roztokom a podávajte pomaly počas 20 až 30 minút manuálne alebo pomocou pumpy.
Následne podávajte raz denne SC remdesivir v rovnakej dávke (tabuľka 1) až do 7. až 14. dňa.
Na 8. až 15. deň prejdite na perorálne podávanie GS-441524 raz (alebo dvakrát) denne (tabuľka 1) a pokračujte minimálne do 84. dňa.
Tabuľka 1: Prehľad odporúčaní pre dávkovanie remdesiviru a GS-441524
Klinická prezentácia
Remdesivir – injekčne
GS-441524 – orálne
Mačky s effúziou a bez očných alebo neurologických príznakov
10 mg/kg 1x denne
10-12 mg/kg 1x denne
Bez effúzie a bez očných alebo neurologických príznakov
12 mg/kg 1x denne
10-12 mg/kg 1x denne
Prítomné očné príznaky (effuzívna a neeffuzívna FIP)
15 mg/kg 1x denne
15 mg/kg 1x denne
Neurologické príznaky (effuzívna a neeffuzívna FIP)
20 mg/kg 1x denne
10 mg/kg dvakrát denne (t. j. 20 mg/kg v rozdelenej dávke)
Poznámka prekladateľa: v UK sa nepoužíva na legálnu liečbu injekčná forma GS-441524. Vzhľadom na to, že molekulová hmotnosť remdesiviru je cca 2x vyššia ako molekulová hmotnosť GS-441524, vychádza doporučené dávkovanie remdesiviru približne 2x vyššie ako u GS-441524. Zhodou okolností je biodostupnosť GS-441524 pri orálnom podaní cca 50% a tak je dávkovanie u tabliet s uvádzaným reálnym obsahom GS od výrobcu BOVA prakticky totožné s dávkovaním pri injekčnej aplikácii remdesiviru.
Menej závažný stav
Pokiaľ ide o menej závažný stav (normálna hydratácia, príjem potravy):
Úvodná liečba remdesivirom SC 1x denne (tabuľka 1) do 7. až 14. dňa.
Zmeňte na 1x (alebo 2x, ak je potrebná veľmi vysoká neurologická dávka) denne perorálne podávanie lieku GS-441524 (tabuľka 1) 8. až 15. deň a pokračujte najmenej do 84. dňa.
Výlučne perorálny protokol
V prípade, že injekčná liečba nie je tolerovaná/možná z finančného hľadiska, odporúča sa iba perorálny protokol liečby GS-441524:
1x (alebo 2x, ak je potrebná veľmi vysoká neurologická dávka) denne perorálne GS-441524 (tabuľka 1) najmenej po dobu 84 dní.
Možné nežiadúce účinky remdesiviru:
Remdesivir sa zdá byť dobre tolerovaný. Boli však hlásené nasledujúce nežiadúce účinky:
Prechodný lokálny diskomfort/pichanie pri injekcii (pozri neskôr o prevencii).
Vznik/zhoršenie pleurálneho výpotku (nie vždy bielkovinového) počas prvých 48 hodín liečby, ktorý si niekedy vyžaduje drenáž.
Mačky môžu byť niekoľko hodín po intravenóznej aplikácii deprimované alebo im môže byť nevoľno.
Bolo hlásené zvýšenie aktivity enzýmu alanínaminotransferázy (nie je jasné, či v dôsledku základného ochorenia FIP alebo nežiaduceho účinku lieku).
Bola hlásená mierna periférna eozinofília.
Poznámka k váženiu mačiek
Počas liečby je veľmi dôležité vážiť mačky každý týždeň pomocou presných váh – pri úspešnej liečbe dôjde k nárastu hmotnosti a/alebo rastu mačiatok, čo si vyžiada zvýšenie dávky, aby sa zabezpečilo, že podávaná dávka antivirotika je stále vhodná pre typ liečenej FIP.
Možnosti pre klientov s obmedzeným rozpočtom
Upozorňujeme, že v ideálnom prípade by sa liečba mala podávať s použitím odporúčaných prípravkov a dávkovania čo najdlhšie (až 84 dní), aby sa zvýšila pravdepodobnosť vyliečenia.
Nižšie uvedené možnosti využite len v nevyhnutných prípadoch, pretože môže dôjsť k relapsu, ktorý si potom vyžaduje dlhšiu liečbu, čo vedie k zvýšeniu nákladov:
Perorálnu liečbu liekom GS-441524 podávajte len počas 84 dní, ako bolo uvedené vyššie.
Podávajte injekčný remdesivir alebo perorálny GS-441524 toľko dní, koľko si majiteľ môže dovoliť, a potom prejdite na perorálny meflochín 62,5 mg dvakrát až trikrát týždenne (u veľkých mačiek trikrát týždenne) alebo 20 mg až 25 mg perorálne raz denne (ak je možné zmeniť zloženie tabliet – napríklad Novalabs) na dokončenie 84-dňového liečebného protokolu; meflochín je lacnejší ako remdesivir a GS-441524, ale na posúdenie jeho účinnosti v tejto situácii je potrebný ďalší výskum.
Ak je potrebné zvýšiť dávku remdesiviru (napríklad v dôsledku neurologického ochorenia, ktoré sa objaví počas liečby), ale nie je možné si to dovoliť, možno pridať liečbu meflochínom ako doplnkovú liečbu, pretože je lacnejšia ako remdesivir, hoci na posúdenie účinku tejto kombinácie je potrebný ďalší výskum.
Mačací interferón omega sa používal aj v období po liečbe remdesivirom/GS-441524, ale na posúdenie, či je táto kombinácia potrebná, je potrebný ďalší výskum.
Podáva sa perorálna liečba s jedlom alebo bez jedla?
GS-441524 sa podáva nalačno (zapiť trochou vody) – jedlo sa môže podať 30 minút po podaní lieku.
Meflochín sa podáva s jedlom, inak často dochádza k vracaniu.
Pri podávaní perorálnych liekov nezabúdajte na podporu klientov, pretože to môže byť pre nich tiež náročné. Nasmerujte klientov na webovú stránku iCatCare, kde nájdete informácie a videá.
Ako môžem pomôcť majiteľom s aplikáciou remdesiviru SC?
Injekcia s remdesivirom môže spôsobiť prechodný lokálny diskomfort. Nasledujúce opatrenia môžu pomôcť znížiť nepríjemné pocity a zlepšiť spoluprácu:
Presvedčte sa, že majitelia používajú na vytiahnutie lieku z fľaštičky zakaždým novú ihlu (tým sa zníži riziko bakteriálnej kontaminácie fľaštičky, ako aj pretretie vrchnej časti fľaštičky s opakovane použiteľným tesnením alkoholom pred zavedením ihly).
Uistite sa, že majitelia po vytiahnutí lieku z fľaštičky a pred podaním injekcie vymenili ihlu (prepichnutie opakovane použiteľného tesnenia otupí ihlu).
Preferencie veľkosti ihly sa líšia; niektorí uprednostňujú ihlu 21G, aby bolo podanie injekcie rýchlejšie; iní považujú jemnejšiu ihlu 23G za lepšie tolerovanú, takže v prípade problémov sa môže oplatiť vyskúšať obe.
Miesta podania injekcie striedajte.
Remdesivir nechajte pred podaním zohriať na izbovú teplotu.
Na navodenie miernej sedácie/analgézie môže byť užitočný perorálny gabapentín (50 mg až 100 mg na mačku) a/alebo intramuskulárny alebo SC buprenorfín podaný najmenej 30 až 60 minút pred injekciou remdesiviru.
Oblasť, kam sa má injekcia aplikovať, sa môže tiež ostrihať, aby sa majiteľom pomohlo lokalizovať vhodné miesto na injekciu a aby sa 40 minút pred injekciou mohol aplikovať lokálny krém EMLA, hoci povrchová desenzibilizácia nemusí pomôcť, pretože nepríjemné pocity zvyčajne spôsobuje remdesivir pod kožou.
Zabezpečte, aby sa vždy podala celá dávka injekcie, a vyzvite majiteľov, aby hlásili akékoľvek nezdary, pretože to môže ovplyvniť rozhodnutia v prípade relapsu.
Mačky budú potrebovať niekoľko týždňov liečby. Povzbudzujte majiteľov, aby si injekciu spríjemnili používaním pamlskov v čase podávania injekcie alebo hladkaním, česaním či hraním sa s mačkou, ak je menej motivovaná jedlom. Navrhnite majiteľom, aby každý deň strávili čas so svojou mačkou pozitívnym spôsobom, aby sa predišlo akémukoľvek poškodeniu vzťahu medzi mačkou a majiteľom, ktoré môže znížiť mieru spolupráce.
Čo môžem očakávať počas liečby?
Počas prvých dvoch až piatich dní by ste mali pozorovať zlepšenie chovania, chuti do jedla, vymiznutie pyrexie a zníženie množstva brušnej (obrázok 3) alebo pleurálnej tekutiny, ak je prítomný výpotok ( upozorňujeme, že v niektorých prípadoch sa pleurálna tekutina môže v prvých dňoch prechodne zhoršiť – ak je mačka doma, odporučte majiteľovi merať pokojovú dychovú frekvenciu a námahu pri dýchaní) – výpotok zvyčajne ustúpi do dvoch týždňov.
Ak je výpotok prítomný aj po dvoch týždňoch, zvážte zvýšenie dávkovania.
Sérový albumín sa zvyšuje a globulín sa znižuje (to znamená, že sa normalizuje) v priebehu jedného až troch týždňov, ale všimnite si, že globulíny sa môžu spočiatku zvýšiť, keď sa absorbuje veľký objem výpotku.
Ústup lymfopénie a anémie môže trvať dlhšie, až 10 týždňov.
Mierna periférna eozinofília je bežným nálezom a môže byť priaznivým markerom pre ústup ochorenia, podobne ako u pacientov s COVID-19.
Ak pokrok nie je podľa očakávaní, zvážte prehodnotenie diagnózy (pozri ďalej) a/alebo zvýšenie dávkovania.
Obrázok 2. Mačka s FIP a ascitom. Efúzie by mali začať ustupovať v priebehu troch až piatich dní po začatí liečby.
Čo je potrebné sledovať počas liečby?
V ideálnom prípade biochémiu séra a hematológiu po dvoch týždňoch a potom každý mesiac.
U klientov s obmedzeným rozpočtom sledujte len hmotnosť/chovanie/efúziu/neurologické príznaky/klúčové biochemické abnormality (napríklad meranie len globulínu a bilirubínu).
Všimnite si, že aktivita enzýmu alanínotransaminázy (ALT) sa môže zvýšiť – nie je jasné, či je to spôsobené patológiou FIP alebo reakciou na liek, a zvyčajne to nie je dôvod na ukončenie liečby. Nie je známe, či v týchto prípadoch pomáha pridanie hepatoprotektívnej liečby (napríklad S-adenozyl-L-metionín).
Ultrasonografia v ambulancii na sledovanie ústupu výpotku a/alebo veľkosti lymfatických uzlín.
Ak pozorujem pozitívnu odozvu na liečbu, kedy mám liečbu ukončiť?
Nie skôr ako po 84 dňoch (12 týždňoch).
Overte vymiznutie predchádzajúcich abnormalít (klinicky, sono, biochemické a hematologické vyšetrenie).
Liečbu ukončite až po tom, ako bude mačka normálna (klinicky, biochemicky a hematologicky) najmenej dva týždne (ideálne štyri týždne).
Čo mám robiť, ak nepozorujem žiadnu alebo len čiastočnú odozvu na liečbu?
Uistite sa, že mačka má skutočne FIP – prehodnoťte diagnózu, hľadajte ďalšie patológie, zvážte opakovaný odber vzoriek (napríklad externú laboratórnu analýzu akejkoľvek tekutiny; cytológiu alebo biopsiu lymfatických uzlín).
Ak biochemické abnormality (najmä hyperglobulinémia a pomer albumínu ku globulínu) zostanú prítomné po 6 až 8 týždňoch, zvýšte dávkovanie ako pri relapse (pozri nižšie) o 3 mg/kg až 5 mg/kg denne a pokračujte v liečbe, pričom ju neukončite, kým sa parametre neznormalizujú aspoň 2 týždne, ako je uvedené vyššie v časti “kedy ukončiť liečbu?”. – To môže znamenať aj predĺženie liečby na viac ako 12 týždňov.
Čo mám monitorovať po liečbe?
Odporučte majiteľovi, aby mačku pozorne sledoval, či nedošlo k recidíve klinického stavu – toto sledovanie by malo pokračovať 12 týždňov po ukončení liečby.
V ideálnom prípade zopakujte biochémiu a hematológiu séra dva týždne a jeden mesiac po ukončení liečby (aby ste zistili akékoľvek zmeny, ktoré by mohli naznačovať predčasný relaps).
Upozorňujeme, že relaps sa môže vyskytnúť s klinickými príznakmi, ale bez akýchkoľvek významných biochemických/hematologických abnormalít.
Relaps
V prípade relapsu – napr. recidíva výpotku, pyrexia, rozvoj očných alebo neurologických príznakov alebo návrat hyperglobulinémie:
Uistite sa, že mačka má FIP – prehodnoťte diagnózu, zvážte ďalšie patológie, zvážte opakovaný odber vzoriek (napríklad externú laboratórnu analýzu akejkoľvek tekutiny, cytológiu alebo biopsiu lymfatických uzlín).
Ak sa počas liečby vyskytne relaps, zvýšte dávkovanie remdesiviru alebo GS-441524 a monitorujte liečbu ako predtým, pričom sa uistite, že liečba nebude ukončená skôr, ako bude mačka v norme aspoň dva týždne. Zvýšené dávkovanie závisí od dávkovania, ktoré mačka dostáva v čase vzniku relapsu, od povahy relapsu a od finančných možností, ale môže byť až do výšky odporúčanej dávky pri neurologickej FIP (pozri vyššie).
Ak sa relaps vyskytne po ukončení liečby, znovu začnite liečbu remdesivirom alebo GS-441524 s vyššou dávkou (zvyčajne o 3 mg/kg až 5 mg/kg denne vyššou ako predtým používané dávky) a liečte ďalších 12 týždňov. Použité zvýšené dávkovanie závisí od dávkovania, ktoré mačka dostávala v čase relapsu, a od povahy (napríklad závažnosti a/alebo rozvoja neurologických príznakov) relapsu, ale môže byť až do dávkovania odporúčaného pri neurologickej FIP (20 mg/kg – pozri tabuľku 1). Je možné, že niektoré mačky budú reagovať na kratšiu liečbu, ale v ideálnom prípade sa v liečbe relapsu po ukončení liečby pokračuje celých 12 týždňov, aby sa zabránilo opakovaniu relapsu.
Ak nie je možné zvýšiť dávkovanie remdesiviru alebo GS-441524 (napríklad už sa používa najvyššia neurologická dávka 20 mg/kg), zvážte použitie meflochínu ako doplnkovej liečby (pozri vyššie), pričom pokračujte v liečbe remdesivirom alebo GS-441524 v rovnakom dávkovaní.
Kastrácia a rutinné opatrenia v priebehu liečby FIP
Ak mačka reaguje na liečbu, kastrácia sa v ideálnom prípade uskutočňuje mesiac po jej ukončení. Ak však ponechanie nekastrovanej mačky spôsobuje veľký stres – napríklad pokusy o útek alebo stres, keď sú matky v období ruje, je vhodné uprednostniť kastráciu počas liečby. Ak je potrebná druhá možnosť, kastrácia by sa mala v ideálnom prípade vykonať v čase, keď mačka dobre zvláda liečbu a po kastrácii jej zostávajú ešte aspoň dva týždne liečby (takže antivírusová liečba prebieha v čase potenciálneho “stresu” po kastrácii).
Neexistuje žiadna kontraindikácia pre bežné odčervenie a liečbu proti blchám u mačiek liečených remdesivirom alebo GS-441524.
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o vakcinácii mačiek liečených na FIP. Ak je mačka počas liečby v poriadku, má sa očkovať ako zvyčajne, pretože je stále pravdepodobné, že očkovanie bude mať ochranný účinok. U mačiek, ktoré absolvovali úvodné kolo, zvážte podanie tretej dávky vakcíny po ukončení liečby FIP (pozri WSAVA Vaccination Guidelines).
Ak sú potrebné veterinárne zákroky, pobyt na klinike by sa mal minimalizovať a mali by sa zaviesť protokoly a manipulácia podľa Cat Friendly Clinic, aby sa zabránilo stresu mačky.
Doplnková liečba
Ak mačka dostáva prednizolón, mal by sa počas podávania remdesiviru alebo GS-441524 vysaďovať a potom úplne vysadiť, pokiaľ nie je potrebný na krátkodobú liečbu špecifického imunitne sprostredkovaného ochorenia, ktoré vzniklo v dôsledku FIP – napríklad hemolytickej anémie.
Podporná liečba, ako sú antiemetiká, látky stimulujúce chuť do jedla, tekutinová terapia a analgetiká, sa môže podľa potreby podávať spolu s remdesivirom alebo GS-442415.
Možné budúce aktualizácie
Počas liečby týmito liekmi sa neustále učíme a odporúčania sa môžu časom zmeniť. Na mačkách sa testovali aj iné látky – napríklad inhibítory proteáz (ako GC376) a iné nukleozidové analógy (ako molpurinavir), ktoré však v súčasnosti nie sú komerčne dostupné. Ako tieto látky a iné imunomodulačné látky (ako napríklad polyprenyl imunostimulant) zapadnú do budúcich protokolov, nie je v súčasnosti známe.
Poznámka prekladateľa: Originálny článok vyšiel a bol aktualizovaný vo februári 2022, odkedy sa na trh dostal molnupiravir oficálne určený na liečbu COVID-19 u ľudí, a existuje tak istá možnosť jeho využitia aj pri liečbe FIP.
Poďakovanie
Ďakujeme Richardovi Malikovi a Sally Cogginsovej za ich rady pri príprave tohto článku.
Dr. Richard Malik DVSc MVetClinStud PhD FASM absolvoval štúdium na Univerzite v Sydney v roku 1981. Je špecialistom na internú medicínu malých zvierat a špeciálne sa zaujíma o infekčné ochorenia psov a mačiek. Pracuje v Centre pre veterinárne vzdelávanie a pomáha organizovať CPD.
Dr. Sally Coggins BVSc (hons I) MANZCVS (Feline Medicine) ukončila štúdium na Univerzite v Sydney v roku 2007 s vyznamenaním prvej triedy. Sally v súčasnosti skúma nové antivírusové terapeutiká na liečbu infekčnej peritonitídy mačiek a vedie klinické skúšky otvorené pre národný nábor.
Poradenská linka FIP
Vyššie uvedení odborníci sa spojili, aby spustili e-mailovú adresu “FIP advice” (fipadvice@gmail.com), na ktorej dobrovoľne odpovedajú na otázky týkajúce sa novej liečby a šíria informácie medzi veterinármi a veterinárnymi sestrami v Spojenom kráľovstve. Doteraz odpovedali na poradenskej linke na viac ako 150 e-mailov.
Mačacia infekčná peritonitída (FIP) je komplexné a historicky smrteľné ochorenie, hoci nedávny pokrok v antivírusovej terapii odhalil možnosti liečby. Novšia terapeutická možnosť, nelicencovaný molnupiravir, sa používa ako liečba prvej voľby pri podozrení na FIP a ako záchranná liečba na liečbu mačiek, ktoré majú pretrvávajúce alebo recidivujúce klinické príznaky FIP po liečbe GS-441524 a/alebo GC376. Na základe údajov hlásených majiteľmi boli zdokumentované liečebné protokoly pre 30 mačiek. 26 mačiek liečených nelicencovaným molnupiravirom ako záchrannou terapiou bolo liečených priemernou začiatočnou dávkou 12,8 mg/kg a priemernou konečnou dávkou 14,7 mg/kg dvakrát denne počas stredne dlhého obdobia 12 týždňov (IQR = 10 – 15). Celkovo 24 z 26 mačiek žilo v čase písania tejto správy stále bez prejavov ochorenia. Jedna mačka bola po ukončení liečby eutanázovaná z dôvodu pretrvávajúcich záchvatov a druhá mačka podstúpila opakovanú liečbu pre recidívu klinických príznakov. Bolo hlásených málo nežiaducich účinkov, pričom najvýraznejšie – sklopené uši (1), zlomené fúzy (1) a závažná leukopénia (1) – sa vyskytli pri dávkach nad 23 mg/kg dvakrát denne. Táto štúdia prináša dôkazy o princípe použitia molnupiraviru u mačiek a podporuje potrebu budúcich štúdií na ďalšie hodnotenie molnupiraviru ako potenciálne bezpečnej a účinnej terapie FIP.
Kľúčové slová: FIP; koronavírus; antivirotikum; EIDD-2801; čierny trh
1. Úvod
Mačacia infekčná peritonitída (FIP) je komplexné a v minulosti smrteľné ochorenie spôsobené mutáciou všadeprítomného mačacieho enterického koronavírusu (FECV) [1]. Nedávne pokroky v mačacej a antivírusovej medicíne odhalili potenciálne možnosti liečby FIP. Inhibítor 3C-podobnej proteázy GC376 bol prvou cielenou antivírusovou terapiou použitou proti tomuto ochoreniu [2]. GC376 bol vysoko účinný pri zlepšovaní klinických príznakov FIP u 19 z 20 prirodzene infikovaných mačiek, ale vykazoval obmedzenú schopnosť zvládnuť dlhodobé ochorenie [2]. Pedersen a kol. pokračovali v skúmaní antivírusovej zlúčeniny GS-441524, nukleozidového analógu a aktívneho metabolitu remdesiviru (GS-5734). GS-441524 preukázal lepšiu schopnosť liečiť a kontrolovať ochorenie u prirodzene infikovaných mačiek v porovnaní s GC-376, pričom v čase písania správy bolo 25 z 31 mačiek bez ochorenia [3]. Od týchto objavov majitelia mačiek na celom svete získavajú tieto väčšinou nelicencované lieky na liečbu svojich mačiek s FIP s pozoruhodne vysokou úspešnosťou [4]. V Spojených štátoch je vysoký dopyt po legálnej liečbe FIP z dôvodu etických a právnych obáv týkajúcich sa nelicencovaných liekov GC376 a GS-441524. Okrem toho niektoré mačky s FIP vyčerpali všetky súčasné možnosti liečby z dôvodu relapsu ochorenia a/alebo zlyhania liečby po GS-441524, GC376 a/alebo kombinovanej liečbe. Preto je naliehavo potrebná účinná a legálna možnosť liečby FIP. V súvislosti s nedávnym vypuknutím SARS-CoV-2 sa na trh dostalo množstvo nových antivirotík. Molnupiravir (EIDD-2801), vyrábaný spoločnosťou Merck, je v súčasnosti dostupný na základe povolenia na núdzové použitie (EUA) od FDA na liečbu COVID-19 u dospelých [5]. Je to perorálne proliečivo nukleozidového analógu B-D-N4-hydroxycytidínu, ktorý zvyšuje mutácie nukleotidového prechodu guanínu na adenín a cytozínu na uracil u koronavírusov [6]. Tento mechanizmus zvyšuje mieru mutácií nad akceptovanú hranicu, čo následne inaktivuje vírus [7]. Zistilo sa, že molnupiravir je bezpečný a dobre tolerovaný v dávke do 800 mg dvakrát denne u pacientov s COVID-19 [8]. Niektoré štúdie zaznamenali výrazný pokles počtu hospitalizácií a úmrtí u pacientov s COVID-19 s miernym až stredne ťažkým ochorením, hoci účinnosť sa zdá byť nedostatočná u pacientov s COVID-19 s ťažkým ochorením [7].
Vzhľadom na silný potenciál molnupiraviru na liečbu iných koronavirových infekcií začali majitelia mačiek nelicencovaný molnupiravir (alebo jeho aktívny metabolit EIDD-1931) zakúpený cez internet použivať na liečbu FIP. Použitie molnupiraviru na liečbu FIP však v súčasnosti nie je zdokumentované v žiadnej vedeckej literatúre. Nelicencovaný molnupiravir sa dá použiť ako terapia prvej voľby pri podozrení na FIP, ale i ako záchranná terapia na liečbu mačiek, ktoré majú pretrvávajúce alebo recidivujúce klinické príznaky FIP po terapii GS-441524 a/alebo GC376. Cieľom tejto štúdie je zdokumentovať toto použitie a poskytnúť dôkaz o princípe molnupiraviru ako potenciálneho lieku na FIP podľa údajov hlásených majiteľmi.
2. Materiály a metódy
Prieskum bol realizovaný pomocou programu Qualtrics XM (Qualtrics Version May-August 2022, Provo, UT, USA) na základe licencie Ohio State University. Prieskum (doplnkové údaje S1) bol napísaný v angličtine a pozostával z 94 otázok s možnosťou výberu odpovede a voľnými odpoveďami, v ktorých sa zisťovala diagnóza FIP, klinické príznaky, počiatočná terapia (používaná pred molnupiravirom), liečba molnupiravirom, nežiaduce udalosti, trvanie liečby a čas remisie. Počet otázok s voľnou odpoveďou bol obmedzený, aby sa obmedzila odchýlka pri rozpomínaní. Prieskum tiež umožnil majiteľom nahrať príslušné dokumenty (napr. veterinárne lekárske záznamy a laboratórne výsledky). Prieskum bol formátovaný s použitím otázok z predchádzajúcich štúdií, aby sa zachovala konzistentnosť jazyka a štýlu, ako aj novovytvorených otázok špecifických pre skúsenosti s liečbou molnupiravirom. Logika prieskumu diktovala, že niektoré otázky sa objavili až po výbere konkrétnej odpovede, zatiaľ čo iné sa pri výbere konkrétnej odpovede preskočili. Táto podmienená logika sa použila na zníženie skreslenia pri vypĺňaní dotazníka a únavy z vypĺňania dotazníka. Vyplnenie prieskumu trvalo približne 20 – 30 minút a v prípade potreby ho bolo možné uložiť a vyplniť neskôr. Túto štúdiu schválila Inštitucionálna kontrolná komisia Štátnej univerzity v Ohiu (protokol č. 2021E0162).
Prieskum bol účastníkom distribuovaný individuálne e-mailom a údaje sa zbierali od júna do augusta 2022. Účastníci boli vybraní z podskupiny majiteľov, ktorí hľadali terapiu molnupiravirom pre svoju mačku s podozrením na FIP prostredníctvom populárnej terapie FIP a podporných skupín na sociálnych sieťach. Kritériami zaradenia boli prieskumy týkajúce sa mačiek, u ktorých sa predpokladala FIP na základe diagnostiky od veterinárneho lekára, nereagovania na počiatočnú terapiu alebo recidívy klinických príznakov po ukončení počiatočnej terapie inej ako molnupiravir (napr. GS-441524 alebo GC376) a ukončenia 8 – 10 týždňov perorálne podávanej terapie molnupiravirom (alebo tých, ktoré následne uhynuli alebo boli počas terapie eutanazované). Do tejto štúdie bola zahrnutá aj malá skupina mačiek, ktoré dostávali molnupiravir počas 8 – 10 týždňov ako počiatočnú a jedinú terapiu, ktorá sa bude v ďalšej časti práce označovať ako terapia prvej voľby, v prípade podozrenia na FIP. Kritériom vylúčenia boli prieskumy s neúplnými údajmi alebo mačky, ktorým veterinárny lekár nediagnostikoval FIP.
3. Výsledky
3.1 Demografické údaje
Prostredníctvom podpornej skupiny FIP na sociálnych sieťach bolo identifikovaných celkovo 80 potenciálnych účastníkov a týmto účastníkom s dostupnými kontaktnými údajmi bolo zaslaných 37 výziev na vyplnenie dotazníka. Celkovo bolo zaslaných 33 dotazníkov a 21 účastníkom boli zaslané následné e-maily s cieľom získať úplné údaje z dotazníkov. Sedemnásť majiteľov pripojilo k zaslaným dotazníkom príslušné dokumenty a dvaja ďalší majitelia zaslali na e-mailovú adresu štúdie príslušné dokumenty, ktoré obsahovali veterinárne lekárske záznamy, laboratórne výsledky a diagnostické snímky. Tieto uvedené dokumenty boli použité na doloženie nežiaducich reakcií, ktoré nahlásil jeden účastník. Jedna odpoveď bola odmietnutie účasti. Dva prípady boli vylúčené, pretože mačky nemali diagnózu FIP od veterinárneho lekára (jedna z nich bola podľa hlásenia diagnostikovaná na základe straty súrodenca následkom FIP a druhá bola vyšetrená veterinárnym lekárom, ktorý dospel k záveru, že krvné testy nezodpovedajú FIP). Do tejto štúdie bolo teda zaradených celkovo 30 mačiek s podozrením na FIP, z ktorých 4 nedostali pred podaním molnupiraviru žiadnu liečbu. Tieto štyri mačky boli zaradené ako samostatná malá kohorta liečby molnupiravirom v prvej línii. Bloková schéma týchto prípadov je znázornená na obrázku 1. Zastúpené krajiny pôvodu boli Spojené štáty (25), Nemecko (2), Poľsko (2) a Švédsko (1). Stav pohlavia/kastrácie mačiek v čase diagnózy bol 40 % kastrovaných kocúrov, 40 % sterilizovaných samíc a 20 % nekastrovaných kocúrov. Priemerný vek v čase stanovenia diagnózy bol 9,7 mesiaca, s rozpätím od 1 mesiaca do 6 rokov. Väčšina mačiek bola zmiešaného alebo neznámeho plemena (70 %); bolo medzi nimi sedem čistokrvných mačiek a dve špeciálne krížené mačky (napr. kríženec balinézskej a ragdoll mačky a siamskej mačky). Odpovede označujúce mačku ako “americkú krátkosrstú” alebo “americkú dlhosrstú” boli namiesto toho kategorizované ako zmiešané plemeno, vzhľadom na bežne zaznamenaný zmätok amerických majiteľov týkajúci sa názvoslovia tohto plemena.
Obrázok 1. Tento vývojový diagram predstavuje počet prípadov v každom liečebnom bloku.
Pokiaľ ide o komorbidity, len u jednej mačky bol hlásený vírus mačacej leukémie a u jednej mačky bol reportovaný kalicivírus. Niekoľko mačiek malo v anamnéze aj vonkajšie a/alebo vnútorné parazitárne infekcie (3), konjunktivitídu/okulárne infekcie (2) a bakteriálne infekcie kože (pyodermiu) (1). Celkovo 16 mačiek malo neurologické prejavy FIP. Tri mačky mali neurologické aj okulárne prejavy FIP a dve mačky mali len okulárne prejavy FIP. Zo zvyšných prípadov bolo sedem efuzívnych, zatiaľ čo päť prípadov bolo neefuzívnych. Úplné rozdelenie typov FIP je uvedené v tabuľke 1.
Mačka
Vek pri diagnóze (mesiace)
Pohlavie/kastračný stav pri diagnóze
Plemeno
Predchádzajúce zdravotné ťažkosti
Krajina pôvodu
Forma FIP
Trvanie počiatočnej liečby (týždne)
Obdobie bez ochorenia
Druhá terapia
Trvanie druhej terapie (týždne)
Obdobie bez ochorenia
Tretia terapia
Trvanie tretej terapie (týždne)
Obdobie bez ochorenia
1
4
kocúr
Európska krátkosrstá
parizitárne infekcie, URI v ranom veku
Nemecko
neurologická
injekčný orálny GS-441524
8
žiadne
injekčný a orálny GS-441524
15
žiadne
2
15
kastrovaná mačka
Barmská
žiadne
Švédsko
efuzívna, neefuzívna, neurologická
injekčný GS-441524
12
menej ako 4 týždne
injekčný GS-441524
14
17 dní
orálny GS-441524
5 týždňov
žiadne
3
9
kastrovaný kocúr
Britská krátkosrstá
žiadne
Poľsko
efuzívna, neurologická, okulárna
injekčný GS-441524
13
menej ako 2 týždne
injekčný GS-441524
12
viac ako 6 mesiacov, menej ako 1 year
4
5
kastrovaný kocúr
Abesínska
žiadne
USA
efuzívna
injekčný GS-441524
12
menej ako 2 týždne
injekčný GS-441524
14
menej ako 4 týždne
5
4
kastrovaná mačka
Balinézska/Ragdol mix
kalicivírus, konjunktivitída, giardióza, pásomnica, URI
USA
neefuzívna
injekčný GS-441524
13
menej ako 8 týždňov
6
7
kastrovaná mačka
Siamská
žiadne
USA
neurologická
injekčný a orálny GS-441524, injekčný GC, injekčný a orálny molnupiravir
12
žiadne
7
7
kastrovaný kocúr
Americká krátkosrstá
žiadne
USA
neefuzívna
injekčný a orálny GS-441524
5
žiadne
8
6
kastrovaná mačka
Americká krátkosrstá/Siamská mix
pásomnica, FCoV
USA
efuzívna, neurologická
injekčný a orálny GS-441524
5
žiadne
9
4
kastrovaná mačka
Domáca zmiešaná
zlomená panva
USA
efuzívna
injekčný a orálny GS-441524
14
menej ako 6 mesiacov
orálny GS-441524
13
menej ako 4 týždne
orálny GS-441524/injekčný GC
6 weeks in combination then 6 weeks of orálny GS
žiadne
10
4
kastrovaný kocúr
Domáca zmiešaná
žiadne
USA
efuzívna
injekčný GS-441524
23
menej ako 4 týždne
11
72
kastrovaný kocúr
Domáca zmiešaná
FeLV
USA
neefuzívna
orálny GS-441524
12
menej ako 6 mesiacov
12
5
kocúr
Domáca zmiešaná
žiadne
USA
neefuzívna, neurologická, okulárna
injekčný a orálny GS-441524
17
žiadne
13
01.V
kocúr
Savannah
žiadne
USA
efuzívna, neurologická
injekčný a orálny GS-441524
24
menej ako 6 mesiacov
injekčný a orálny GS-441524
12
menej ako 4 týždne
14
4
kastrovaná mačka
Domáca zmiešaná
Skin a eye infections, fleas
Poľsko
neefuzívna, neurologická
injekčný GS-441524
12
menej ako 2 týždne
injekčný GS-441524
17
menej ako 4 týždne
15
12
kastrovaná mačka
Americká krátkosrstá
žiadne
USA
efuzívna
injekčný GS-441524/GC
01.V
žiadne
16
5
kastrovaná mačka
Domáca zmiešaná
žiadne
USA
efuzívna, neurologická
injekčný GS-441524
12
menej ako 4 týždne
17
4
kocúr
Americká dlhosrstá
žiadne
USA
okulárna
injekčný a orálny GS-441524, GC376
13
žiadne
18
6
kastrovaný kocúr
Domáca zmiešaná
žiadne
USA
efuzívna
injekčný GS-441524
12
žiadne
19
12
kastrovaný kocúr
Domáca zmiešaná
žiadne
USA
neefuzívna
injekčný a orálny GS-441524
12
menej ako 2 týždne
injekčný GS-441524
12
žiadne
20
6
kastrovaný kocúr
Neznáme
žiadne
USA
neefuzívna, neurologická
injekčný GS-441524
4
žiadne
orálny GS-441524
3
žiadne
21
4
kastrovaná mačka
Nórska lesná
žiadne
USA
neurologická
injekčný GS-441524
12
menej ako 6 mesiacov
injekčný GS-441524
01.V
žiadne
Molnupiravir, GS-441524, GC
12 týždňov
žiadne
22
6
kastrovaný kocúr
Domáca zmiešaná
žiadne
USA
neurologická, okulárna
orálny GS-441524
3
žiadne
23
12
kastrovaná mačka
Neznáme
žiadne
Nemecko
neurologická
injekčný GS-441524
16
menej ako 6 mesiacov
24
3
kocúr
Domáca zmiešaná
žiadne
USA
neurologická
injekčný GS-441524
12
menej ako 6 mesiacov
25
6
kastrovaný kocúr
Americká krátkosrstá
žiadne
USA
efuzívna
orálny GS-441524
13
menej ako 1 týždeň
26
1
kocúr
Neznáme
žiadne
USA
neefuzívna
injekčný GS-441524
12
menej ako 1 týždeň
27
7
kastrovaný kocúr
Domáca zmiešaná
žiadne
USA
neefuzívna, neurologická
Molnupiravir
12
menej ako 1 týždeň
*Molnupiravir
28
24
kastrovaná mačka
Domáca zmiešaná
žiadne
USA
efuzívna
Molnupiravir
29
12
kastrovaná mačka
Domáca zmiešaná
žiadne
USA
neefuzívna, okulárna
Molnupiravir
30
24
kastrovaný kocúr
Domáca zmiešaná
žiadne
USA
neurologická
Molnupiravir
Tabuľka 1. Signalizácia a charakteristiky počiatočnej terapie všetkých 30 mačiek liečených nelicencovaným molnupiravirom pri podozrení na FIP.
3.2. Počiatočná liečba pred nasadením molnupiraviru
Celkovo 26 z 30 mačiek dostalo počiatočnú liečbu pri podozrení na FIP s nelicencovaným liekom GS-441524 alebo kombináciou liekov obsahujúcou nelicencovaný GS-441524 ako hlavný základný liek (na báze GS-441524). Polovica (13) mačiek bola liečená injekčne podávaným liekom GS-441524. Iba tri mačky boli liečené perorálnym liekom GS-441524, pričom ďalších sedem mačiek bolo liečených kombináciou injekčného a perorálneho lieku GS-441524 počas celého trvania liečby. Dve mačky boli liečené kombináciou nelicencovaného lieku GS-441524 a nelicencovaného lieku GC376. Kocka č. 6 bola liečená všetkými predtým uvedenými liekmi spolu s molnupiravirom počas 12 týždňov veľmi komplikovaného režimu (doplnkové údaje S2). Dávkovanie kombinovaných liekov používaných v rámci primárnej liečby (napr. GC376 a molnupiravir) sa nezisťovalo. Hlásené počiatočné dávkovania nelicencovaného lieku GS-441524 sa pohybovali od 2 mg/kg do 10 mg/kg; najčastejšie uvádzané dávkovania boli 5 – 6 mg/kg (osem mačiek) a 10 mg/kg (sedem mačiek). Väčšina (21) mačiek dostávala dávku raz denne. Iba štyrom sa dávka podávala dvakrát denne a jednej mačke sa dávka podávala najprv dvakrát denne počas jedného týždňa, potom sa prešlo na dávkovanie raz denne. Medián trvania liečby založenej na GS-441524 bol 12 týždňov (IQR = 12 – 13). U pätnástich mačiek bola počas trvania liečby hlásená zmena denných dávok. Niekoľkým mačkám sa zvýšila denná dávka podľa telesnej hmotnosti, aby sa zachovalo rovnaké dávkovanie v mg/kg. Iné zvýšili dávkovanie v mg/kg z dôvodu nedostatočnej klinickej odpovede alebo zmeny spôsobu podávania (napr. z injekčného na perorálny GS-441524). Žiadny účastník nehlásil zníženie dávky počas trvania liečby.
Celkovo 6 z 26 mačiek absolvovalo kratšiu ako priemernú 12-týždňovú liečbu na báze GS-441524 z dôvodu nedostatočnej klinickej odpovede a okamžite začali podstupovať inú liečbu. Dve zo šiestich mačiek zahájili iný spôsob alebo dávkovanie liečby nelicencovaným liekom GS-441524, ako je uvedené v tabuľke 1. Jedna mačka prešla pri druhej liečbe z injekčnej na perorálnu liečbu liekom GS-441524. U druhej mačky sa pri druhej liečbe jednoducho zvýšilo dávkovanie lieku GS-441524. Zvyšné štyri mačky začali v tomto čase liečbu nelicencovaným molnupiravirom, ako je uvedené v tabuľke 2. Z 20 mačiek, ktoré ukončili aspoň 12 týždňovú dĺžku liečby liekom GS-441524, sa u 16 z nich zaznamenala klinická remisia. Všetkých 16 bolo v remisii menej ako 6 mesiacov, pričom 2 mačky boli v remisii menej ako týždeň pred návratom klinických príznakov. Všetkých 16 začalo druhé kolo liečby, pričom 10 podstúpilo druhé kolo liečby na báze GS-441524 a 6 začalo v tomto čase liečbu molnupiravirom. Štyri mačky, ktoré ukončili liečbu liekom GS-441524, ale nedosiahli klinickú remisiu, okamžite začali liečbu molnupiravirom. Celkovo 26 mačiek podstúpilo primárnu liečbu na báze GS-441524 a všetkých 26 recidivovalo alebo nereagovalo adekvátne. Celkovo 10 z 26 absolvovalo druhé kolo liečby na báze GS-441524 a 16 začalo liečbu molnupiravirom.
Mačka
Klinické príznaky na začiatku liečby
Názov značky
Počiatočné dávkovanie a frekvencia
Konečné dávkovanie a frekvencia
Trvanie liečby (týždne)
Čas do zlepšenia
Pretrvávajúce klinické príznaky
Výsledok
Nežiaduce účinky
1
hnačka, zvracanie
Aura Plus
11 mg/kg dvakrát denne
11 mg/kg dvakrát denne
12
menej ako 1 týždeň
žiadne
klinická remisia
žiadne
2
žiadne hlásené
Aura
12 mg/kg dvakrát denne
12 mg/kg dvakrát denne
12
neisté
žiadne
klinická remisia
žiadne
3
anizokória, farebné škvrny v oku, polydypsia, pika, strata váhy
Aura 2801
28 mg/kg dvakrát denne
14 mg/kg dvakrát denne
12
do 2 týždňov
žiadne
klinická remisia
žiadne
4
anorexia, letargia, strata váhy
EIDD
7 mg/kg dvakrát denne
7 mg/kg dvakrát denne
12
menej ako 1 týždeň
žiadne
klinická remisia
žiadne
5
farebné škvrny v oku, hnačka, skrývanie a nedostatok socializácie
sťažené dýchanie, ťažká chôdza, skrývanie, nedostatok socializácie, letargia, URI
Aura 2801
7 mg/kg dvakrát denne
7 mg/kg dvakrát denne
16
do 2 týždňov
žiadne
klinická remisia
žiadne
26
letargia, anorexia
Aura 2801
14 mg/kg dvakrát denne
14 mg/kg dvakrát denne
15
menej ako 1 týždeň
neurologické zášklby, zvýšené pečeňové enzýmy
klinická remisia
žiadne
Tabuľka 2. Liečba a výsledné charakteristiky 26 mačiek, ktoré dostávali nelicencovaný molnupiravir ako záchrannú liečbu.
3.3. Druhé kolo liečby pred nasadením molnupiraviru
Celkovo bolo hlásené, že 10 z 26 mačiek, ktoré podstúpili úvodnú liečbu GS-441524 a následne recidivovali, absolvovalo pred začatím liečby molnupiravirom druhé kolo nelicencovanej liečby GS-441524. Väčšina mačiek opäť dostávala injekčný GS-441524 (6), pričom dve dostávali perorálny GS-441524 a dve dostávali injekčný aj perorálny GS-441524. Hlásené dávkovania sa pohybovali od 4 – 5 mg/kg do 15 mg/kg; najčastejšie používané dávkovania boli 7 – 8 mg/kg (dve mačky) a 15 mg/kg (dve mačky). Väčšina mačiek bola liečená raz denne (sedem mačiek), jedna mačka dostávala dávku dvakrát denne a jedna mačka trikrát denne. U väčšiny mačiek sa počas trvania liečby menila dávka. Dve dávky boli upravené s prírastkom hmotnosti, aby sa zachovalo rovnaké dávkovanie v mg/kg. Dávkovanie v mg/kg sa zvýšilo piatim mačkám, ktoré nereagovali adekvátne alebo sa u nich objavili nové klinické príznaky (napr. neurologické príznaky). Medián trvania liečby bol 12,5 týždňa (IQR 9,75 – 14,25). Len dve mačky nepodstúpili aspoň 12-týždňovú terapiu. Jedna z dvoch pridala GC376 a molnupiravir k súčasnej terapii GS-441524 a druhá začala liečbu molnupiravirom ako jedinou terapiou. Z ôsmich mačiek, ktoré ukončili aspoň 12 týždňov trvajúcu terapiu liekom GS-441524, sa u dvoch nedosiahla klinická remisia. Obe mačky začali v tom čase liečbu nelicencovaným molnupiravirom. U zvyšných šiestich mačiek bolo hlásené dosiahnutie klinickej remisie po druhom kole liečby liekom GS-441524. Päť zo šiestich mačiek bolo v remisii menej ako 4 týždne, výnimkou bola jedna mačka, ktorá bola v remisii viac ako 6 mesiacov, ale menej ako rok. Sedem z desiatich mačiek začalo v tomto čase užívať nelicencovaný molnupiravir.
3.4. Tretie kolo liečby pred nasadením molnupiraviru
Zostávajúce tri mačky prešli posledným kolom liečby na báze GS-441524 pred prechodom na liečbu molnupiravirom. Mačka č. 2 dostávala perorálne GS-441524 počas 5 týždňov pred začatím liečby molnupiravirom. Mačka č. 9 bola liečená 6 týždňov perorálnou a injekčnou formou GS-441524 a potom pokračovala 6 týždňov len perorálnou formou GS-442524. Dávkovanie a frekvencia u oboch mačiek nie sú známe, keďže v prieskume sa zbierali údaje len o dvoch terapiách pred molnupiravirom. Mačka č. 21 dostávala kombináciu GS-441524, GC376 a molnupiraviru počas 12 týždňov. Dávkovanie, frekvencia a trvanie každej z nich sa v priebehu 12 týždňov radikálne menili (doplnkové údaje S3). Všetky tri mačky začali liečbu molnupiravirom bez klinickej remisie z tohto tretieho kola liečby.
3.5. Molnupiravir ako záchranná liečba
Z 26 mačiek, ktoré dostávali nelicencovaný molnupiravir ako záchrannú liečbu, väčšina používala liek značky Aura, pričom len 2 mačky používali inú značku molnupiraviru. Viac ako 81 % mačiek (18) bolo liečených liekom Aura 2801, 1 mačka bola liečená liekom Aura 1931 a ďalšie 2 mačky boli liečené oboma prípravkami Aura. Priemerné počiatočné dávkovanie bolo 12,8 mg/kg dvakrát denne. Jedna mačka dostávala dávku len raz denne a dve mačky dostávali dávku 2 až 3-krát denne. Najčastejšie používané začiatočné dávkovanie bolo 12 mg/kg dvakrát denne. Dávkovanie sa pohybovalo od 6 do 28 mg/kg dvakrát denne. Bolo hlásených 11 zmien dávkovania, pričom okrem jednej išlo o zvýšenie dávkovania. Zníženie dávkovania u mačky č. 3 nebolo nijako vysvetlené. Priemerné konečné dávkovanie bolo 14,7 mg/kg dvakrát denne, pričom tie isté tri mačky sa líšili frekvenciou dávkovania. Najčastejšie koncové dávkovanie bolo tiež 12 mg/kg dvakrát denne. Rozsah dávkovania bol 7 až 30 mg/kg dvakrát denne.
Medián trvania liečby bol 12 týždňov (IQR 10-15). Celkovo bolo udávane široké rozpätie 7 – 20 týždňov. Len osem mačiek sa liečilo kratšie ako 12 týždňov. Mačka, ktorá ukončila iba 7 týždňov liečby, bola reportovaná, že ukončila liečbu z dôvodu dosiahnutia klinickej remisie. Všetkých 26 mačiek ukončilo liečbu v trvaní 7 týždňov alebo dlhšie a všetkých 26 mačiek prežilo. Neboli hlásené žiadne prípady vynechaných dávok liečby molnupiravirom.
Majitelia hlásili zlepšenie klinických príznakov u viac ako 92 % mačiek do troch týždňov od začatia liečby molnupiravirom, pričom 84,6 % mačiek vykazovalo zlepšenie do dvoch týždňov a takmer polovica (46,2 %) do jedného týždňa. Iba dva prípady boli hlásené odlišne, pričom jedna mačka nevykazovala žiadne príznaky zlepšenia až do 1,5 mesiaca a majiteľ druhej mačky si nebol istý časovým harmonogramom a stupňom zlepšenia klinických príznakov. Celkovo bolo hlásených sedem mačiek s pretrvávajúcimi klinickými príznakmi FIP. U jednej z nich bolo hlásené vymiznutie klinických príznakov po jednom týždni pozorovacieho obdobia. U ostatných sa predpokladá, že išlo o reziduálne príznaky, ako sú ťažkosti s chôdzou alebo skákaním, tras, zmeny MRI a fekálna inkontinencia. Celý rozsah pretrvávajúcich klinických príznakov sa nachádza v tabuľke 2. Iba u troch mačiek boli hlásené nežiaduce účinky v reakcii na molnupiravir, vrátane nevoľnosti/vracania, anorexie, sklopených ušných špičiek (obrázok 2), krehkých fúzov, leukopénie, šupinatej kože a ochabovania svalov. V čase publikácie žije 24 z 26 mačiek v klinickej remisii FIP po perorálnej liečbe molnupiravirom. Jedna mačka údajne zomrela týždeň po ukončení liečby molnupiravirom v dôsledku dlhotrvajúceho záchvatu a druhá mačka (č. 21) bola bez ochorenia 4 týždne pred relapsom. Mačka č. 21 potom začala druhé kolo liečby molnupiravirom v rovnakej dávke, ale následne bola eutanizovaná z dôvodu nedostatočnej odpovede na liečbu.
Obrázok 2. Sklopené špičky uší boli hlásené ako nežiaduci účinok nelicencovanej liečby molnupiravirom u mačky č. 21.
U mačky č. 22 bola hlásená závažná leukopénia. Prostredníctvom veterinárnych záznamov sa zistilo, že mačka č. 22 má stredne ťažkú panleukopéniu s lymfopéniou, neutropéniou a normálnym hemogramom a trombogramom na 4 z 5 sekvenčných kompletných krvných testov, ktoré boli potvrdené prostredníctvom veterinárnych záznamov kompletných sekvenčných krvných testov. Prvotný zaznamenaný počet bielych krviniek bol 10 700 buniek na mikroliter (referenčný rozsah 3500 – 16 000 buniek na mikroliter). Ďalšie štyri kompletné krvné testy ukázali počet bielych krviniek v rozmedzí od 1200 do 1900 buniek na mikroliter. Prvotný počet neutrofilov bol 8560 buniek na mikroliter (referenčný rozsah 2500 – 8500 buniek na mikroliter). Ďalšie štyri počty neutrofilov sa pohybovali od 696 do 1292 buniek na mikroliter. Prvotný počet lymfocytov bol 1177 buniek na mikroliter (referenčný rozsah 1200 – 8000 buniek na mikroliter). Ďalšie štyri početnosti lymfocytov sa pohybovali od 330 do 532 buniek na mikroliter.
3.6. Molnupiravir ako primárna liečba
Malá skupina štyroch mačiek bola liečená nelicencovaným molnupiravirom ako jedinou terapiou pri podozrení na FIP, ako je uvedené v tabuľke 3. Tri z nich si údajne zvolili molnupiravir namiesto nelicencovaného náprotivku GS-441524 z dôvodu finančných obmedzení. Mačka č. 29 podstúpila 12-týždňovú liečbu 12 mg/kg perorálneho molnupiraviru dvakrát denne pred liečbou uvedenou v tabuľke 3. Táto mačka bola pred opätovným nasadením perorálneho molnupiraviru v dávke 19 mg/kg dvakrát denne počas 10 týždňov bez ochorenia menej ako jeden týždeň.
Mačka
Klinické príznaky na začiatku liečby
Názov značky
Počiatočné dávkovanie a frekvencia
Konečné dávkovanie a frekvencia
Trvanie liečby (týždne)
Čas do zlepšenia
Pretrvávajúce klinické príznaky
Záver
Nežiadúce účinky
* 27
Skrývanie sa, nedostatok socializácie, letargia, anorexia, URI, vracanie, strata hmotnosti
Aura 2801
19 mg/kg dvakrát denne
19 mg/kg dvakrát denne
10
menej ako 1 týždeň
žiadne
klinická remisia
žiadne
28
Anorexia, ťažkosti s chôdzou, nafúknuté brucho, skrývanie, nedostatok socializácie, letargia
Aura 2801
8 mg/kg dvakrát denne
8 mg/kg dvakrát denne
13
do dvoch týždňov
žiadne
klinická remisia
žiadne
29
Anizokória, slepota, zmeny farby očí, anorexia, skrývanie sa, nedostatočná socializácia, urinárna inkontinencia, letargia,
Aura 2801
10 mg/kg dvakrát denne
10 mg/kg dvakrát denne
13
do dvoch týždňov
žiadne
klinická remisia
žiadne
30
Skrývanie, nedostatok socializácie, letargia, bledé ďasná, úbytok hmotnosti
Aura 2801
10 mg/kg dvakrát denne
12 mg/kg dvakrát denne
10
do dvoch týždňov
žiadne
klinická remisia
žiadne
Tabuľka 3. Liečba a výsledné charakteristiky 4 mačiek, ktoré dostávali nelicencovaný molnupiravir ako primárnu liečbu.* Absolvovali dve kolá liečby molnupiravirom; prvé kolo je zdokumentované v tabuľke 1.
Všetky štyri mačky boli liečené perorálnym molnupiravirom Aura 2801 s priemerným začiatočným dávkovaním 11,75 mg/kg dvakrát denne (rozsah 8-19 mg/kg) a priemerným koncovým dávkovaním 12,25 mg/kg dvakrát denne (rozsah 8-19 mg/kg). Medián trvania liečby predstavoval 11,5 týždňa (IQR 10 – 13), pričom dve mačky boli liečené 10 týždňov a dve mačky boli liečené 13 týždňov. Bol vykonaný Mannov-Whitneyho test a nezistil sa žiadny významný rozdiel medzi mediánom trvania liečby molnupiravirom ako záchrannej terapie (12) a trvaním liečby molnupiravirom ako počiatočnej terapie (11,5) (p = 0,692). Všetci majitelia uviedli, že pozorovali klinické zlepšenie do dvoch týždňov a u jednej mačky sa zlepšenie prejavilo do jedného týždňa. Všetky mačky liečbu prežili, v čase publikácie boli bez prejavov ochorenia a neboli hlásené nežiaduce účinky liečby.
3.7. Molnupiravir podľa typu FIP
Uvedené informácie boli zhromaždené pre všetkých 30 mačiek a potom ďalej rozdelené podľa klinických foriem FIP. Najskôr sa posudzovalo 16 mačiek, u ktorých bola hlásená neurologická forma FIP. Následne sa ostatné mačky rozdelili podľa okulárnej (2), efuzívnej (7) a neefuzívnej (5) formy. Priemerné počiatočné dávkovanie molnupiraviru pri neurologickej forme FIP bolo 14,4 mg/kg dvakrát denne, pričom dve mačky boli liečené 2 – 3-krát denne. Priemerné koncové dávkovanie bolo 16,4 mg/kg dvakrát denne, pričom dve mačky boli liečené 2 – 3-krát denne. Najčastejšie používané začiatočné a koncové dávkovanie bolo 12 mg/kg dvakrát denne. Medián trvania liečby neurologickej FIP bol 12 týždňov (IQR 10-12,641).
V dvoch zostávajúcich prípadoch okulárnej FIP bolo priemerné počiatočné dávkovanie 11 mg/kg dvakrát denne a priemerné koncové dávkovanie bolo 13,5 mg/kg dvakrát denne. Liečba trvala v priemere 16,5 týždňa. Sedem prípadov efuzívneho ochorenia bolo liečených priemerným začiatočným dávkovaním 10,5 mg/kg dvakrát denne a priemerným koncovým dávkovaním 11,1 mg/kg dvakrát denne. Liečba trvala priemerne 13 týždňov (IQR 12 – 16). Päť neefuzívnych prípadov bolo liečených priemerným začiatočným dávkovaním 10,6 mg/kg dvakrát denne a priemerným koncovým dávkovaním 12,8 mg/kg dvakrát denne. Jedna mačka bola liečená raz denne. Priemerná dĺžka liečby predstavovala 10 týždňov (IQR 8,5 – 13,5).
3.8. Náklady a spokojnosť vlastníkov
Väčšina mačiek v tejto štúdii bola z dôvodu zlyhania/relapsu liečby alebo nedostatočnej odpovede prevedená na liečbu nelicencovaným molnupiravirom. Okrem toho, že u mačiek došlo k relapsu alebo neodpovedali na nelicencovanú liečbu na báze GS-441524, jedna mačka neznášala injekčnú formu GS a traja majitelia boli obmedzení kvôli nákladom na liečbu. Majitelia neboli povinní zverejniť finančné náklady na liečbu; tieto informácie boli poskytnuté len na dobrovoľnej báze. Okrem toho odpovede “0”, ktoré boli uvedené v správe, neboli zahrnuté do výpočtu nasledujúcich priemerov z dôvodu nemožnosti rozlíšiť, či “0” znamená žiadne náklady alebo neznáme náklady. Priemerné nahlásené náklady na prvé kolo liečby na báze GS-441524 boli 3448,83 USD a podobne priemerné hlásené náklady na druhé kolo liečby na báze GS-441524 boli 3509,09 USD. Len 4 majitelia uviedli, že platili za liečbu molnupiravirom, zatiaľ čo 16 ďalších uviedlo “0” (alebo žiadne náklady/náklady neznáme). Celkový priemer za 20 majiteľov, ktorí uviedli odpoveď na otázku v prieskume finančných nákladov (vrátane odpovedí “0”) na molnupiravir, bol 209 USD. Priemerné náklady štyroch majiteľov, ktorí neodpovedali odpoveďou “0”, boli 1045 USD. Zatiaľ čo 90 % majiteľov uviedlo, že sú “veľmi” alebo “trochu” spokojní so svojimi skúsenosťami s liečbou svojej mačky molnupiravirom, traja boli so svojimi skúsenosťami “veľmi nespokojní”. Žiaľ, nebolo poskytnuté žiadne vysvetlenie uvádzanej nespokojnosti.
4. Diskusia
V tejto práci popisujeme prvé známe použitie nelicencovaného molnupiraviru na liečbu podozrenia na FIP u mačiek podľa údajov nahlásených majiteľmi. Na liečbu mačiek, ktoré používajú nelicencovaný molnupiravir ako primárnu liečbu pri podozrení na FIP, sa podľa kombinovaných údajov z tejto štúdie zdá byť dávkovanie 12 mg/kg dvakrát denne počas približne 12 týždňov účinné na dosiahnutie klinickej remisie. Na liečbu mačiek, ktoré molnupiravir užívali ako záchrannú terapiu pri zlyhaní alebo relapse po terapii založenej na GS-441524, sa podľa kombinovaných údajov z tejto štúdie zdá, že dávkovanie 12-15 mg/kg dvakrát denne počas 12-13 týždňov je účinné na dosiahnutie klinickej remisie. Pri rozdelení podľa klinickej formy FIP sa však zistilo, že neurologické prípady FIP boli vo všeobecnosti liečené vyšším dávkovaním, ako je priemer pre všetky typy FIP. Očné, efuzívne a neefuzívne prípady boli liečené dávkovaním okolo 12 mg/kg dvakrát denne, s určitými odchýlkami. Preto sa zdá, že dávkovanie 15 mg/kg molnupiraviru dvakrát denne počas 12 týždňov je účinné pre neurologické prípady FIP. V prípade okulárnych, efuzívnych a neefuzívnych prípadov sa zdá byť účinné dávkovanie 12 mg/kg molnupiraviru dvakrát denne počas 12 – 13 týždňov.
Tieto údaje sú v určitom rozpore s navrhovaným liečebným protokolom spoločnosti vyrábajúcej nelicencovaný molnupiravir pod obchodným názvom HERO Plus 2801. Odporúčané dávkovanie v príbalovom letáku je 25 mg/kg raz denne pri efuzívnej a neefuzívnej FIP, 37,5 mg/kg raz denne pri očnej FIP a 50 mg/kg raz denne pri neurologickej FIP [9]. V príbalovom letáku lieku HERO Plus 2801 sú uvedené aj predbežné výsledky štúdie “Vplyv liečby perorálnou výživou na dobu prežitia a kvalitu života pri mačacej infekčnej peritonitíde”, ktorá zahŕňa 286 mačiek s diagnózou FIP. Podľa tohto príbalového letáku bolo 28 mačiek vyliečených po 4 týždňoch liečby a 258 mačiek bolo vyliečených po 8 týždňoch liečby, pričom v čase vypracovania správy nedošlo k žiadnemu úmrtiu [9]. Údaje z tejto štúdie ešte neboli publikované vo vedeckej literatúre.
Mačky v tejto štúdii však používali molnupiravir od iného dodávateľa, spoločnosti Aura, ktorá neposkytla špecifické odporúčania pre liečbu. Použité liečebné protokoly boli preto založené na radách a informáciách zdieľaných v skupinách na sociálnych sieťach, pracovných listoch uverejnených na internete [10,11] a informáciách o možných nežiaducich účinkoch obsiahnutých v informáciách uverejnených v rámci žiadostí o schválenie humánneho lieku [12].
Protokol liečby molnupiravirom odvodený z tejto štúdie sa viac zhoduje s nezávisle navrhnutým protokolom [10] publikovaným na Internete. Na základe údajov z bunkových kultúr in vitro EIDD-1931 a EIDD-2801, laboratórnych a terénnych štúdií GS-441524 a farmakokinetických štúdií na ľuďoch títo autori extrapolovali účinné dávkovanie perorálneho molnupiraviru [10]. Ich výpočty navrhli dávkovanie 4,5 mg/kg každých 12 h pri efuzívnej a neefuzívnej FIP, 8 mg/kg každých 12 h pri okulárnej FIP a 10 mg/kg každých 12 h pri neurologickej FIP [10]. Hoci dávkovanie v tejto štúdii bolo vo všeobecnosti vyššie ako dávkovanie navrhované uvedenými autormi, vysoká miera prežitia a nízka miera relapsov v čase ukončenia prieskumu naznačujú, že nelicencované odporúčania výrobcu nemusia predstavovať najnižšie účinné dávkovanie. V konečnom dôsledku sú veľmi potrebné kontrolované vedecké experimenty na vyhodnotenie najnižšieho účinného dávkovania molnupiraviru u mačiek s podozrením na FIP.
Niekoľko mačiek bolo liečených liekom Aura 1931, čo je aktívny metabolit molnupiraviru, EIDD-1931. Hlásené použité dávkovania boli v podobnom rozsahu ako dávkovania uvádzané pre molnupiravir. Nominálne, keďže molekulová hmotnosť EIDD-1931 je nižšia ako molekulová hmotnosť EIDD-2801, tieto mačky dostávali viac aktívneho liečiva ako mačky používajúce molnupiravir. Predchádzajúca štúdia však ukázala klesajúcu perorálnu biologickú dostupnosť so zvyšujúcimi sa dávkami u myší. Preto rozdiel v biologickej dostupnosti nemusí byť úmerný [13]. Farmakokinetické štúdie molnupiraviru aj EIDD-1931 u mačiek bohužiaľ nie sú známe.
V príbalovom letáku lieku HERO Plus 2801 neboli uvedené žiadne nežiaduce účinky, čo je v rozpore s tým, čo bolo uvedené v tejto štúdii. Spomedzi hlásených nežiaducich účinkov molnupiraviru boli najvýznamnejšie sklopené uši, vypadávanie fúzov a závažná leukopénia. V humánnej lekárskej literatúre neboli hlásené žiadne kožné alebo folikulárne lézie, ktoré by zodpovedali tu uvádzanému vypadávaniu fúzov alebo skladaniu uší. Treba však poznamenať, že mačky, u ktorých sa vyskytli tieto vedľajšie účinky, dostávali dve najvyššie dávky molnupiraviru uvedené v tejto štúdii: 23 mg/kg trikrát denne a 30 mg/kg dvakrát denne.
Počas 28-dňovej štúdie, ktorá bola prerušená kvôli závažným účinkom lieku, bola u psov hlásená závažná toxicita kostnej drene [12]. Pri dávkovaní 17 mg/kg/deň a 50 mg/kg/deň boli postihnuté všetky línie krvotvorných buniek [12]. Mačka č. 22 dostávala maximálne dávkovanie 23 mg/kg trikrát denne, čo bolo oveľa viac ako toxické dávkovanie u psov 17 mg/kg raz denne. V študovanej skupine s dávkou 17 mg/kg sa zaznamenala možnosť reverzibility, pokiaľ sa liečba zastavila [12].
Existujú obavy týkajúce sa obsahu nelicencovaných značiek molnupiraviru, pretože tieto značky nie sú v súčasnosti regulované a často nemajú uvedené skutočné zloženie. Značku Hero (rovnaký výrobca ako HERO Plus 2801) znázornenú na obrázku 3 analyzovala naša skupina v decembri 2021 prostredníctvom spoločnosti Toxicology Associates Inc. (Columbus, OH). Zistilo sa, že obsahuje 97,3 % molnupiraviru, pričom neboli zistené žiadne iné kontaminanty. Výrobok Aura 2801, ktorý používala väčšina účastníkov tejto štúdie, analyzovalo v septembri 2022 to isté laboratórium. Zistilo sa, že obsahuje 96,8 % čistého molnupiraviru. Riadenejšie posúdenie skutočného obsahu a čistoty nelicencovaných prípravkov GS-441524 aj molnupiraviru je pre veterinárnu komunitu veľmi zaujímavé a je aktívnym predmetom výskumu našej skupiny.
Obrázok 3. Obrázky obalov nelicencovaného lieku molnupiravir značky Hero.
Niektoré obmedzenia tejto štúdie vyplývajú z retrospektívneho charakteru a legálnosti použitých terapií. Po prvé, všetky údaje použité v tejto štúdii boli získané na základe hlásení vlastníkov. Úzka spolupráca s majiteľmi a správcami webových stránok sociálnych médií, ktorí podporovali túto skupinu, umožnila lepšie pochopenie a interpretáciu mnohých odpovedí z prieskumu. Vzhľadom na nedostatok definitívnej predsmrtnej diagnostiky FIP, ktorá by bola k dispozícii na praktické použitie, nebolo možné potvrdiť ani to, že mačky zaradené do tejto štúdie mali FIP. Okrem toho sú údaje pravdepodobne skreslené smerom k pozitívnym výsledkom a môžu byť zaťažené chybou pri spomínaní. Počas distribučnej fázy reagoval potenciálny účastník štúdie žiadosťou o vyradenie z nášho e-mailového zoznamu a uviedol, že sa nechce zúčastniť na štúdii. Ich mačka nereagovala na liečbu molnupiravirom a nakoniec bola utratená. Predpokladáme, že ostatní mohli mať rovnaký pocit, keďže ďalší traja eventuálni účastníci na pozvánku do štúdie nereagovali. To mohlo zúžiť počet účastníkov s nepriaznivým výsledkom a falošne zvýšiť zdanlivé ukazovatele prežitia. Preto tu uvedené údaje majú slúžiť ako dôkaz možnosti použitia molnupiraviru ako základnej alebo záchrannej liečby FIP, nie ako ukazovateľ skutočnej miery účinnosti.
U mačiek, ktoré používali nelicencovaný molnupiravir ako záchrannú liečbu, sa príčina zlyhania odpovede alebo relapsu po liečbe založenej na GS-441524 nezistila. Mohla súvisieť s kvalitou lieku, rezistenciou vírusu alebo iným faktorom. Keďže v USA v súčasnosti neexistuje žiadne testovanie ani regulácia, nelicencované verzie lieku GS-441524 alebo GC376 môžu mať nedostatočnú čistotu alebo koncentráciu, čo môže viesť k zlyhaniu liečby. Ďalšou možnou príčinou je prirodzená alebo získaná rezistencia na GS-441524. Tieto dve príčiny môžu byť tiež prepojené, pretože získaná rezistencia môže byť podporená, keď sa pri liečbe používa nedostatočné množstvo antivirotika, napríklad pri nekvalitných liekoch.
V nedávnom článku sa nezistili žiadne vírusové mutácie vyvolané liekmi SARS-CoV-2 počas liečby molnupiravirom [14]. To naznačuje, že pri liečbe molnupiravirom nie je pravdepodobné, že by sa objavila rezistencia vírusu SARS-CoV-2. Preto môže byť podobne nepravdepodobné, že by liečba molnupiravirom vyvolala rezistenciu vírusu FIPV, čo z neho robí atraktívnu terapeutickú možnosť.
Jednoznačne však existuje potreba (1) legálnej (v Spojených štátoch i inde) alternatívy k nelicencovanej liečbe liekom GS-441524 a (2) dostupnosti alternatívnych záchranných liekov, buď samostatných, alebo v kombinácii, po zlyhaní liečby liekom GS-441524. Molnupiravir má potenciál vyplniť obe tieto medzery a toto je prvá známa správa o jeho použití u mačiek v odbornej literatúre. Napriek tomu sa môžu nelicencované prípravky naďalej používať na liečbu FIP vzhľadom na náklady a široko zavedené siete, ktoré sú k dispozícii na ich získanie.
Záverom možno konštatovať, že podľa údajov hlásených majiteľmi sa nelicencovaný molnupiravir javí ako účinná liečba pri podozrení na FIP ako vhodná liečba prvej voľby aj ako záchranná liečba. Pri dávkovaní 12 – 15 mg/kg každých dvanásť hodín sú hlásené minimálne vedľajšie účinky a poskytuje možnosť prežitia pri klinickom ústupe príznakov FIP. Hoci sú skúsenosti týchto majiteľov s liečbou a zrejme aj vyliečením mačiek z FIP netradičné a potenciálne nezákonné, sú nesporne pozoruhodné a z experimentov, ktoré títo “občianski vedci” vykonávajú, sa môžeme veľa naučiť. Uvádzaním týchto skúseností sa snažíme poskytnúť východisko pre skúmanie molnupiraviru na použitie u mačiek s podozrením na FIP a zdokumentovať fenomén “skupinového zdravotníctva”, ktorý by naša profesia nemala ignorovať.
Doplnkové materiály
Nasledujúce doplňujúce informácie si môžete stiahnuť na adrese https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens11101209/s1, doplňujúce údaje S1: retrospektívny prieskum štúdie s molnupiravirom; doplňujúce údaje S2: skrátený denník klinickej anamnézy kat. č. 6; doplňujúce údaje S3: Cat #21 abbreviated clinical history log.
Literatúra
Felten, S.; Hartmann, K. Diagnosis of Feline Infectious Peritonitis: A Review of the Current Literature. Viruses2019, 11, 1068. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Pedersen, N.C.; Kim, Y.; Liu, H.; Kankanamalage, A.C.G.; Eckstrand, C.; Groutas, W.C.; Bannasch, M.; Meadows, J.M.; Chang, K.-O. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg.2018, 20, 378–392. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Pedersen, N.C.; Perron, M.; Bannasch, M.; Montgomery, E.; Murakami, E.; Liepnieks, M.; Liu, H. Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg.2019, 21, 271–281. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Jones, S.; Novicoff, W.; Nadeau, J.; Evans, S. Unlicensed GS-441524-Like Antiviral Therapy Can Be Effective for At-Home Treatment of Feline Infectious Peritonitis. Animals2021, 11, 2257. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Merck & Co., Inc. Authorized for Emergency Use in the Treatment of COVID-19. Lagevrio. 2022. Available online: https://www.lagevrio.com/patients/ (accessed on 26 August 2022).
Gordon, C.J.; Tchesnokov, E.P.; Schinazi, R.F.; Götte, M. Molnupiravir promotes SARS-CoV-2 mutagenesis via the RNA template. J. Biol. Chem.2021, 297, 100770. [Google Scholar] [CrossRef]
Singh, A.K.; Singh, A.; Singh, R.; Misra, A. Molnupiravir in COVID-19: A systematic review of literature. Diabetes Metab. Syndr. Clin. Res. Rev.2021, 15, 102329. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Khoo, S.H.; Fitzgerald, R.; Fletcher, T.; Ewings, S.; Jaki, T.; Lyon, R.; Downs, N.; Walker, L.; Tansley-Hancock, O.; Greenhalf, W.; et al. Optimal dose and safety of molnupiravir in patients with early SARS-CoV-2: A Phase I, open-label, dose-escalating, randomized controlled study. J. Antimicrob. Chemother.2021, 76, 3286–3295. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Assessment Report: Use of Mol-Nupiravir for the Treatment of COVID-19. 2022. Available online: www.ema.europa.eu/contact (accessed on 8 October 2022).
Painter, G.R.; Bowen, R.A.; Bluemling, G.R.; DeBergh, J.; Edpuganti, V.; Gruddanti, P.R.; Guthrie, D.B.; Hager, M.; Kuiper, D.L.; Lockwood, M.A.; et al. The prophylactic and therapeutic activity of a broadly active ribonucleoside analog in a murine model of intranasal venezuelan equine encephalitis virus infection. Antivir. Res.2019, 171, 104597. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Fletcher, T.; Ah Donovan-Banneld, I.; Penrice-Randal, R.; Goldswain, H.; Rzeszutek, A.; Pilgrim, J.; Bullock, K.; Saunders, G.; Northey, J.; Dong, X.; et al. Characterisation of SARS-CoV-2 genomic variations in response to mol-nupiravir treatment in the AGILE Phase IIa clinical trial. Res. Sq.2022. [Google Scholar] [CrossRef]
Arjun N. Sweet, Nicole M. André, Alison E. Stout, Beth N. Licitra and Gary R. Whittaker Julia A. Beatty, Academic Editor and Séverine Tasker, Academic Editor
Výskyt ťažkého akútneho respiračného syndrómu 2 (SARS-CoV-2) viedol lekársku a vedeckú komunitu k riešeniu otázok týkajúcich sa patogenézy a klinickej prezentácie COVID-19; relevantné klinické modely okrem ľudí však stále chýbajú. U mačiek sa môže všadeprítomný koronavírus, popisovaný ako mačací koronavírus (FCoV), prejavovať ako mačacia infekčná peritonitída (FIP) – hlavná príčina úmrtnosti mladých mačiek, ktorá je charakterizovaná ako ťažký systémový zápal. Rôznorodé mimopľúcne príznaky FIP a rýchlo progredujúci priebeh ochorenia spolu s blízkym etiologickým agensom predstavujú určitý stupeň prekrývania s COVID-19. Tento článok sa zaoberá molekulárnymi a klinickými vzťahmi medzi FIP a COVID-19. Aj keď medzi týmito dvoma syndrómami existujú kľúčové rozdiely, tieto podobnosti podporujú ďalšie skúmanie mačacích koronavírusov ako prirodzene sa vyskytujúceho klinického modelu pre koronavírusové ochorenie u ľudí.
V 60. rokoch 20. storočia bola opísaná mačacia infekčná peritonitída (FIP) ako ochorenie domácich mačiek a následne sa zistilo, že ide o vírusovú etiológiu, konkrétne o mačací koronavírus (FCoV) [1,2]. U väčšiny mačiek má infekcia vírusom FCoV za následok mierne až nevýrazné klinické príznaky, avšak u malej časti mačiek sa vyvinie závažné ochorenie a podľahnú systémovej forme ochorenia, známej ako FIP [3]. V priebehu rokov od objavenia FCoV zostali mnohé znaky FCoV nepochopené. Podobne pandémia COVID-19, spôsobená výskytom SARS-CoV-2, nastolila mnoho rovnako náročných otázok týkajúcich sa patogenézy, prenosnosti a liečby. Rozsiahly prenos FCoV/SARS-CoV-2 a nenápadný nástup závažných príznakov v prípade FIP aj COVID-19 obmedzuje možnosť včasného odhalenia ochorenia – to, čo môže začať len ako mierne alebo dokonca nevýrazné klinické príznaky alebo symptómy, môže rýchlo viesť k systémovému ochoreniu [3,4]. Domnievame sa, že FIP môže predstavovať cenný, prirodzene sa vyskytujúci mimopľúcny model COVID-19.
FCoV aj SARS-CoV-2 patria do čeľade Coronaviridae [4,5], aj keď do rôznych rodov (obrázok 1). FCoV spolu s podobnými živočíšnymi koronavírusmi, ako je psí koronavírus (CCoV) a vírus prenosnej gastroenteritídy (TGEV) u ošípaných, patria do rodu alfakoronavírusov. Do rodu alfakoronavírusov sa zaraďujú aj komunitné respiračné (CAR) ľudské koronavírusy 229E a NL63 [6], pričom druhý menovaný sa spája s bežným prechladnutím, krupom a prípadne Kawasakiho chorobou u detí [7]. Naproti tomu SARS-CoV-2 spolu so SARS-CoV ( pôvodca vypuknutia ťažkého akútneho respiračného syndrómu v rokoch 2002 – 2003) a koronavírusom blízkovýchodného respiračného syndrómu (MERS-CoV) patria do rodu betakoronavírusov [8], pričom SARS-CoV-2 a SARS-CoV patria do línie B (sarbecovírus) a MERS-CoV do línie C (merbecovírus). Medzi menej príbuzné betakoronavírusy patrí ľudský koronavírus CAR OC43 (spojený s bežným prechladnutím), vírus myšej hepatitídy (MHV) a bovinný koronavírus, ktorý je spojený so zápalom pľúc a hnačkou u hovädzieho dobytka; tieto vírusy sú v línii A (embekovírus).
Obrázok 1 Fylogenetický strom hrotových proteínov vybraných koronavírusov. Fylogenetický strom maximálnej vierohodnosti bol zostrojený pomocou programu MEGAX (100 bootstrapov) z viacnásobného zarovnania sekvencií hrotových proteínov. Hrotové sekvencie aminokyselín boli získané z GenBank NCBI. Príslušné čísla sú: vírus transmisívnej gastroenteritídy/TGEV (P07946), koronavírus ťažkého akútneho respiračného syndrómu 2/SARS-CoV-2 (YP_009724390.1), koronavírus blízkovýchodného respiračného syndrómu/MERS-CoV(AFS88936. 1), vírus hepatitídy myší/MHV-1 (ACN89742), koronavírus ťažkého akútneho respiračného syndrómu/SARS-CoV (AAT74874.1), koronavírus mačiek/FCoV-Black (EU186072. 1), bovinný koronavírus/BCoV (P15777), psí koronavírus/CCoV (AY436637.1), ľudský koronavírus/HCoV-OC43(NC_006213.1), HCoV-229E(NC_002645.1) a HCoV-229E(NC_002645.1).
FCoV možno klasifikovať dvoma spôsobmi, pričom prvý sa týka formy ochorenia. Mačací enterický koronavírus (FECV) sa považuje za pôvodcu miernej gastrointestinálnej formy ochorenia, zatiaľ čo vírus mačacej infekčnej peritonitídy (FIPV) sa spája so smrteľnou systémovou infekciou známou ako FIP [3]. FIPV sa od FECV odlišuje svojou schopnosťou infikovať a účinne sa replikovať v monocytoch a makrofágoch [9], čím vyvoláva systémový zápal. FIPV sa spája so spektrom klinických následkov. Na jednom konci spektra je efuzívna alebo “mokrá” FIP, ktorá rýchlo progreduje a zahŕňa hromadenie vysoko proteínového exsudátu v brušnej a/alebo hrudnej dutine. Na druhej strane spektra je neefuzívna alebo “suchá” FIP, ktorá môže postihnúť mnohé orgánové systémy, ale zvyčajne sa vyznačuje neurologickými a očnými príznakmi. Nefuzívna FIP má vo všeobecnosti zdĺhavejší priebeh ochorenia a je menej častá ako jej efuzívny náprotivok. FCoV možno tiež rozdeliť na dva sérotypy – typ I alebo typ II – na základe hlavných rozdielov v hrotovom proteíne vírusu, ktoré ovplyvňujú väzbu na receptor a odpoveď protilátok [10]. Receptorom pre FCoV typu II je mačacia aminopeptidáza N (fAPN) [11], zatiaľ čo receptor pre vírusy typu I nie je identifikovaný. Typ I FCoV predstavuje prevažnú väčšinu prípadov FIP [12].
Klasifikácia vírusu SARS-CoV-2 na rôzne varianty na základe genetických mutácií stále prebieha, pretože vírus sa naďalej vyvíja. Vírusové línie, ktoré vykazujú potenciál zvýšenej prenosnosti, odolnosti voči liečbe, odolnosti voči vakcínam alebo zvýšenej chorobnosti a úmrtnosti, boli označené ako varianty vzbudzujúce obavy (VOC). Spektrum ochorení spojených s COVID-19 je široké a siaha od asymptomatických a miernych infekcií až po syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS), syndróm systémovej zápalovej reakcie (SIRS) a multiorgánové zlyhanie a smrť. Systémový zápal pri SARS-CoV-2 nie je spojený s makrofágmi a monocytmi (ako pri FIP), ale zodpovedá za širokú škálu mimopľúcnych príznakov. Zdá sa, že sa na tom podieľa receptor SARS-CoV-2, angiotenzín konvertujúci enzým-2 (ACE-2), ktorý zohráva dôležitú úlohu v systéme renín-angiotenzín a rozvoji prozápalového stavu [13]. Multisystémový zápalový syndróm (MIS) detí a dospelých, ako aj postakútny priebeh infekcie SARS-CoV-2 (PASC), známy aj ako “dlhý COVID”, sú potenciálnymi dôsledkami infekcie COVID-19.
2. Prenos
Ako skupina sú koronavírusy známe svojou schopnosťou spôsobovať respiračné aj črevné ochorenia a zvyčajne sa prenášajú jednou alebo obidvomi cestami. Zatiaľ čo FCoV sa považuje za fekálno-orálny a SARS-CoV-2 je primárne respiračný, pacienti s COVID-19 môžu vylučovať infekčný vírus v stolici [14], často po dlhšiu dobu, a FCoV môže ľahko infikovať oronasálnou cestou, čo je bežná metóda pokusného očkovania mačiek [15].
Vo väčšine prípadov je infekcia FCoV samoobmedzujúca, a hoci vírus možno detekovať systémovo, replikácia mimo črevného epitelu je slabá. Táto forma vírusu, označovaná ako FECV, je ľahko prenosná fekálno-orálnou/oronasálnou cestou, pričom bežnými zdrojmi infekcie sú spoločné koterce a prehltnutie vírusových častíc pri čistení. Súčasné chápanie rozvoja FIP zahŕňa vnútornú mutáciu: v malej podskupine prípadov FECV vedie komplexná kombinácia hostiteľských a vírusových faktorov k mutácii (mutáciám), ktorá umožňuje účinnú replikáciu v makrofágoch a monocytoch [16]. Tieto letálne varianty sa klasifikujú ako FIPV a spájajú sa so systémovým zápalom, zlyhaním orgánov a smrťou. FIPV sa vo všeobecnosti považuje za neprenosný, pretože faktory, ktoré zvyšujú jeho tropizmus na makrofágy, zrejme obmedzujú jeho fekálno-orálne šírenie [17]. V chovných staniciach a útulkoch boli zaznamenané ohniská FIP. V týchto situáciách môže stres z preplnenia a vysoké hladiny vírusu v prostredí podporovať premenu FECV na FIPV. Existujú dôkazy, že niektoré kmene FCoV môžu byť k tomuto prerodu náchylnejšie ako iné [18,19].
Infekcia vírusom SARS-CoV-2 je primárne zameraná na respiračný epitel, ale podobne ako v prípade FCoV sa vírus môže objaviť systémovo bez príslušných príznakov infekcie [20,21]. Asymptomatickí jedinci sú dobre zdokumentovaným zdrojom SARS-CoV-2 [22,23,24] a prenos zahŕňa inhaláciu aerosólov aj kontakt s kvapôčkami [25]. Inkubačné doby SARS-CoV-2 a FECV sa pohybujú od 2 do 14 dní [26]. Inkubačná doba FIP je veľmi variabilná, ovplyvnená časom do vnútornej mutácie a imunitnou odpoveďou jedinca. K nástupu FIP môže dôjsť niekoľko týždňov až mesiacov po počiatočnej infekcii [27,28,29,30]. Multisystémový zápalový syndróm u detí (MIS-C), závažný prejav SARS-CoV-2, sa tiež oneskoruje za počiatočnou infekciou s mediánom nástupu 4 týždne. S rozvojom MIS-C neboli spojené žiadne vírusové faktory, ale predpokladá sa imunitne sprostredkovaná zložka.
Vertikálny prenos FIP prostredníctvom placenty alebo mlieka sa považuje za zriedkavý. V prvej experimentálnej štúdii, v ktorej bola infikovaná dojčiaca mačka, jedno zo štyroch mačiatok podľahlo FIP [28]. Zdá sa, že materské protilátky účinne zabraňujú prenosu až do veku približne šiestich týždňov, keď sa znižujú hladiny protilátok a mačiatka sú náchylné na prenos fekálno-orálnou cestou [31]. Táto imunita získaná od matky však môže byť prekonaná v ranom veku vysokou úrovňou expozície FCoV – švajčiarska štúdia preukázala, že mačiatka vo veľkých chovoch vykazujú infekciu vo veku dvoch týždňov [32,33]. Vertikálny prenos predstavuje pri infekcii SARS-CoV-2 riziko. Placentárny prenos je zriedkavý, ale bol zdokumentovaný u plodov matiek infikovaných SARS-CoV-2 [34,35,36], čo dokazuje detekcia vírusu v plodovej vode, krvi novorodenca, pupočníkovej krvi a placentárnom tkanive. Prípady prenosu boli zdokumentované na začiatku aj na konci tehotenstva, ale k infekcii novorodenca vírusom SARS-CoV-2 nemusí vždy dôjsť v maternici. K infekcii môže dôjsť aj počas pôrodu alebo pri blízkom kontakte s matkou. Neonatálne výsledky matiek infikovaných COVID-19 zostávajú naďalej predmetom štúdia, pričom je problematické rozlíšiť vplyv infekcie SARS-CoV-2 a komorbidít matky. Napriek tomu sa zdá, že infekcia novorodencov nie je bez následkov, pričom v jednej analýze sa uvádza, že približne 50 % infikovaných novorodencov vykazuje klinické príznaky súvisiace s COVID-19 vrátane horúčky a respiračných a gastrointestinálnych príznakov [37].
3. Všeobecná klinická prezentácia
Klinické príznaky spojené s FIP aj COVID-19 zahŕňajú horúčku, hnačku, depresiu, slabosť, anorexiu a dyspnoe [1]. Typický prejav COVID-19 bežne zahŕňa nešpecifické príznaky vrátane horúčky, suchého kašľa, únavy, dýchavičnosti a myalgie [38]. Anosmia (strata čuchu) a ageúzia (strata chuti) boli tiež často hlásené pri COVID-19 a predstavujú špecifickejšie symptomatické ukazovatele ochorenia [39]. Môže sa vyskytnúť pneumónia, syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS) a sepsa. Zdá sa, že muži sú vystavení vyššiemu riziku vzniku závažnejších prejavov COVID-19 [40,41], pričom niekoľko malých štúdií potvrdzuje rovnakú súvislosť medzi samčím pohlavím a vznikom FIP u mačiek [42,43].
Klasickým prejavom FIP je vznik výpotku v brušnej a/alebo hrudnej dutine; hoci tento prejav bol zaznamenaný aj u COVID-19 [44], je veľmi zriedkavý. Okrem toho sa FIP prejavuje v rôznych telesných systémoch, ktoré majú podobnosť s mimopľúcnymi prejavmi COVID-19 (obrázok 2 a obrázok 3). Najpodobnejším znakom oboch ochorení je endotelová dysfunkcia. Charakteristickým znakom patológie FIP je vaskulitída [45,46] s léziami charakterizovanými perivaskulárnym edémom a infiltráciou, degeneráciou cievnej steny a proliferáciou endotelu [47]. V prípade COVID-19 sa predpokladá, že mimopľúcne príznaky sú spôsobené vírusom sprostredkovanou endoteliitídou, ktorá vedie k vaskulitíde, predovšetkým v žilách s malým postihnutím arteriol [48,49]. V nasledujúcich častiach popíšeme tieto mimopľúcne príznaky a poukážeme na kľúčové podobnosti a rozdiely.
Obrázok 2 Súhrn systémových klinických príznakov a patologických stavov spojených s FIP. Je známe, že FIP je systémová infekcia s rôznorodými prejavmi. Sú tu zhrnuté možné systémové klinické príznaky spojené s FIP, ktoré zahŕňajú orgánové systémy, ktoré sú tiež postihnuté COVID-19. Najčastejšie príznaky FIP sú zvýraznené červenou farbou.
Obrázok 3 Súhrn systémových klinických príznakov, symptómov a patológií súvisiacich s COVID-19. Respiračné príznaky COVID-19 sú hlavným prejavom ochorenia. Infekcia SARS-CoV-2 u ľudí však môže mať za následok aj rôzne mimopľúcne príznaky. Sú tu zhrnuté systémové klinické príznaky a symptómy spojené s COVID-19, ktoré zahŕňajú orgánové systémy, ktoré sú tiež postihnuté FIP. Najčastejšie príznaky COVID-19 sú zvýraznené červenou farbou. ARDS znamená syndróm akútnej respiračnej tiesne.
4. Biomarkery
Zápalové biomarkery sú významné ako prognostické ukazovatele v prípade COVID-19 a ako prostriedok na odlíšenie FIP od iných ochorení. Pri FIP sa zdá, že expresia IL-6 je zvýšená v ascitickej tekutine mačiek infikovaných FIP, pravdepodobne prostredníctvom zvýšenej expresie v srdci a pečeni [50,51]. Pri infekcii FIP sú zvýšené aj iné proteíny akútnej fázy. Alfa-1-kyslý glykoproteín (AGP) sa skúmal ako diagnostický marker FIP, ale môže byť zvýšený aj pri iných stavoch, čím sa obmedzuje jeho špecifickosť [52,53]. Sérový amyloid A (SAA) je ďalším proteínom akútnej fázy, ktorý zrejme rozlišuje medzi infekciou FIPV a FECV, pričom mačky infikované FIPV vykazujú vyššie hladiny SAA v porovnaní s mačkami infikovanými FECV a kontrolnými mačkami bez SPF [54], ale má obmedzené použitie pri rozlišovaní FIP od iných efuzívnych stavov [55].
Podobne ako v prípade FCoV majú jedinci trpiaci ťažkými formami COVID-19 vyššie hladiny SAA v porovnaní s jedincami s miernejšou formou COVID-19 [56]. Vyššie hladiny SAA sa uvádzajú aj u pacientov, ktorí zomreli na COVID-19, v porovnaní s tými, ktorí prežili [57]. C-reaktívny proteín (CRP) je ďalší marker, ktorý sa ukazuje ako sľubný biomarker pri infekciách FCoV aj SARS-CoV-2. Syntéza CRP pečeňou je indukovaná expresiou IL-6 ako odpoveď na zápal [58] a je zvýšená v prípadoch FIP [59]. Zvýšené hladiny CRP v počiatočných štádiách COVID-19 sa spájajú s ťažším priebehom ochorenia a vyššou úmrtnosťou [60,61,62], čo viedlo k odporúčaniu používať ho ako prognostický ukazovateľ pri hodnotení rizika u pacientov hospitalizovaných pre COVID-19. Naopak, v jednom metaprieskume sa zistilo, že hladiny IL-6 sú síce zvýšené, ale minimálne o jeden rád nižšie u pacientov s COVID-19 ako u pacientov s ARDS a sepsou nesúvisiacou s COVID-19, čo naznačuje iný mechanizmus imunitnej dysregulácie [63].
D-dimér, hoci nie je špecifický pre COVID-19 alebo FIP, je ďalším zaujímavým biomarkerom. D-dimér sa uvoľňuje pri rozpade fibrínu a používa sa ako klinický nástroj na vylúčenie tromboembólie [64]. Trombotické príhody boli často zdokumentované u COVID-19 vo viacerých orgánových systémoch [65,66] a zvýšené hladiny D-diméru sú spojené s vyššou morbiditou a mortalitou [67,68]. Podobne sa trombotické príhody môžu vyskytnúť aj pri FIP a vysoké hladiny D-dimérov spolu s ďalšími príznakmi diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (DIC) možno pozorovať v konečných štádiách FIP pri prirodzených aj experimentálnych infekciách [69,70].
5. Patofyziológia
5.1. Neurologická
FIP je jedným z hlavných infekčných neurologických ochorení mačiek a príznaky spojené s infekciou centrálneho nervového systému (CNS) sú dobre zdokumentované [71]. Príznaky CNS sa zaznamenávajú približne v 40 % prípadov suchej FIP a môžu sa prejavovať ako nystagmus, torticollis, ataxia, paralýza, zmenené správanie, zmenená mentácia a záchvaty [72]. Široké spektrum príznakov podporuje záver, že infekcia nie je obmedzená na určitú časť CNS [73]. Infekcia v CNS je obmedzená na monocytovú a makrofágovú líniu a vedie k pyogranulomatóznemu a lymfoplazmacytickému zápalu, ktorý zvyčajne postihuje leptomeningy, choroidálny plexus a periventrikulárny parenchým[74].
Dokumentácia neurologických príznakov spojených s infekciou CNS vírusom SARS-CoV-2 je v porovnaní s inými koronavírusmi obmedzená [75]. Pozorované príznaky sú rôzne, od bolesti hlavy a zmätenosti až po záchvaty a akútne cerebrovaskulárne príhody [76]. Odhalenie vírusu v mozgu je zriedkavé, čo naznačuje, že príznaky nemusia priamo súvisieť s infekciou CNS. Vírusové častice boli pozorované v endotelových bunkách neurálnych kapilár a v podskupine kraniálnych nervov, hoci takáto detekcia nekoreluje so závažnosťou neurologických príznakov [77]. Často nie sú zjavné dôkazy priamej infekcie. Namiesto toho sa zaznamenávajú zápalové mediátory, ako napríklad aktivovaná mikroglia, ktoré môžu prispievať k mikrovaskulárnemu poškodeniu a ochoreniu. [78,79].
Ďalšie porovnanie neurozápalových vlastností SARS-CoV-2 a FCoV môže priniesť nový pohľad na neurologické prejavy COVID-19. Pre pochopenie progresie COVID-19 a rozsahu infekcie CNS je nevyhnutné ďalšie skúmanie neurologických príznakov spojených so SARS-CoV-2.
5.2. Oftalmologická
Očné prejavy FIP sú častejšie pri suchej forme ochorenia [80]. Bola pozorovaná mydriáza, iritída, odlúčenie sietnice, konjunktivitída, hyféma a keratické precipitáty [81]. Najčastejším očným prejavom FIP je uveitída, ktorá môže postihovať prednú aj zadnú uveu [80]. Vírusový antigén sa môže zistiť aj v epiteliálnych bunkách niktitujúcej membrány, avšak detekcia vírusového antigénu nerozlišuje medzi FECV a FIPV [82].
Medzi očné prejavy COVID-19 patrí konjunktivitída, chemóza, epifora, hyperémia spojiviek a zvýšená produkcia sĺz [83]. Uveitída – bežná očná prezentácia FIP – bola pozorovaná aj pri infekcii SARS-CoV-2 [84,85]. Zistenie vírusu v slznej tekutine viedlo k obavám z očného prenosu v prvých mesiacoch pandémie COVID-19 [83,86]. RNA SARS-CoV-2 bola zistená v slzných sekrétoch a bola izolovaná z očných sekrétov, čo podporuje možnosť oftalmologického prenosu [87,88]. Je zaujímavé, že v uvedenej prípadovej štúdii v Číne sa z 12 pacientov s oftalmologickými príznakmi vrátili pozitívne spojivkové testy len u 2 pacientov, čo naznačuje obmedzenú citlivosť pri detekcii vírusu zo spojivkových vzoriek [83].
5.3. Kardiovaskulárna
Perikardiálny výpotok je menej častým prejavom FIP, ale v literatúre je dobre zdokumentovaný [26,89,90,91]. FCoV bol zistený v perikarde mačky s opakovaným perikardiálnym výpotkom, u ktorej sa neskôr objavili neurologické príznaky [92]. Priama infekcia srdca vírusom FCoV bola zdokumentovaná v prípadovej štúdii z roku 2019, v ktorej sa uvádza myokarditída spojená s FIP s výraznou hypertrofiou ľavej komory a zväčšením predsiení [93]. Imunohistochémia (IHC) odhalila prítomnosť makrofágov infikovaných FCoV a pridružených pyogranulomatóznych lézií. [26]. Je zaujímavé, že ťažká infekcia SARS-CoV-2 s dôkazom replikácie vírusu v srdci a pľúcach bola nedávno zdokumentovaná u mačky s už existujúcou hypertrofickou kardiomyopatiou (HCM) [94].
Na rozdiel od FIP sa zdá, že poškodenie srdca spojené s infekciou SARS-CoV-2 je oveľa rozšírenejšie. V štúdii na 187 pacientoch sa zistilo, že 27,8 % prípadov COVID-19 vykazovalo dôkazy o poškodení myokardu, o čom svedčia zvýšené hladiny srdcového troponínu (TnT) [95]. Vysoké hladiny TnT boli zase spojené s vyššou úmrtnosťou. V retrospektívnej multicentrickej štúdii 68 pacientov s COVID-19 sa zaznamenalo 27 úmrtí, ktoré bolo možné pripísať poškodeniu myokardu a/alebo zlyhaniu krvného obehu ako jednej z hlavných príčin úmrtnosti, pričom zvýšené hladiny C-reaktívneho proteínu a IL-6 boli spojené s vyššou úmrtnosťou [96]. Zvýšenie takýchto zápalových biomarkerov v krvi naznačuje, že rýchly zápalový charakter COVID-19 môže mať obzvlášť škodlivý vplyv na funkciu srdca. Pri infekcii COVID-19 sa zaznamenal difúzny edém, ako aj zvýšená hrúbka steny a hypokinéza [97]. U pacientov s COVID-19 bola pozorovaná aj tamponáda srdca, pričom v perikardiálnej tekutine boli zistiteľné hladiny SARS-CoV-2 [98]. Na rozdiel od FIP, pri ktorej sa pri myokarditíde pozorovala priama invázia makrofágov infikovaných FCoV do myokardu, infekcia myokardu vírusom SARS-CoV-2 nie je jednoznačne spojená s infiltráciou mononukleárnych buniek alebo myokarditídou [99]. To vedie k úvahám o viacerých systémových faktoroch pri nepriaznivých výsledkoch srdca – najmä o dysregulácii zápalových cytokínov. Vplyv infekcie SARS-CoV-2 na kardiovaskulárny systém je dôležitým prvkom nášho prehlbujúceho sa chápania morbidity a mortality spojenej s COVID-19.
5.4. Gastroenterologická
FCoV sa vylučuje vo výkaloch a prenáša sa oronazálnou cestou. Počiatočná infekcia FCoV je zameraná na črevný trakt – infekcia môže byť subklinická alebo sa u mačiek môže objaviť hnačka a menej často zvracanie. Primárna infekcia trvá niekoľko mesiacov a vírus sa môže vylučovať mesiace až roky [100,101]. Zdá sa, že bunky stĺpcového epitelu hrubého čreva slúžia ako rezervoár pre perzistentnú infekciu a vylučovanie [21]. Príznaky bývajú mierne a samovoľné a len malá časť zvierat prejde do štádia FIP. Fibrinózna serozitída a pyogranulomatózne lézie s vaskulitídou sú klasickými léziami FIP a možno ich nájsť v tenkom aj hrubom čreve postihnutých mačiek [102]. FIP môže spôsobiť solitárne masové lézie v črevnej stene, hoci sa to pokladá za zriedkavú prezentáciu (26/156 mačiek v jednej štúdii) [103]. Tieto sa zvyčajne nachádzajú v hrubom čreve alebo ileocekálnom spoji a majú pyogranulomatózny charakter.
Pri infekcii COVID-19 sú často hlásené gastroenterologické príznaky. ACE2, bunkový receptor pre SARS-CoV-2, je široko exprimovaný v žľazových bunkách žalúdočného, dvanástnikového a rektálneho epitelu. V týchto tkanivách sa zistila vírusová RNA a nukleokapsid [104], čo podporuje ich vhodnosť na replikáciu SARS-CoV-2. Gastrointestinálne (GI) príznaky sa pohybujú od všeobecného nechutenstva až po hnačku, nevoľnosť, vracanie a bolesti brucha [105,106]. Ak vylúčime menej špecifický príznak nechutenstva, viaceré metaanalýzy odhadujú prevalenciu GI príznakov u pacientov s COVID-19 na približne 10 % až 20 %, pričom najčastejšie hláseným príznakom je hnačka [106,107,108]. Zaujímavé je, že GI symptómy u COVID-19 boli pozorované bez sprievodu respiračných príznakov [105].
Vylučovanie vírusu vo výkaloch vyvoláva v prípade COVID-19 značné obavy, pretože RNA SARS-CoV-2 môže byť naďalej prítomná vo výkaloch aj po dosiahnutí nedetekovateľných hladín vo vzorkách z horných dýchacích ciest [109]. Hoci samotná detekcia vírusovej RNA v stolici nemusí nevyhnutne svedčiť o prítomnosti infekčných viriónov, v stolici boli zistené životaschopné vírusové častice [110]. Vírusový antigén pretrváva v bunkách gastrointestinálneho traktu aj v rekonvalescentnej fáze, a to až 6 mesiacov po vyliečení [20]. V jednej prípadovej štúdii bola perzistujúca infekcia hrubého čreva spojená s pretrvávajúcimi gastrointestinálnymi príznakmi v prípade “dlhého COVID” [111], čo zavádza paralelu k úlohe epitelu hrubého čreva ako rezervoáru FCoV.
5.5. Dermatologická
Dermatologické zmeny boli hlásené pri infekciách SARS-CoV-2 aj FIPV. Hoci sú papulózne kožné lézie zriedkavé, sú primárnym dermatologickým prejavom FIP, pričom niekoľko dostupných kazuistík dokumentuje papuly [81,112,113,114]. Pri histologickom vyšetrení sa v niekoľkých kazuistikách FIP zaznamenala pyogranulomatózna dermatitída, flebitída, periflebitída, vaskulitída a nekróza [81,112,113,114,115].
Prvá správa o dermatologických prejavoch spojených s COVID-19 bola zaznamenaná v nemocnici Lecco v Lombardii v Taliansku [116]. V tejto štúdii sa u 18/88 pacientov (20,4 %) prejavilo kožné postihnutie, pričom 8/18 pacientov bolo pozorovaných pri nástupe ochorenia a 10/18 po hospitalizácii [116]. Klinické príznaky zahŕňali erytematóznu vyrážku (14/18 pacientov), difúznu urtikáriu (3/18 pacientov) a vezikuly podobné ovčím kiahňam (1/18 pacientov) [116]. Lézie sa pozorovali predovšetkým na trupe (torze) a pruritus bol mierny alebo chýbal [116]. Pokračovanie pandémie prinieslo lepšiu charakteristiku prvých pozorovaných dermatologických príznakov, ako aj identifikáciu zriedkavejších prezentácií. Zdá sa, že najčastejším dermatologickým prejavom COVID-19 je exantémová vyrážka, často charakterizovaná makulopapulóznymi léziami [117,118]. Ďalším prevažujúcim dermatologickým príznakom sa zdá byť aj urtikária [118,119]. Dôležité je, že ani exantém, ani urtikária nie sú špecifické pre COVID-19, čo obmedzuje ich pozitívnu prediktívnu hodnotu. Exantém podobný varicelle bol pozorovaný pri infekcii SARS-CoV-2 a môže byť špecifickejším prejavom vzhľadom na jeho nízku prevalenciu pri vírusových ochoreniach. Najmä s chýbajúcimi léziami v ústnej dutine a pruritom pozorovaným pri vyrážke spojenej s COVID-19, spolu s predchádzajúcou anamnézou infekcie varicelou, sa špecifickosť tejto prezentácie posilňuje [118].
5.6. Teriogenologická
Vo viacerých prípadoch FIP sa pozorovala orchitída a periorchitída s fibrinopurulentnými alebo granulomatóznymi infiltrátmi, ako aj hypoplastické semenníky [1,26,120]. Zápalové mediátory z tuník obklopujúcich semenníky spôsobili zväčšenie semenníkov u mačiek s FIP [26,120]. Pri efuzívnej FIP sa pozorovalo zväčšenie mieška v dôsledku edému a peritonitídy tuník [16]. Napriek zjavnej patológii samčieho reprodukčného systému mačiek sa FCoV v sperme nezistil, čo znižuje pravdepodobnosť pohlavného spôsobu prenosu [121]. Patológia reprodukčného systému samíc pri FIP je zdokumentovaná v literatúre menej, ale boli pozorované makroskopické lézie prítomné vo vaječníkoch mačiek infikovaných FIPV. Okolité cievy maternice a vaječníkov týchto mačiek boli obklopené lymfocytmi, makrofágmi, plazmatickými bunkami a neutrofilmi [122].
Podobne ako pri FIP sa patológia COVID-19 prejavuje aj v reprodukčnom systéme mužov. V jednej štúdii, v ktorej sa skúmali semenníky 12 pacientov s COVID-19, sa zistil edém, ako aj lymfocytárna a histiocytárna infiltrácia, čo zodpovedá vírusovej orchitíde [123]. Tieto vzorky sa vyznačovali aj poškodením semenotvorných kanálikov s výrazným vplyvom na Sertoliho bunky, ako aj zníženým počtom Leydigových buniek. V samostatnej štúdii bolo poškodenie zárodočných buniek výraznejšie napriek podobným hodnotám Sertoliho buniek medzi jedincami infikovanými SARS-CoV-2 a neinfikovanými kontrolami, čo predstavuje priamejšiu súvislosť medzi infekciou a plodnosťou [124]. Rozsah, v akom môže SARS-CoV-2 pretrvávať v mužskom reprodukčnom trakte, sa naďalej skúma. Hoci sa SARS-CoV-2 zistil v ľudskom semene, je otázne, či to predstavuje skutočnú infekciu semenníkov alebo je to dôsledok narušenej krvno-epididymálnej/deferentnej bariéry [125,126].
Naše poznatky o COVID-19 v reprodukčnom systéme žien sú stále obmedzené množstvom literatúry a veľkosťou vzoriek existujúcich štúdií. Napriek tomu je pochopenie rozsahu SARS-CoV-2 v ženskom reprodukčnom trakte nevyhnutné na rozpoznanie akýchkoľvek škodlivých vplyvov na plodnosť. ACE2 sa exprimuje vo vaječníkoch, oocytoch a maternici, ale obmedzená koexpresia proteáz, ako sú TMPRSS2 a katepsíny L a B, s ACE2 vyvoláva otázky o pravdepodobnosti infekcie vaječníkov/ maternice [127,128]. Zatiaľ čo v jednej štúdii 35 žien s diagnózou COVID-19 sa SARS-CoV-2 vo vaginálnej tekutine ani v exfoliovaných bunkách z krčka maternice nezistil, v prípadovej štúdii z Talianska sa SARS-CoV-2 zistil vo vaginálnej tekutine prostredníctvom RT-PCR (Ct 37,2 na 7. deň a Ct 32,9 na 20. deň od začiatku príznakov), čo naznačuje, že infekcia ženského reprodukčného systému je možná [129,130].
5.7. Imunologická odpoveď
FIP je klasicky charakterizovaná ako imunitne sprostredkované ochorenie na základe skorých pozorovaní cirkulácie komplementu a imunoglobulínov, a to aj vo forme imunitných komplexov [131]. Boli opísané zložky imunitných reakcií typu III a IV [132]. Predpokladá sa, že vaskulitída a vaskulitíde podobné lézie zohrávajú úlohu pri systémových komplikáciách COVID-19, ktoré nemožno vysvetliť priamou orgánovou infekciou, ako je mikrotrombóza v mozgu, obličkách, slezine a pečeni [133]. V literatúre o COVID-19 bola identifikovaná jedna správa o hypersenzitivite typu III [134]; zdá sa však, že imunitné komplexy nehrajú dôležitú úlohu v patológii COVID-19. Mechanizmus vírusového klírensu a zápalové účinky imunitnej odpovede sú dôležitými oblasťami štúdia v prípade FIP aj COVID-19. Predchádzajúca práca skúmajúca SARS-CoV preukázala nevyhnutnosť CD4+ T buniek pre klírens vírusu [135,136]. Deplécia T-buniek bola uznaným dôsledkom FCoV a pozorovalo sa, že súvisí s ťažšími prípadmi COVID-19 [137,138,139]. Okrem toho sa pri ochorení FIP znižujú regulačné T bunky aj NK bunky v krvi, mezenterických lymfatických uzlinách a slezine [140]. Vysoké hladiny IL-6 boli už skôr preukázané v ascite FIP [50] a podobne sa zdá, že zvýšené hladiny IL-6 súvisia so závažnosťou ochorenia a jeho výsledkom u pacientov s COVID-19 [141]. Cytokínová búrka, charakterizovaná nadmernou expresiou zápalových cytokínov, bola zapojená do patogenézy oboch infekcií. Pri FIP sa táto patológia spája s aktiváciou monocytov a makrofágov, zatiaľ čo pri COVID-19 je spojenie s makrofágmi a monocytmi menej jasné [142]. Pri zvažovaní rovnováhy medzi bunkami sprostredkovanou imunitou a humorálnou imunitou prvé správy naznačovali súvislosť so silnou humorálnou imunitou, ktorá vedie k FIP [143]. U pacientov s COVID-19 však môže humorálna imunita zohrávať prospešnejšiu úlohu [144], najmä vzhľadom na potenciálny klinický prínos konvalescenčnej plazmy/séra [145].
Počas vývoja vakcíny proti SARS-CoV-2 bol obzvlášť dôležitý proces posilňovania infekcie závislý od protilátok (ADE), pri ktorom komplexy vírusu a protilátok posilňujú infekciu. Ukázalo sa, že FIPV vykazuje ADE v prítomnosti protilátok proti FIPV [146]. Zdá sa, že toto zosilnenie infekcie je špecifické pre sérotyp, pričom pasívna imunizácia mačiek proti FIPV typu I alebo typu II vedie k ADE až po napadnutí tým istým sérotypom, pre ktorý bola vykonaná imunizácia [147]. V dôsledku toho je ADE významnou výzvou smerom k vývoju vakcín proti FIP. Pri ochoreniach spôsobených ľudskými koronavírusmi sa ADE ešte len musí úplne pochopiť. Pri SARS-CoV sa zistilo, že vyššie koncentrácie anti-spike protilátok majú vyšší neutralizačný účinok, zatiaľ čo sa predpokladá, že zriedenejšie koncentrácie prispievajú k ADE in vitro [148]. Pri SARS-CoV-2 sa ADE pozorovala v monocytových líniách, ale nesúvisela s reguláciou prozápalových cytokínov [149]. Modelovanie sekvencií hrotových proteínov identifikovalo možné mechanizmy ADE, ktoré zahŕňajú interakciu s receptormi Fc na monocytoch a tukových bunkách [150]. Ak by ADE zohrávala úlohu pri SARS-CoV-2, najpravdepodobnejším mechanizmom by bola nadmerná aktivácia imunitnej kaskády prostredníctvom aktivácie buniek vrodenej imunity sprostredkovanej Fc [151,152]. V súčasnosti neexistuje dostatok dôkazov poukazujúcich na ADE s patogenézou SARS-CoV-2 a na vyhodnotenie skutočného rozsahu rizika je potrebný ďalší výskum.
6. Molekulárne podobnosti medzi hrotovými proteínmi FCoV a SARS-CoV-2
Vírusový hrotový (spike) proteín je hlavným faktorom tkanivového a bunkového tropizmu a viaže bunkový receptor [153]. V súčasnosti je dobre známe, že SARS-CoV-2 viaže angiotenzín konvertujúci enzým-2 (ACE-2) ako primárny receptor, čo je spoločná vlastnosť so SARS-CoV. Pre SARS-CoV-2 existujú aj iní väzboví partneri vrátane heparan sulfátu ako nešpecifickej väzby a neuropilínu-1 (NRP-1), čo môže byť príčinou tropizmu vírusu pre čuchový a centrálny nervový systém [154,155]. Naopak, väčšina alfakornavírusov vrátane FCoV typu II využíva na vstup vírusu aminopeptidázy (APN) [9,153,156]. Receptor pre FCoV typu I je potrebné ešte objasniť. Hrotový proteín tiež sprostredkúva fúziu membrán, ktorá sa aktivuje zložitým procesom riadeným proteázami hostiteľskej bunky [153]. Zatiaľ čo FCoV typu I má dve miesta aktivácie štiepenia proteázou, označené S1/S2 a S2′, FCoV typu II má len jedno miesto aktivácie štiepenia (S2′) [10]. Na porovnanie, SARS-CoV-2 je podobný FCoV-1 (a v súčasnosti jedinečný pre vírusy súvisiace so SARS) v tom, že má dve identifikované štiepne miesta (S1/S2 a S2′), pričom prvé z nich, furínové štiepne miesto alebo FCS, sa považuje za významný faktor pandemického šírenia [157,158,159]. V oboch prípadoch prítomnosť štiepnych miest S1/S2 odlišuje FCoV-1 a SARS-CoV-2 od ich blízkych príbuzných. Zdá sa, že význam aktivačného miesta štiepenia priamo súvisí s proteázami potrebnými na vírusovú infekciu, a teda s ďalšou zložkou tkanivového tropizmu. Pri FCoV typu I sa prechod od FECV k makrofágovo tropickému FIPV prvýkrát preukázal pomocou aminokyselinových substitúcií v mieste štiepenia S1/S2 na patologických vzorkách potvrdených FIP, ktoré podľa predpokladov znižujú proteolytický priming furínu podobnými proteázami pred aktiváciou fúzneho procesu sprostredkovaného S2′ [72,160,161]. Pri SARS-CoV-2 sú TMPRSS-2 alebo iné príbuzné trypsínu podobné proteázy hlavným aktivátorom fúzie a vstupu na S2′ [162] (tabuľka 1), pričom furínu podobné proteázy primujú hrot a S1/S2 [163] a najmä sa ukázalo, že sú rýchlo regulované po adaptácii na bunky Vero E6 v kultúre a pravdepodobne aj v mimopľúcnych ľudských tkanivách [164]. Zdá sa teda, že medzi týmito dvoma vírusmi existujú pozoruhodné podobnosti v adaptácii hostiteľských buniek.
Vírus
Skupina
Receptor
Konsenzuálna sekvencia S1/S2 v cirkulujúcich vírusoch
Konsenzuálna sekvencia S2′ v cirkulujúcich vírusoch
Tabuľka 1 Zhrnutie SARS-CoV-2 a dvoch sérotypov FCoV. Hrotový glykoproteín koronavírusov, sprostredkovaný proteolytickým štiepením, je hlavnou hnacou silou väzby na bunkový receptor a membránovej fúzie. Taxonomická klasifikácia, hostiteľský receptor a aminokyselinové sekvencie proteolytického štiepneho miesta S1/S2 a S2′ sú zhrnuté nižšie. *, Nahradená v bežných variantoch.
7. Prevencia a liečba: Od sociálneho odstupu k vakcínam
Doteraz bola úloha opatrení v oblasti zdravia obyvateľstva/verejného zdravia hlavnou hnacou silou pri zmierňovaní šírenia FCoV aj SARS-CoV-2 [3,31,165,166]. V tomto ohľade sa pre postihnuté obyvateľstvo zaviedlo mnoho opatrení na zníženie sociálneho odstupu vrátane príkazov zostať doma, zatvorenia prevádzok, ktoré nie sú nevyhnutné, a obmedzenia verejných zhromaždení [167]. Aj keď sa neoznačujú ako sociálny dištanc, podobné metódy sa často zavádzajú alebo odporúčajú aj v populáciách mačiek [3]. Dreschler a kol. sumarizujú metódy, ktoré boli odporúčané v populáciách mačiek, najmä v prostredí s viacerými mačkami, vrátane zníženia počtu mačiek v jednej miestnosti, častého čistenia klietok a zoskupovania mačiek podľa vylučovania a/alebo sérologického stavu [168]. Dreschler uvádza, že karanténa mačiek vystavených FCoV/FIPV s cieľom obmedziť šírenie FCoV v populácii nie je ani účinná, ani výhodná vzhľadom na pravdepodobnosť rozsiahlej infekcie FCoV v prostredí s viacerými mačkami, ako aj na mesiace, ktoré sú potrebné na rozvoj (a neistotu pri rozvoji) FIP. Naopak, karanténa osôb vystavených SARS-CoV-2 má potenciál znížiť šírenie choroby a úmrtnosť [169]. Bez ohľadu na rozsah zoskupenia alebo oddelenia je potrebné starostlivo zvážiť u mačiek aj u ľudí sociálne ťažkosti, ktoré spôsobuje oddelenie. V prípade mačiek, najmä v súvislosti s predčasným odstavením od ich matiek, sa musí v procese odstavenia venovať osobitná pozornosť zabezpečeniu primeranej socializácie mačiatok. Podobne aj v prípade COVID-19 môže byť proces karantény a/alebo izolácie pre jednotlivcov psychicky zaťažujúci. Často sa musí vykonávať dôkladná analýza nákladov a prínosov, aby sa porovnali prínosy karantény a izolácie pre verejné zdravie s negatívnou psychickou záťažou pre osoby, na ktoré sa vzťahuje, aby sa zabránilo zbytočnej/neúčinnej karanténe. V prípade potreby by sa malo poskytnúť odôvodnenie, ako aj podpora na zlepšenie pohody [170].
Hoci je vakcína proti FIP komerčne dostupná (Primucell), prínos očkovania proti FIP je stále nízky. Primucell je intranazálna vakcína, ktorá používa oslabený izolát sérotypu 2 FIPV Hoci je vakcína proti FIP komerčne dostupná (Primucell), prínos očkovania proti FIP je stále nízky. Primucell je intranazálna vakcína, ktorá používa oslabený izolát sérotypu 2 FIPV (FIPV-DF2), podávaný v dvoch dávkach s odstupom 3 až 4 týždňov mačkám vo veku najmenej 16 týždňov [171]. V placebom kontrolovanej experimentálnej štúdii na 138 mačkách vakcinované mačky nevykazovali signifikantne nižší výskyt FIP v porovnaní s kontrolami počas dvanásťmesačného sledovaného obdobia štúdie. Po úprave na titre FCoV mali mačky s nižšími titrami protilátok (100 alebo menej) v čase prvej vakcinácie v porovnaní s mačkami s vyššími titrami (400 alebo viac) významne nižší výskyt FIP [172]. Vzhľadom na vysokú prevalenciu FCoV, najmä v prostredí s viacerými mačkami, však pokusy o zmiernenie výskytu FIP prostredníctvom vakcinácie mačiek, ktoré sú FCoV-naivné vo veku najmenej 16 týždňov, môžu byť nerealizovateľné vzhľadom na vysoký potenciál infekcie FCoV počas 16 týždňov pred vhodnosťou vakcinácie. V dôsledku toho Americká asociácia nemocníc pre zvieratá a Americká asociácia praktických lekárov pre mačky vakcináciu proti FIP neodporúča [173].
ADE zostáva hlavným problémom vakcín proti FIP. Niekoľko štúdií sa pokúsilo znížiť výskyt FIP u experimentálne infikovaných mačiek rekombinantnými a inými experimentálnymi vakcínami, ale opakovane sa uvádza ADE. V jednej placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej boli čistokrvné britské krátkosrsté mačky a domáce krátkosrsté mačky bez špecifických patogénov (SPF) vakcinované jednou z dvoch rekombinantných vakcín proti FIPV typu 2 (FIPV-DF2), vykazovali obe kandidátske vakcíny výrazne zníženú až žiadnu ochranu pred výzvou FIPV u ne-SPF mačiek – pričom väčšina ne-SPF zvierat vykazovala ADE [174]. V samostatnej štúdii imunizácia mačiatok vakcínovým vírusom rekombinovaným s génom pre hrotový glykoproteín FIPV významne skrátila čas prežitia po výzve FIPV v porovnaní s mačiatkami imunizovanými vakcínovým vírusom prírodného typu. Dôležité je, že v skupine imunizovanej proti FIPV sa pozorovali nízke hladiny neutralizačných protilátok [175]. Obavy z ADE po imunizácii FIPV zostávajú zložitou výzvou v prevencii FIP.
Vakcíny COVID-19, na rozdiel od očkovania proti FIP, zohrali významnejšiu úlohu pri zmierňovaní šírenia infekcie. Bolo vyrobených niekoľko typov vakcín, ktoré preukázali bezpečnosť a účinnosť pri prevencii symptomatickej infekcie, závažného ochorenia a úmrtia na COVID-19 – okrem iného vrátane mRNA vakcín (Pfizer/BioNTech a Moderna), vírusových vektorových vakcín (Janssen, AstraZeneca) a inaktivovaných vírusových vakcín (Bharat Biotech, Sinovac) [176,177,178,179,180,181]. Prvé dve vakcinačné platformy používajú ako imunogén glykoproteín hrotu SARS-CoV-2, zatiaľ čo vakcíny s inaktivovaným vírusom majú potenciál vyvolať imunitnú odpoveď aj na iné vírusové zložky okrem hrotového glykoproteínu. Napriek priaznivému bezpečnostnému profilu vakcín COVID-19 sa po očkovaní vyskytli nežiaduce reakcie, z ktorých niektoré boli sprostredkované protilátkami analogicky k obavám z ADE pri vakcínach FIP. Trombóza bola zdokumentovaným problémom najmä pri vakcínach AstraZeneca, ako aj Janssen. Hoci sa presné mechanizmy skúmajú, v súčasnosti sa predpokladá, že zápalová reakcia vedie k zvýšeným hladinám protilátok aktivujúcich krvné doštičky, ktoré sa viažu na faktor 4 krvných doštičiek a vedú k hyperkoagulačnému stavu [182,183]. Na rozdiel od vyššieho výskytu ADE pri experimentálnych vakcínach FIP je výskyt trombotických príhod po podaní vakcíny COVID-19 nízky [184].
Okrem primárnych konečných cieľov štúdií vakcín, ktoré sa sústreďovali na prevenciu symptomatickej infekcie, závažného ochorenia a úmrtia na COVID-19, sa mnohé štúdie vakcín fázy 3 nezaoberali pozorovaním s cieľom posúdiť stupeň prevencie asymptomatickej infekcie. Priaznivá účinnosť proti asymptomatickej infekcii je dôležitá z hľadiska verejného zdravia, najmä vzhľadom na to, že asymptomatickí jedinci môžu prenášať COVID-19 a že rutinné monitorovacie testovanie je náročné na zdroje a ťažko sa koordinuje vo veľkom rozsahu [22]. Dôležitým prínosom smerom k tejto oblasti sú reálne štúdie, ktoré skúmajú účinnosť vakcíny, ktoré poukazujú na znížené riziko infekcie SARS-CoV-2, ako aj na zníženú vírusovú záťaž pri vakcínových “prelomových” infekciách [185,186,187,188]. Takéto dôkazy podporujú používanie vakcín proti SARS-CoV-2 ako ochranného opatrenia nielen proti závažnému COVID-19, ale aj ako rozhodujúceho prínosu pri zvládaní výskytu ochorenia.
8. Klinická starostlivosť a terapeutické možnosti
V roku 1963, keď boli opísané prvé klinické prípady FIP (pred poznaním vírusovej etiológie), sa zistilo, že sa často skúšala antibiotická liečba, ktorá však zjavne nepriniesla žiadny úžitok [189]. Od tejto prvej správy a bez účinnej vakcíny sa u mačiek s FIP vyskúšalo množstvo terapií. Ribavirín, nukleozidový analóg, predtým poskytol sľubné výsledky proti FCoV pri skúmaní in vitro [190], avšak pri podávaní mačkám ako experimentálna liečba viedol v niektorých prípadoch k horším výsledkom [191]. Podobne sa na začiatku pandémie COVID-19 ribavirín využíval v niekoľkých dávkach a v kombinácii s ďalšími liekmi [192] a bol navrhnutý protokol štúdie na skúmanie prínosu u ľudských pacientov [193]. V liečbe hospitalizovaných pacientov s COVID-19 sa však rýchlo dostal do popredia iný priamo pôsobiaci antivírusový liek (DAA) (remdesivir), nukleozidový analóg, ktorý pôsobí ako terminátor reťazca a v porovnaní s ribavirínom vyvoláva menšie obavy z toxicity, pričom sa používa v injekčnej forme. Napriek počiatočnému nadšeniu sa remdesivir nepreukázal ako účinný u pacientov s takýmito ochoreniami v robustných klinických skúškach; niekoľko správ však preukázalo klinický prínos príbuzného nukleozidového analógu GS-441524 pri liečbe mačiek s FIP vrátane efuzívnych, neefuzívnych a neurologických foriem ochorenia [194,195,196,197]. V čase písania tejto správy sa v Austrálii a Spojenom kráľovstve uskutočňujú výskumy účinnosti remdesiviru pri liečbe FIP. Je zaujímavé, že remdesivir je prolieková forma lieku GS-441524 [195]. Nedávno sa do klinických testov pre COVID-19 dostali dve perorálne dostupné DAA, ktoré v súčasnosti čakajú na schválenie FDA; molnupiravir (MK-4482/EIDD-2801), modifikovaná forma ribavirínu, a Paxlovid (inhibítor proteázy PF-07321332 v kombinácii s ritonavirom, ktorý zlepšuje polčas PF-07321332) zameraný na hlavnú proteázu (Mpro). Je pozoruhodné, že účinná látka Paxlovidu je príbuzná GC-376 a predtým sa ukázala ako účinná v klinickej štúdii FIP [196]. Bude veľmi zaujímavé sledovať priebeh vývoja, schvaľovania FDA a používania týchto DAA v súvislosti s príslušnými ochoreniami spôsobenými SARS-CoV-2 a FCoV.
Vzhľadom na zápalovú povahu FIP aj COVID-19 sa liečba často zameriava na kontrolu imunitnej reakcie. Hoci sa mačkám s FIP často podávajú glukokortikoidy v snahe zmierniť zápalové prejavy ochorenia, klinický prínos je zanedbateľný [198]. Zdá sa, že používanie kortikosteroidov u pacientov s COVID-19 nie je bezvýznamné, pričom niektoré štúdie vykazujú negatívne profily [199]. Ich podávanie však môže byť prínosom v ťažkých prípadoch COVID-19 prostredníctvom pozorovaného zníženia úmrtnosti [200,201]. Cyklosporín, imunosupresívny liek, ktorý sa často používa na prevenciu odmietnutia orgánov u pacientov po transplantácii a na liečbu niektorých autoimunitných ochorení, sa skúmal pri FIP aj SARS-CoV-2. Štúdia in vitro s cyklosporínom A (CsA) s použitím vírusu FCoV typu II preukázala zníženie replikácie vírusu [202], pričom liečba 14-ročnej mačky CsA po neúspešnej liečbe IFN viedla ku klinickému zlepšeniu, zníženiu vírusovej záťaže a času prežitia viac ako 260 dní [203]. Hoci v súčasnosti neexistujú žiadne kontrolované štúdie týkajúce sa použitia CsA pri liečbe pacientov s COVID-19, okrem otázok týkajúcich sa bezpečnosti boli naznačené aj potenciálne mechanizmy účinku [204,205,206]. Okrem toho analóg cyklosporínu A, alisporivir, preukázal in vitro účinky na replikáciu vírusu [207], podobne ako dôkazy, ktoré ukazujú, že replikáciu iných koronavírusov brzdí blokovanie cyklofilínu A [208].
Pri FIP aj COVID-19 sa predpisovali mnohé antibiotiká, ale nie pre ich antimikrobiálne vlastnosti, ako skôr pre protizápalové účinky [198]. Doxycyklín napríklad mohol pomôcť pri predĺžení prežívania u mačky s FIP [209]. Či by doxycyklín znamenal prínos pre pacientov s COVID-19, nie je v súčasnosti známe, ale bol navrhnutý ako možná súčasť liečby ochorenia [210].
Interferóny boli predmetom výskumu aj pri liečbe FIP bez jasnej súvislosti s klinickým zlepšením [211]. U ľudských pacientov s COVID-19 bola kombinovaná liečba interferónom-β-1b s lopinavirom, ritonavirom a ribavirínom v porovnaní len s lopinavirom a ritonavirom spojená so zníženou dĺžkou vylučovania vírusu a zlepšením klinických výsledkov v miernych až stredne ťažkých prípadoch [212].
Monoklonálne protilátky zamerané na zložky imunitnej odpovede majú potenciál znížiť hladinu zápalových cytokínov. V malej štúdii na mačkách experimentálne infikovaných vírusom FIPV-1146 sa preukázal prínos anti-TNF-α pri zvládaní ochorenia [213]. Tocilizumab, monoklonálna protilátka proti IL-6, sa podával pacientom s COVID-19 [214]. Vzhľadom na rozdielne hlásené klinické výsledky je v súvislosti s Tocilizumabom potrebný ďalší výskum [215,216].
Prenos poznatkov medzi druhmi bude mať nepochybne vplyv na mačky aj na ľudí a dokonca aj na iné druhy. Hoci mnohé zlúčeniny sú účinné, keď sa študujú in vitro, ich použitie in vivo môže viesť k odlišným výsledkom vrátane toxicity. Okrem toho, to, že zlúčenina môže vykazovať sľubné výsledky u jedného druhu, neznamená, že rovnaký účinok bude pozorovaný aj u iných druhov, najmä pri porovnávaní podobných, ale odlišných vírusov a vírusom vyvolaných ochorení.
9. MIS-C a PASC
V apríli 2020 zverejnila Národná zdravotná služba Spojeného kráľovstva upozornenie na zvýšený výskyt multisystémového zápalového syndrómu u detí – mnohé z nich boli pozitívne testované na COVID-19 [217]. Ako pandémia postupovala, štúdie z iných krajín skúmajúce tento zápalový stav poskytli viac podrobností smerom ku klinickému pochopeniu toho, čo sa teraz označuje ako MIS-C, zriedkavej prezentácie COVID-19 u detských pacientov. MIS-C zahŕňa viaceré orgánové systémy. Kardiovaskulárna dysregulácia pri MIS-C sa často pozoruje vo forme komorovej dysfunkcie, perikardiálneho výpotku a aneuryziem koronárnych tepien [218,219]. Gastrointestinálne príznaky napodobňujú apendicitídu a zahŕňajú bolesti brucha, vracanie a hnačku. Terminálna ileitída je častým nálezom na zobrazovacích vyšetreniach [220]. U mnohých pacientov sa vyskytujú aj neurokognitívne príznaky vrátane bolesti hlavy a zmätenosti. Závažnejšie neurologické komplikácie vrátane encefalopatie a mozgovej príhody sú menej časté [218,221].
Jednou z oblastí, v ktorej sa FIP a COVID-19 klinicky významne prekrývajú, je zriedkavý zápalový prejav infekcie SARS-CoV-2 – multisystémový zápalový syndróm u detí (MIS-C). MIS-C sa pozoruje v pediatrickej populácii, podobne ako FIP bežne postihuje mladé mačky [43]. Podobne ako FIP má MIS-C systémovú prezentáciu zahŕňajúcu viaceré orgánové systémy – okrem iného gastrointestinálne, kardiovaskulárne a hematologické abnormality [222]. Podobne ako pri vlhkej forme FIP sa aj pri MIS-C objavujú pleurálne výpotky a ascites [223]. Oba syndrómy vykazujú prekrývanie aj v cievnej patológii. FIP vykazuje granulomatóznu vaskulitídu, ktorá sa prekrýva s Kawasakiho vaskulárnym syndrómom pozorovaným pri MIS-C [224]. Predpokladá sa, že MIS-C je postinfekčné ochorenie súvisiace s predchádzajúcou infekciou SARS-CoV-2 [223,225]. Aj FIP má oneskorený nástup po prvej expozícii FCoV a vyskytuje sa len v malej podskupine prípadov. Hoci mačky s FIP môžu stále vylučovať FCoV vo výkaloch, predpokladá sa, že mutácie spojené s prechodom biotypu z FECV na FIPV nie sú prenosné – čo podporuje určitý stupeň podobnosti obmedzeného infekčného rozsahu FIP aj MIS-C.
Nedávno bol definovaný stav postakútnych následkov COVID-19 (PASC), ktorý zahŕňa stratu pamäti, gastrointestinálne ťažkosti, únavu, anosmiu, dušnosť atď. a častejšie sa označuje ako “dlhodobý COVID”. Spolu s MIS-C je PASC veľmi aktívnym predmetom výskumu, ktorý zhrnuli iní [226], a spolu predstavujú vynikajúci východiskový bod pre využitie mačacej medicíny ako modelu patogenézy vyvolanej koronavírusmi, a to možno neočakávaným spôsobom [224].
10. Infekcia SARS-CoV-2 u mačiek
Mačky sa v súčasnosti stali všeobecne rozšírenými hostiteľmi pre infekcie SARS-CoV-2, čiastočne vďaka relatívnej podobnosti ľudských a mačacích receptorov ACE2. Po hlásených prípadoch v Hongkongu a Belgicku v marci 2020 sa najpozoruhodnejšia skorá prirodzená infekcia vyskytla v zoologickej záhrade Bronx v New Yorku, USA. V apríli sa u štyroch tigrov a troch levov objavili mierne respiračné symptómy od ich chovateľov, pričom PCR a sekvenovaním sa zistil SARS-CoV-2 [227]. Následne sa infekcia domestikovaných aj nedomestikovaných mačiek stala pomerne bežnou v prípadoch, keď sú majitelia a ošetrovatelia pozitívni na SARS-CoV-2. Z klinického hľadiska sa infekcia SARS-CoV-2 u mačiek považuje za prevažne asymptomatickú, pričom niektoré zvieratá vykazujú mierne respiračné príznaky [228,229,230]. Vo všeobecnosti sa zdá, že závažné respiračné príznaky sa u mačiek nevyskytujú, hoci závažné respiračné ťažkosti môžu v niektorých prípadoch súvisieť so základnou hypertrofickou kardiomyopatiou (HCM) mačiek [94]. V Spojenom kráľovstve bol tiež zaznamenaný zvýšený výskyt myokarditídy psov a mačiek spojený s prudkým nárastom variantu B.1.1.7 (Alfa) [231]. Sú jednoznačne potrebné ďalšie štúdie v tejto oblasti, ako aj možné súvislosti medzi koronavírusovými infekciami u mačiek a multisystémovým zápalovým syndrómom u detí (MIS-C), ktorý, ako bolo uvedené vyššie, je zriedkavým prejavom COVID-19.
Štúdie na laboratórnych zvieratách boli tiež kľúčové pre pochopenie infekcie SARS-CoV-2 u mačiek, ktoré sú veľmi citlivé na infekciu oronasálnou výzvou. U experimentálne infikovaných mačiek sa potvrdili mierne respiračné príznaky alebo asymptomatická infekcia, vylučovanie vírusu, prenos vírusu z mačky na mačku a vznik silnej neutralizačnej protilátkovej reakcie. Nedávne štúdie ukázali, že po opakovanej infekcii mačiek existuje dlhodobá imunita, ale u mačiek sa môžu vyvinúť dlhodobé následky vrátane pretrvávania zápalu a iných pľúcnych lézií [232]. Celkovo možno povedať, že podobne ako v prípade SARS-CoV v roku 2003, najmä mačky môžu byť dôležitým zdrojom informácií o patogenéze a imunitných reakciách vyvolaných SARS-CoV-2.
Poďakovania
Ďakujeme Annette Choi za pomoc s obrázkom 1 a všetkým členom Whittaker Lab za užitočné diskusie počas prípravy tohto rukopisu.
Autorské podiely
Na tomto článku sa podieľali všetci autori. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.
Financovanie
Práca v autorovom laboratóriu je čiastočne financovaná z výskumných grantov Národného inštitútu zdravia, nadácie EveryCat Foundation a Cornell Feline Health Center. AES bola podporovaná programom NIH Comparative Medicine Training Program T32OD011000. Štúdie o FIP podporuje aj Fond Michaela Zemskeho pre choroby mačiek.
Konflikt záujmov
Autori neuvádzajú žiadny konflikt záujmov.
Poznámky pod čiarou
Poznámka vydavateľa: MDPI zostáva neutrálne, pokiaľ ide o jurisdikčné nároky v publikovaných mapách a inštitucionálnu príslušnosť.
Holzworth, J. Some Important Disorders of Cats. Cornell Vet.1963, 53, 157–160. [Google Scholar]
Hartmann, K. Feline infectious peritonitis. Vet. Clin. N. Am. Small Anim. Pract.2005, 35, 39–79. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Chen, J.; Qi, T.; Liu, L.; Ling, Y.; Qian, Z.; Li, T.; Li, F.; Xu, Q.; Zhang, Y.; Xu, S.; et al. Clinical progression of patients with COVID-19 in Shanghai, China. J. Infect.2020, 80, e1–e6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Virus. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: Classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nat. Microbiol.2020, 5, 536–544. [Google Scholar] [CrossRef]
Perlman, S.M.K. Coronaviruses, Including Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) and Middle East Respiratory Syndrome (MERS). In Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Disease, 9th ed.; Bennett, J.E., Dolin, R., Blaser, M.J., Eds.; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2020; pp. 2072–2080. [Google Scholar]
Abdul-Rasool, S.; Fielding, B.C. Understanding Human Coronavirus HCoV-NL63. Open Virol. J.2010, 4, 76–84. [Google Scholar] [CrossRef]
Letko, M.; Marzi, A.; Munster, V. Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses. Nat. Microbiol.2020, 5, 562–569. [Google Scholar] [CrossRef]
Rottier, P.J.; Nakamura, K.; Schellen, P.; Volders, H.; Haijema, B.J. Acquisition of macrophage tropism during the pathogenesis of feline infectious peritonitis is determined by mutations in the feline coronavirus spike protein. J. Virol.2005, 79, 14122–14130. [Google Scholar] [CrossRef]
Jaimes, J.A.; Millet, J.K.; Stout, A.E.; Andre, N.M.; Whittaker, G.R. A Tale of Two Viruses: The Distinct Spike Glycoproteins of Feline Coronaviruses. Viruses2020, 12, 83. [Google Scholar] [CrossRef]
Tresnan, D.B.; Levis, R.; Holmes, K.V. Feline aminopeptidase N serves as a receptor for feline, canine, porcine, and human coronaviruses in serogroup I. J. Virol.1996, 70, 8669–8674. [Google Scholar] [CrossRef]
Benetka, V.; Kubber-Heiss, A.; Kolodziejek, J.; Nowotny, N.; Hofmann-Parisot, M.; Mostl, K. Prevalence of feline coronavirus types I and II in cats with histopathologically verified feline infectious peritonitis. Vet. Microbiol.2004, 99, 31–42. [Google Scholar] [CrossRef]
Iwasaki, M.; Saito, J.; Zhao, H.; Sakamoto, A.; Hirota, K.; Ma, D. Inflammation Triggered by SARS-CoV-2 and ACE2 Augment Drives Multiple Organ Failure of Severe COVID-19: Molecular Mechanisms and Implications. Inflammation2021, 44, 13–34. [Google Scholar] [CrossRef]
Xiao, F.; Sun, J.; Xu, Y.; Li, F.; Huang, X.; Li, H.; Zhao, J.; Huang, J.; Zhao, J. Infectious SARS-CoV-2 in Feces of Patient with Severe COVID-19. Emerg. Infect. Dis.2020, 26, 1920–1922. [Google Scholar] [CrossRef]
Sykes, J.E. Feline Coronavirus Infection. In Canine and Feline Infectious Diseases; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2014; pp. 195–208. [Google Scholar] [CrossRef]
Pedersen, N.C. A review of feline infectious peritonitis virus infection: 1963-2008. J. Feline Med. Surg.2009, 11, 225–258. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Pedersen, N.C.; Liu, H.; Scarlett, J.; Leutenegger, C.M.; Golovko, L.; Kennedy, H.; Kamal, F.M. Feline infectious peritonitis: Role of the feline coronavirus 3c gene in intestinal tropism and pathogenicity based upon isolates from resident and adopted shelter cats. Virus Res.2012, 165, 17–28. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Brown, M.A. Genetic determinants of pathogenesis by feline infectious peritonitis virus. Vet. Immunol. Immunopathol.2011, 143, 265–268. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Healey, E.A.; Andre, N.M.; Miller, A.D.; Whittaker, G.R.; Berliner, E.A. An outbreak of FIP in a cohort of shelter-housed cats: Molecular analysis of the feline coronavirus S1/S2 cleavage site consistent with a “circulating virulent-avirulent” theory of FIP pathogenesis. J. Feline Med. Surg. Open Rep.2022, 8, 20551169221074226. [Google Scholar] [CrossRef]
Cheung, C.C.L.; Goh, D.; Lim, X.; Tien, T.Z.; Lim, J.C.T.; Lee, J.N.; Tan, B.; Tay, Z.E.A.; Wan, W.Y.; Chen, E.X.; et al. Residual SARS-CoV-2 viral antigens detected in GI and hepatic tissues from five recovered patients with COVID-19. Gut2022, 71, 226–229. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Kipar, A.; Meli, M.L.; Baptiste, K.E.; Bowker, L.J.; Lutz, H. Sites of feline coronavirus persistence in healthy cats. J. Gen. Virol.2010, 91, 1698–1707. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Rothe, C.; Schunk, M.; Sothmann, P.; Bretzel, G.; Froeschl, G.; Wallrauch, C.; Zimmer, T.; Thiel, V.; Janke, C.; Guggemos, W.; et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N. Engl. J. Med.2020, 382, 970–971. [Google Scholar] [CrossRef]
Hu, Z.; Song, C.; Xu, C.; Jin, G.; Chen, Y.; Xu, X.; Ma, H.; Chen, W.; Lin, Y.; Zheng, Y.; et al. Clinical characteristics of 24 asymptomatic infections with COVID-19 screened among close contacts in Nanjing, China. Sci. China Life Sci.2020, 63, 706–711. [Google Scholar] [CrossRef]
Jin, Y.H.; Cai, L.; Cheng, Z.S.; Cheng, H.; Deng, T.; Fan, Y.P.; Fang, C.; Huang, D.; Huang, L.Q.; Huang, Q.; et al. A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version). Mil Med. Res.2020, 7, 4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Wolfe, L.G.; Griesemer, R.A. Feline infectious peritonitis: Review of gross and histopathologic lesions. J. Am. Vet. Med. Assoc.1971, 158 (Suppl S2), 987. [Google Scholar]
Wege, H.; Siddell, S.; ter Meulen, V. The biology and pathogenesis of coronaviruses. Curr. Top. Microbiol. Immunol.1982, 99, 165–200. [Google Scholar] [CrossRef]
Sherding, R. Feline Infectious Peritonitis (Feline Coronavirus). Saunders Man. Small Anim. Pract.2006, 132–143. [Google Scholar] [CrossRef]
Addie, D.D.; Jarrett, O. A study of naturally occurring feline coronavirus infections in kittens. Vet. Rec.1992, 130, 133–137. [Google Scholar] [CrossRef]
Lutz, H.; Gut, M.; Leutenegger, C.M.; Schiller, I.; Wiseman, A.; Meli, M. Kinetics of FCoV infection in kittens born in catteries of high risk for FIP under different rearing conditions. In Proceedings of the Second International Feline Coronavirus/Feline Infectious Peritonitis Symposium, Glasgow, Scotland, 4–7 August 2002. [Google Scholar]
Addie, D.D.; Paltrinieri, S.; Pedersen, N.C. Secong international feline coronavirus/feline infectious peritonitis, symposium Recommendations from workshops of the second international feline coronavirus/feline infectious peritonitis symposium. J Feline Med. Surg.2004, 6, 125–130. [Google Scholar] [CrossRef]
Vivanti, A.J.; Vauloup-Fellous, C.; Prevot, S.; Zupan, V.; Suffee, C.; Do Cao, J.; Benachi, A.; De Luca, D. Transplacental transmission of SARS-CoV-2 infection. Nat. Commun.2020, 11, 3572. [Google Scholar] [CrossRef]
Shende, P.; Gaikwad, P.; Gandhewar, M.; Ukey, P.; Bhide, A.; Patel, V.; Bhagat, S.; Bhor, V.; Mahale, S.; Gajbhiye, R.; et al. Persistence of SARS-CoV-2 in the first trimester placenta leading to transplacental transmission and fetal demise from an asymptomatic mother. Hum. Reprod.2021, 36, 899–906. [Google Scholar] [CrossRef]
Fenizia, C.; Biasin, M.; Cetin, I.; Vergani, P.; Mileto, D.; Spinillo, A.; Gismondo, M.R.; Perotti, F.; Callegari, C.; Mancon, A.; et al. Analysis of SARS-CoV-2 vertical transmission during pregnancy. Nat. Commun.2020, 11, 5128. [Google Scholar] [CrossRef]
Raschetti, R.; Vivanti, A.J.; Vauloup-Fellous, C.; Loi, B.; Benachi, A.; De Luca, D. Synthesis and systematic review of reported neonatal SARS-CoV-2 infections. Nat. Commun.2020, 11, 5164. [Google Scholar] [CrossRef]
Lovato, A.; de Filippis, C. Clinical Presentation of COVID-19: A Systematic Review Focusing on Upper Airway Symptoms. Ear Nose Throat J.2020, 99, 569–576. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Wee, L.E.; Chan, Y.F.Z.; Teo, N.W.Y.; Cherng, B.P.Z.; Thien, S.Y.; Wong, H.M.; Wijaya, L.; Toh, S.T.; Tan, T.T. The role of self-reported olfactory and gustatory dysfunction as a screening criterion for suspected COVID-19. Eur. Arch. Otorhinolaryngol.2020, 277, 2389–2390. [Google Scholar] [CrossRef]
Peckham, H.; de Gruijter, N.M.; Raine, C.; Radziszewska, A.; Ciurtin, C.; Wedderburn, L.R.; Rosser, E.C.; Webb, K.; Deakin, C.T. Male sex identified by global COVID-19 meta-analysis as a risk factor for death and ITU admission. Nat. Commun.2020, 11, 6317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Vahidy, F.S.; Pan, A.P.; Ahnstedt, H.; Munshi, Y.; Choi, H.A.; Tiruneh, Y.; Nasir, K.; Kash, B.A.; Andrieni, J.D.; McCullough, L.D. Sex differences in susceptibility, severity, and outcomes of coronavirus disease 2019: Cross-sectional analysis from a diverse US metropolitan area. PLoS ONE2021, 16, e0245556. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Riemer, F.; Kuehner, K.A.; Ritz, S.; Sauter-Louis, C.; Hartmann, K. Clinical and laboratory features of cats with feline infectious peritonitis–a retrospective study of 231 confirmed cases (2000–2010). J. Feline Med. Surg.2016, 18, 348–356. [Google Scholar] [CrossRef]
Hambali, N.L.; Mohd Noh, M.; Paramasivam, S.; Chua, T.H.; Hayati, F.; Payus, A.O.; Tee, T.Y.; Rosli, K.T.; Abd Rachman Isnadi, M.F.; Manin, B.O. A Non-severe Coronavirus Disease 2019 Patient With Persistently High Interleukin-6 Level. Front. Public Health2020, 8, 584552. [Google Scholar] [CrossRef]
August, J.R. Feline infectious peritonitis. An immune-mediated coronaviral vasculitis. Vet. Clin. N. Am. Small Anim. Pract.1984, 14, 971–984. [Google Scholar] [CrossRef]
Stout, A.E.; Andre, N.M.; Zimmerberg, J.; Baker, S.C.; Whittaker, G.R. Coronaviruses as a cause of vascular disease: A comparative medicine approach. eCommons2021. [Google Scholar] [CrossRef]
Varga, Z.; Flammer, A.J.; Steiger, P.; Haberecker, M.; Andermatt, R.; Zinkernagel, A.S.; Mehra, M.R.; Schuepbach, R.A.; Ruschitzka, F.; Moch, H. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet2020, 395, 1417–1418. [Google Scholar] [CrossRef]
Becker, R.C. COVID-19-associated vasculitis and vasculopathy. J. Thromb. Thrombolysis2020, 50, 499–511. [Google Scholar] [CrossRef]
Goitsuka, R.; Ohashi, T.; Ono, K.; Yasukawa, K.; Koishibara, Y.; Fukui, H.; Ohsugi, Y.; Hasegawa, A. IL-6 activity in feline infectious peritonitis. J. Immunol.1990, 144, 2599–2603. [Google Scholar] [PubMed]
Malbon, A.J.; Fonfara, S.; Meli, M.L.; Hahn, S.; Egberink, H.; Kipar, A. Feline Infectious Peritonitis as a Systemic Inflammatory Disease: Contribution of Liver and Heart to the Pathogenesis. Viruses2019, 11, 1144. [Google Scholar] [CrossRef]
Mestrinho, L.A.; Rosa, R.; Ramalho, P.; Branco, V.; Iglesias, L.; Pissarra, H.; Duarte, A.; Niza, M. A pilot study to evaluate the serum Alpha-1 acid glycoprotein response in cats suffering from feline chronic gingivostomatitis. BMC Vet. Res.2020, 16, 390. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Selting, K.A.; Ogilvie, G.K.; Lana, S.E.; Fettman, M.J.; Mitchener, K.L.; Hansen, R.A.; Richardson, K.L.; Walton, J.A.; Scherk, M.A. Serum alhpa 1-acid glycoprotein concentrations in healthy and tumor-bearing cats. J. Vet. Intern. Med.2000, 14, 503–506. [Google Scholar] [CrossRef]
Giordano, A.; Spagnolo, V.; Colombo, A.; Paltrinieri, S. Changes in some acute phase protein and immunoglobulin concentrations in cats affected by feline infectious peritonitis or exposed to feline coronavirus infection. Vet. J.2004, 167, 38–44. [Google Scholar] [CrossRef]
Hazuchova, K.; Held, S.; Neiger, R. Usefulness of acute phase proteins in differentiating between feline infectious peritonitis and other diseases in cats with body cavity effusions. J. Feline Med. Surg.2017, 19, 809–816. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Li, H.; Xiang, X.; Ren, H.; Xu, L.; Zhao, L.; Chen, X.; Long, H.; Wang, Q.; Wu, Q. Serum Amyloid A is a biomarker of severe Coronavirus Disease and poor prognosis. J. Infect.2020, 80, 646–655. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Zinellu, A.; Paliogiannis, P.; Carru, C.; Mangoni, A.A. Serum amyloid A concentrations, COVID-19 severity and mortality: An updated systematic review and meta-analysis. Int. J. Infect. Dis.2021, 105, 668–674. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Nehring, S.M.; Goyal, A.; Bansal, P.; Patel, B.C. C Reactive Protein; StatPearls: Treasure Island, FL, USA, 2020. [Google Scholar]
Yang, M.; Chen, X.; Xu, Y. A Retrospective Study of the C-Reactive Protein to Lymphocyte Ratio and Disease Severity in 108 Patients with Early COVID-19 Pneumonia from January to March 2020 in Wuhan, China. Med. Sci. Monit.2020, 26, e926393. [Google Scholar] [CrossRef]
Liu, F.; Li, L.; Xu, M.; Wu, J.; Luo, D.; Zhu, Y.; Li, B.; Song, X.; Zhou, X. Prognostic value of interleukin-6, C-reactive protein, and procalcitonin in patients with COVID-19. J. Clin. Virol.2020, 127, 104370. [Google Scholar] [CrossRef]
Sharifpour, M.; Rangaraju, S.; Liu, M.; Alabyad, D.; Nahab, F.B.; Creel-Bulos, C.M.; Jabaley, C.S.; Emory, C.-Q.; Clinical Research, C. C-Reactive protein as a prognostic indicator in hospitalized patients with COVID-19. PLoS ONE2020, 15, e0242400. [Google Scholar] [CrossRef]
Leisman, D.E.; Ronner, L.; Pinotti, R.; Taylor, M.D.; Sinha, P.; Calfee, C.S.; Hirayama, A.V.; Mastroiani, F.; Turtle, C.J.; Harhay, M.O.; et al. Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: A rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes. Lancet Respir. Med.2020, 8, 1233–1244. [Google Scholar] [CrossRef]
Adam, S.S.; Key, N.S.; Greenberg, C.S. D-dimer antigen: Current concepts and future prospects. Blood2009, 113, 2878–2887. [Google Scholar] [CrossRef]
Wichmann, D.; Sperhake, J.P.; Lutgehetmann, M.; Steurer, S.; Edler, C.; Heinemann, A.; Heinrich, F.; Mushumba, H.; Kniep, I.; Schroder, A.S.; et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study. Ann. Intern. Med.2020, 173, 268–277. [Google Scholar] [CrossRef]
Ackermann, M.; Verleden, S.E.; Kuehnel, M.; Haverich, A.; Welte, T.; Laenger, F.; Vanstapel, A.; Werlein, C.; Stark, H.; Tzankov, A.; et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N. Engl. J. Med.2020, 383, 120–128. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Yu, H.H.; Qin, C.; Chen, M.; Wang, W.; Tian, D.S. D-dimer level is associated with the severity of COVID-19. Thromb. Res.2020, 195, 219–225. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Kermali, M.; Khalsa, R.K.; Pillai, K.; Ismail, Z.; Harky, A. The role of biomarkers in diagnosis of COVID-19-A systematic review. Life Sci.2020, 254, 117788. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Tholen, I.; Weingart, C.; Kohn, B. Concentration of D-dimers in healthy cats and sick cats with and without disseminated intravascular coagulation (DIC). J. Feline Med. Surg.2009, 11, 842–846. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Marioni-Henry, K.; Vite, C.H.; Newton, A.L.; Van Winkle, T.J. Prevalence of diseases of the spinal cord of cats. J. Vet. Intern. Med.2004, 18, 851–858. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Andre, N.M.; Cossic, B.; Davies, E.; Miller, A.D.; Whittaker, G.R. Distinct mutation in the feline coronavirus spike protein cleavage activation site in a cat with feline infectious peritonitis-associated meningoencephalomyelitis. JFMS Open Rep.2019, 5, 2055116919856103. [Google Scholar] [CrossRef]
Diaz, J.V.; Poma, R. Diagnosis and clinical signs of feline infectious peritonitis in the central nervous system. Can. Vet. J.2009, 50, 1091–1093. [Google Scholar]
Crawford, A.H.; Stoll, A.L.; Sanchez-Masian, D.; Shea, A.; Michaels, J.; Fraser, A.R.; Beltran, E. Clinicopathologic Features and Magnetic Resonance Imaging Findings in 24 Cats With Histopathologically Confirmed Neurologic Feline Infectious Peritonitis. J. Vet. Intern. Med.2017, 31, 1477–1486. [Google Scholar] [CrossRef]
Zhou, L.; Zhang, M.; Wang, J.; Gao, J. Sars-Cov-2: Underestimated damage to nervous system. Travel Med. Infect. Dis.2020, 101642. [Google Scholar] [CrossRef]
Asadi-Pooya, A.A.; Simani, L. Central nervous system manifestations of COVID-19: A systematic review. J. Neurol. Sci.2020, 413, 116832. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Matschke, J.; Lutgehetmann, M.; Hagel, C.; Sperhake, J.P.; Schroder, A.S.; Edler, C.; Mushumba, H.; Fitzek, A.; Allweiss, L.; Dandri, M.; et al. Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: A post-mortem case series. Lancet Neurol.2020, 19, 919–929. [Google Scholar] [CrossRef]
Paniz-Mondolfi, A.; Bryce, C.; Grimes, Z.; Gordon, R.E.; Reidy, J.; Lednicky, J.; Sordillo, E.M.; Fowkes, M. Central nervous system involvement by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2). J. Med. Virol.2020, 92, 699–702. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Lee, M.H.; Perl, D.P.; Nair, G.; Li, W.; Maric, D.; Murray, H.; Dodd, S.J.; Koretsky, A.P.; Watts, J.A.; Cheung, V.; et al. Microvascular Injury in the Brains of Patients with Covid-19. N. Engl. J. Med.2021, 384, 481–483. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Andrew, S.E. Feline infectious peritonitis. Vet. Clin. N. Am. Small Anim. Pract.2000, 30, 987–1000. [Google Scholar] [CrossRef]
Cannon, M.J.; Silkstone, M.A.; Kipar, A.M. Cutaneous lesions associated with coronavirus-induced vasculitis in a cat with feline infectious peritonitis and concurrent feline immunodeficiency virus infection. J. Feline Med. Surg.2005, 7, 233–236. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Hok, K. Demonstration of feline corona virus (FCV) antigen in organs of cats suspected of feline infectious peritonitis (FIP) disease. APMIS1990, 98, 659–664. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Wu, P.; Duan, F.; Luo, C.; Liu, Q.; Qu, X.; Liang, L.; Wu, K. Characteristics of Ocular Findings of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Hubei Province, China. JAMA Ophthalmol.2020, 138, 575–578. [Google Scholar] [CrossRef]
Mazzotta, C.; Giancipoli, E. Anterior Acute Uveitis Report in a SARS-CoV-2 Patient Managed with Adjunctive Topical Antiseptic Prophylaxis Preventing 2019-nCoV Spread Through the Ocular Surface Route. Int. Med. Case Rep. J.2020, 13, 513–520. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Francois, J.; Collery, A.S.; Hayek, G.; Sot, M.; Zaidi, M.; Lhuillier, L.; Perone, J.M. Coronavirus Disease 2019-Associated Ocular Neuropathy With Panuveitis: A Case Report. JAMA Ophthalmol.2021, 139, 247–249. [Google Scholar] [CrossRef]
Loon, S.C.; Teoh, S.C.; Oon, L.L.; Se-Thoe, S.Y.; Ling, A.E.; Leo, Y.S.; Leong, H.N. The severe acute respiratory syndrome coronavirus in tears. Br. J. Ophthalmol.2004, 88, 861–863. [Google Scholar] [CrossRef]
Arora, R.; Goel, R.; Kumar, S.; Chhabra, M.; Saxena, S.; Manchanda, V.; Pumma, P. Evaluation of SARS-CoV-2 in Tears of Patients with Moderate to Severe COVID-19. Ophthalmology2021, 128, 494–503. [Google Scholar] [CrossRef]
Colavita, F.; Lapa, D.; Carletti, F.; Lalle, E.; Bordi, L.; Marsella, P.; Nicastri, E.; Bevilacqua, N.; Giancola, M.L.; Corpolongo, A.; et al. SARS-CoV-2 Isolation From Ocular Secretions of a Patient With COVID-19 in Italy With Prolonged Viral RNA Detection. Ann. Intern. Med.2020, 173, 242–243. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Fischer, Y.; Wess, G.; Hartmann, K. Pericardial effusion in a cat with feline infectious peritonitis. Schweiz Arch. Tierheilkd.2012, 154, 27–31. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Rush, J.E.; Keene, B.W.; Fox, P.R. Pericardial disease in the cat: A retrospective evaluation of 66 cases. J. Am. Anim. Hosp. Assoc.1990, 26, 39–46. [Google Scholar]
Hall, D.J.; Shofer, F.; Meier, C.K.; Sleeper, M.M. Pericardial effusion in cats: A retrospective study of clinical findings and outcome in 146 cats. J. Vet. Intern. Med.2007, 21, 1002–1007. [Google Scholar] [CrossRef]
Baek, S.; Jo, J.; Song, K.; Seo, K. Recurrent Pericardial Effusion with Feline Infectious Peritonitis in a Cat. J. Vet. Clin.2017, 34, 437–440. [Google Scholar] [CrossRef]
Ernandes, M.A.; Cantoni, A.M.; Armando, F.; Corradi, A.; Ressel, L.; Tamborini, A. Feline coronavirus-associated myocarditis in a domestic longhair cat. JFMS Open Rep.2019, 5, 2055116919879256. [Google Scholar] [CrossRef]
Carvallo, F.R.; Martins, M.; Joshi, L.R.; Caserta, L.C.; Mitchell, P.K.; Cecere, T.; Hancock, S.; Goodrich, E.L.; Murphy, J.; Diel, D.G. Severe SARS-CoV-2 Infection in a Cat with Hypertrophic Cardiomyopathy. Viruses2021, 13, 1510. [Google Scholar] [CrossRef]
Guo, T.; Fan, Y.; Chen, M.; Wu, X.; Zhang, L.; He, T.; Wang, H.; Wan, J.; Wang, X.; Lu, Z. Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol.2020, 5, 811–818. [Google Scholar] [CrossRef]
Ruan, Q.; Yang, K.; Wang, W.; Jiang, L.; Song, J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med.2020, 46, 846–848. [Google Scholar] [CrossRef]
Inciardi, R.M.; Lupi, L.; Zaccone, G.; Italia, L.; Raffo, M.; Tomasoni, D.; Cani, D.S.; Cerini, M.; Farina, D.; Gavazzi, E.; et al. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol.2020, 5, 819–824. [Google Scholar] [CrossRef]
Farina, A.; Uccello, G.; Spreafico, M.; Bassanelli, G.; Savonitto, S. SARS-CoV-2 detection in the pericardial fluid of a patient with cardiac tamponade. Eur. J. Intern. Med.2020, 76, 100. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Lindner, D.; Fitzek, A.; Brauninger, H.; Aleshcheva, G.; Edler, C.; Meissner, K.; Scherschel, K.; Kirchhof, P.; Escher, F.; Schultheiss, H.P.; et al. Association of Cardiac Infection With SARS-CoV-2 in Confirmed COVID-19 Autopsy Cases. JAMA Cardiol.2020, 5, 1281–1285. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Gunn-Moore, D.A.; Gruffydd-Jones, T.J.; Harbour, D.A. Detection of feline coronaviruses by culture and reverse transcriptase-polymerase chain reaction of blood samples from healthy cats and cats with clinical feline infectious peritonitis. Vet. Microbiol.1998, 62, 193–205. [Google Scholar] [CrossRef]
Addie, D.D.; Jarrett, O. Use of a reverse-transcriptase polymerase chain reaction for monitoring the shedding of feline coronavirus by healthy cats. Vet. Rec.2001, 148, 649–653. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Stranieri, A.; Scavone, D.; Paltrinieri, S.; Giordano, A.; Bonsembiante, F.; Ferro, S.; Gelain, M.E.; Meazzi, S.; Lauzi, S. Concordance between Histology, Immunohistochemistry, and RT-PCR in the Diagnosis of Feline Infectious Peritonitis. Pathogens2020, 9, 852. [Google Scholar] [CrossRef]
Harvey, C.J.; Lopez, J.W.; Hendrick, M.J. An uncommon intestinal manifestation of feline infectious peritonitis: 26 cases (1986–1993). J. Am. Vet. Med. Assoc.1996, 209, 1117–1120. [Google Scholar]
Xiao, F.; Tang, M.; Zheng, X.; Liu, Y.; Li, X.; Shan, H. Evidence for Gastrointestinal Infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology2020, 158, 1831–1833. [Google Scholar] [CrossRef]
Pan, L.; Mu, M.; Yang, P.; Sun, Y.; Wang, R.; Yan, J.; Li, P.; Hu, B.; Wang, J.; Hu, C.; et al. Clinical Characteristics of COVID-19 Patients With Digestive Symptoms in Hubei, China: A Descriptive, Cross-Sectional, Multicenter Study. Am. J. Gastroenterol.2020, 115, 766–773. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Parasa, S.; Desai, M.; Thoguluva Chandrasekar, V.; Patel, H.K.; Kennedy, K.F.; Roesch, T.; Spadaccini, M.; Colombo, M.; Gabbiadini, R.; Artifon, E.L.A.; et al. Prevalence of Gastrointestinal Symptoms and Fecal Viral Shedding in Patients With Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw. Open2020, 3, e2011335. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Rokkas, T. Gastrointestinal involvement in COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Ann. Gastroenterol.2020, 33, 355–365. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Akin, H.; Kurt, R.; Tufan, F.; Swi, A.; Ozaras, R.; Tahan, V.; Hammoud, G. Newly Reported Studies on the Increase in Gastrointestinal Symptom Prevalence withCOVID-19 Infection: A Comprehensive Systematic Review and Meta-Analysis. Diseases2020, 8, 41. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Chen, L.; Lou, J.; Bai, Y.; Wang, M. COVID-19 Disease With Positive Fecal and Negative Pharyngeal and Sputum Viral Tests. Am. J. Gastroenterol.2020, 115, 790. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Wang, W.; Xu, Y.; Gao, R.; Lu, R.; Han, K.; Wu, G.; Tan, W. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens. JAMA2020, 323, 1843–1844. [Google Scholar] [CrossRef]
Arostegui, D.; Castro, K.; Schwarz, S.; Vaidy, K.; Rabinowitz, S.; Wallach, T. Persistent SARS-CoV-2 Nucleocapsid Protein Presence in the Intestinal Epithelium of a Pediatric Patient 3 Months After Acute Infection. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.2022, 3, e152. [Google Scholar] [CrossRef]
Declercq, J.; De Bosschere, H.; Schwarzkopf, I.; Declercq, L. Papular cutaneous lesions in a cat associated with feline infectious peritonitis. Vet. Dermatol.2008, 19, 255–258. [Google Scholar] [CrossRef]
Bauer, B.S.; Kerr, M.E.; Sandmeyer, L.S.; Grahn, B.H. Positive immunostaining for feline infectious peritonitis (FIP) in a Sphinx cat with cutaneous lesions and bilateral panuveitis. Vet. Ophthalmol.2013, 16 (Suppl. 1), 160–163. [Google Scholar] [CrossRef]
Redford, T.; Al-Dissi, A.N. Feline infectious peritonitis in a cat presented because of papular skin lesions. Can. Vet. J.2019, 60, 183–185. [Google Scholar]
Trotman, T.K.; Mauldin, E.; Hoffmann, V.; Del Piero, F.; Hess, R.S. Skin fragility syndrome in a cat with feline infectious peritonitis and hepatic lipidosis. Vet. Dermatol.2007, 18, 365–369. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Recalcati, S. Cutaneous manifestations in COVID-19: A first perspective. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol.2020, 34. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Galvan Casas, C.; Catala, A.; Carretero Hernandez, G.; Rodriguez-Jimenez, P.; Fernandez-Nieto, D.; Rodriguez-Villa Lario, A.; Navarro Fernandez, I.; Ruiz-Villaverde, R.; Falkenhain-Lopez, D.; Llamas Velasco, M.; et al. Classification of the cutaneous manifestations of COVID-19: A rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 375 cases. Br. J. Dermatol.2020, 183, 71–77. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Tomsitz, D.; Biedermann, T.; Brockow, K. Skin manifestations reported in association with COVID-19 infection. J. Dtsch. Dermatol. Ges.2021, 19, 530–534. [Google Scholar] [CrossRef]
Welsh, E.C.; Alfaro Sanchez, A.B.; Ortega Gutierrez, G.L.; Cardenas-de la Garza, J.A.; Cuellar-Barboza, A.; Valdes-Espinosa, R.A.; Pasos Estrada, A.A.; Miranda Aguirre, A.I.; Ramos-Jimenez, J.; Moreno Gonzalez, J.; et al. COVID-19 dermatological manifestations: Results from the Mexican Academy of Dermatology COVID-19 registry. Int. J. Dermatol.2021, 60, 879. [Google Scholar] [CrossRef]
Foster, R.A.; Caswell, J.L.; Rinkardt, N. Chronic fibrinous and necrotic orchitis in a cat. Can. Vet. J.1996, 37, 681–682. [Google Scholar]
Stranieri, A.; Probo, M.; Pisu, M.C.; Fioletti, A.; Meazzi, S.; Gelain, M.E.; Bonsembiante, F.; Lauzi, S.; Paltrinieri, S. Preliminary investigation on feline coronavirus presence in the reproductive tract of the tom cat as a potential route of viral transmission. J. Feline Med. Surg.2020, 22, 178–185. [Google Scholar] [CrossRef]
Evermann, J.F.; Baumgartener, L.; Ott, R.L.; Davis, E.V.; McKeirnan, A.J. Characterization of a feline infectious peritonitis virus isolate. Vet. Pathol.1981, 18, 256–265. [Google Scholar] [CrossRef]
Yang, M.; Chen, S.; Huang, B.; Zhong, J.M.; Su, H.; Chen, Y.J.; Cao, Q.; Ma, L.; He, J.; Li, X.F.; et al. Pathological Findings in the Testes of COVID-19 Patients: Clinical Implications. Eur. Urol. Focus2020, 6, 1124–1129. [Google Scholar] [CrossRef]
Ma, X.; Guan, C.; Chen, R.; Wang, Y.; Feng, S.; Wang, R.; Qu, G.; Zhao, S.; Wang, F.; Wang, X.; et al. Pathological and molecular examinations of postmortem testis biopsies reveal SARS-CoV-2 infection in the testis and spermatogenesis damage in COVID-19 patients. Cell Mol. Immunol.2021, 18, 487–489. [Google Scholar] [CrossRef]
Li, D.; Jin, M.; Bao, P.; Zhao, W.; Zhang, S. Clinical Characteristics and Results of Semen Tests Among Men With Coronavirus Disease 2019. JAMA Netw. Open2020, 3, e208292. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Sharun, K.; Tiwari, R.; Dhama, K. SARS-CoV-2 in semen: Potential for sexual transmission in COVID-19. Int. J. Surg.2020, 84, 156–158. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Jing, Y.; Run-Qian, L.; Hao-Ran, W.; Hao-Ran, C.; Ya-Bin, L.; Yang, G.; Fei, C. Potential influence of COVID-19/ACE2 on the female reproductive system. Mol. Hum. Reprod.2020, 26, 367–373. [Google Scholar] [CrossRef]
Goad, J.; Rudolph, J.; Rajkovic, A. Female reproductive tract has low concentration of SARS-CoV2 receptors. PLoS ONE2020, 15, e0243959. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Cui, P.; Chen, Z.; Wang, T.; Dai, J.; Zhang, J.; Ding, T.; Jiang, J.; Liu, J.; Zhang, C.; Shan, W.; et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 detection in the female lower genital tract. Am. J. Obstet. Gynecol.2020, 223, 131–134. [Google Scholar] [CrossRef]
Scorzolini, L.; Corpolongo, A.; Castilletti, C.; Lalle, E.; Mariano, A.; Nicastri, E. Comment on the Potential Risks of Sexual and Vertical Transmission of COVID-19. Clin. Infect. Dis.2020, 71, 2298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Petersen, N.C.; Boyle, J.F. Immunologic phenomena in the effusive form of feline infectious peritonitis. Am. J. Vet. Res.1980, 41, 868–876. [Google Scholar]
Kipar, A.; May, H.; Menger, S.; Weber, M.; Leukert, W.; Reinacher, M. Morphologic features and development of granulomatous vasculitis in feline infectious peritonitis. Vet. Pathol.2005, 42, 321–330. [Google Scholar] [CrossRef]
Chen, J.; Lau, Y.F.; Lamirande, E.W.; Paddock, C.D.; Bartlett, J.H.; Zaki, S.R.; Subbarao, K. Cellular immune responses to severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) infection in senescent BALB/c mice: CD4+ T cells are important in control of SARS-CoV infection. J. Virol.2010, 84, 1289–1301. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Yasui, F.; Kohara, M.; Kitabatake, M.; Nishiwaki, T.; Fujii, H.; Tateno, C.; Yoneda, M.; Morita, K.; Matsushima, K.; Koyasu, S.; et al. Phagocytic cells contribute to the antibody-mediated elimination of pulmonary-infected SARS coronavirus. Virology2014, 454–455, 157–168. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Chen, G.; Wu, D.; Guo, W.; Cao, Y.; Huang, D.; Wang, H.; Wang, T.; Zhang, X.; Chen, H.; Yu, H.; et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J. Clin. Investig.2020, 130, 2620–2629. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
de Groot-Mijnes, J.D.; van Dun, J.M.; van der Most, R.G.; de Groot, R.J. Natural history of a recurrent feline coronavirus infection and the role of cellular immunity in survival and disease. J. Virol.2005, 79, 1036–1044. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Haagmans, B.L.; Egberink, H.F.; Horzinek, M.C. Apoptosis and T-cell depletion during feline infectious peritonitis. J. Virol.1996, 70, 8977–8983. [Google Scholar] [CrossRef]
Vermeulen, B.L.; Devriendt, B.; Olyslaegers, D.A.; Dedeurwaerder, A.; Desmarets, L.M.; Favoreel, H.W.; Dewerchin, H.L.; Nauwynck, H.J. Suppression of NK cells and regulatory T lymphocytes in cats naturally infected with feline infectious peritonitis virus. Vet. Microbiol.2013, 164, 46–59. [Google Scholar] [CrossRef]
Aziz, M.; Fatima, R.; Assaly, R. Elevated interleukin-6 and severe COVID-19: A meta-analysis. J. Med. Virol.2020, 92, 2283–2285. [Google Scholar] [CrossRef]
Merad, M.; Martin, J.C. Author Correction: Pathological inflammation in patients with COVID-19: A key role for monocytes and macrophages. Nat. Rev. Immunol.2020, 20, 448. [Google Scholar] [CrossRef]
Kai, K.; Yukimune, M.; Murata, T.; Uzuka, Y.; Kanoe, M.; Matsumoto, H. Humoral immune responses of cats to feline infectious peritonitis virus infection. J. Vet. Med. Sci.1992, 54, 501–507. [Google Scholar] [CrossRef]
Ni, L.; Ye, F.; Cheng, M.L.; Feng, Y.; Deng, Y.Q.; Zhao, H.; Wei, P.; Ge, J.; Gou, M.; Li, X.; et al. Detection of SARS-CoV-2-Specific Humoral and Cellular Immunity in COVID-19 Convalescent Individuals. Immunity2020, 52, 971–977. [Google Scholar] [CrossRef]
Kong, Y.; Cai, C.; Ling, L.; Zeng, L.; Wu, M.; Wu, Y.; Zhang, W.; Liu, Z. Successful treatment of a centenarian with coronavirus disease 2019 (COVID-19) using convalescent plasma. Transfus. Apher. Sci.2020, 59, 102820. [Google Scholar] [CrossRef]
Olsen, C.W.; Corapi, W.V.; Ngichabe, C.K.; Baines, J.D.; Scott, F.W. Monoclonal antibodies to the spike protein of feline infectious peritonitis virus mediate antibody-dependent enhancement of infection of feline macrophages. J. Virol.1992, 66, 956–965. [Google Scholar] [CrossRef]
Takano, T.; Kawakami, C.; Yamada, S.; Satoh, R.; Hohdatsu, T. Antibody-dependent enhancement occurs upon re-infection with the identical serotype virus in feline infectious peritonitis virus infection. J. Vet. Med. Sci.2008, 70, 1315–1321. [Google Scholar] [CrossRef]
Maemura, T.; Kuroda, M.; Armbrust, T.; Yamayoshi, S.; Halfmann, P.J.; Kawaoka, Y. Antibody-Dependent Enhancement of SARS-CoV-2 Infection Is Mediated by the IgG Receptors FcgammaRIIA and FcgammaRIIIA but Does Not Contribute to Aberrant Cytokine Production by Macrophages. mBio2021, 12, e0198721. [Google Scholar] [CrossRef]
Ricke, D.O. Two Different Antibody-Dependent Enhancement (ADE) Risks for SARS-CoV-2 Antibodies. Front. Immunol.2021, 12, 640093. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Hui, K.P.Y.; Cheung, M.C.; Perera, R.; Ng, K.C.; Bui, C.H.T.; Ho, J.C.W.; Ng, M.M.T.; Kuok, D.I.T.; Shih, K.C.; Tsao, S.W.; et al. Tropism, replication competence, and innate immune responses of the coronavirus SARS-CoV-2 in human respiratory tract and conjunctiva: An analysis in ex-vivo and in-vitro cultures. Lancet Respir. Med.2020, 8, 687–695. [Google Scholar] [CrossRef]
Cantuti-Castelvetri, L.; Ojha, R.; Pedro, L.D.; Djannatian, M.; Franz, J.; Kuivanen, S.; van der Meer, F.; Kallio, K.; Kaya, T.; Anastasina, M.; et al. Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity. Science2020, 370, 856–860. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Lan, J.; Ge, J.; Yu, J.; Shan, S.; Zhou, H.; Fan, S.; Zhang, Q.; Shi, X.; Wang, Q.; Zhang, L.; et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature2020, 581, 215–220. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Pohlmann, S. A Multibasic Cleavage Site in the Spike Protein of SARS-CoV-2 Is Essential for Infection of Human Lung Cells. Mol. Cell2020, 78, 779–784. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Whittaker, G.R. SARS-CoV-2 spike and its adaptable furin cleavage site. Lancet Microbe2021, 2, e488–e489. [Google Scholar] [CrossRef]
Wrobel, A.G.; Benton, D.J.; Xu, P.; Roustan, C.; Martin, S.R.; Rosenthal, P.B.; Skehel, J.J.; Gamblin, S.J. SARS-CoV-2 and bat RaTG13 spike glycoprotein structures inform on virus evolution and furin-cleavage effects. Nat. Struct. Mol. Biol.2020, 27, 763–767. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Licitra, B.N.; Millet, J.K.; Regan, A.D.; Hamilton, B.S.; Rinaldi, V.D.; Duhamel, G.E.; Whittaker, G.R. Mutation in spike protein cleavage site and pathogenesis of feline coronavirus. Emerg. Infect. Dis.2013, 19, 1066–1073. [Google Scholar] [CrossRef]
Andre, N.M.; Miller, A.D.; Whittaker, G.R. Feline infectious peritonitis virus-associated rhinitis in a cat. JFMS Open Rep.2020, 6, 2055116920930582. [Google Scholar] [CrossRef]
Jaimes, J.A.; Millet, J.K.; Whittaker, G.R. Proteolytic Cleavage of the SARS-CoV-2 Spike Protein and the Role of the Novel S1/S2 Site. iScience2020, 23, 101212. [Google Scholar] [CrossRef]
Tang, T.; Jaimes, J.A.; Bidon, M.K.; Straus, M.R.; Daniel, S.; Whittaker, G.R. Proteolytic Activation of SARS-CoV-2 Spike at the S1/S2 Boundary: Potential Role of Proteases beyond Furin. ACS Infect. Dis.2021, 7, 264–272. [Google Scholar] [CrossRef]
Peacock, T.P.; Goldhill, D.H.; Zhou, J.; Baillon, L.; Frise, R.; Swann, O.C.; Kugathasan, R.; Penn, R.; Brown, J.C.; Sanchez-David, R.Y.; et al. The furin cleavage site of SARS-CoV-2 spike protein is a key determinant for transmission due to enhanced replication in airway cells. bioRxiv2020. [Google Scholar] [CrossRef]
Matrajt, L.; Leung, T. Evaluating the Effectiveness of Social Distancing Interventions to Delay or Flatten the Epidemic Curve of Coronavirus Disease. Emerg Infect. Dis.2020, 26, 1740–1748. [Google Scholar] [CrossRef]
Fazio, R.H.; Ruisch, B.C.; Moore, C.A.; Granados Samayoa, J.A.; Boggs, S.T.; Ladanyi, J.T. Social distancing decreases an individual’s likelihood of contracting COVID-19. Proc. Natl. Acad. Sci. USA2021, 118, e2023131118. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Gostin, L.O.; Wiley, L.F. Governmental Public Health Powers During the COVID-19 Pandemic: Stay-at-home Orders, Business Closures, and Travel Restrictions. JAMA2020, 323, 2137–2138. [Google Scholar] [CrossRef]
Drechsler, Y.; Alcaraz, A.; Bossong, F.J.; Collisson, E.W.; Diniz, P.P. Feline coronavirus in multicat environments. Vet. Clin. N. Am. Small Anim. Pract.2011, 41, 1133–1169. [Google Scholar] [CrossRef]
Ryan, J.; Mazingisa, A.V.; Wiysonge, C.S. Cochrane corner: Effectiveness of quarantine in reducing the spread of COVID-19. Pan Afr. Med. J.2020, 35, 18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Brooks, S.K.; Webster, R.K.; Smith, L.E.; Woodland, L.; Wessely, S.; Greenberg, N.; Rubin, G.J. The psychological impact of quarantine and how to reduce it: Rapid review of the evidence. Lancet2020, 395, 912–920. [Google Scholar] [CrossRef]
Scott, F.W. Evaluation of risks and benefits associated with vaccination against coronavirus infections in cats. Adv. Vet. Med.1999, 41, 347–358. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Fehr, D.; Holznagel, E.; Bolla, S.; Hauser, B.; Herrewegh, A.A.; Horzinek, M.C.; Lutz, H. Placebo-controlled evaluation of a modified life virus vaccine against feline infectious peritonitis: Safety and efficacy under field conditions. Vaccine1997, 15, 1101–1109. [Google Scholar] [CrossRef]
Balint, A.; Farsang, A.; Szeredi, L.; Zadori, Z.; Belak, S. Recombinant feline coronaviruses as vaccine candidates confer protection in SPF but not in conventional cats. Vet. Microbiol.2014, 169, 154–162. [Google Scholar] [CrossRef]
Vennema, H.; de Groot, R.J.; Harbour, D.A.; Dalderup, M.; Gruffydd-Jones, T.; Horzinek, M.C.; Spaan, W.J. Early death after feline infectious peritonitis virus challenge due to recombinant vaccinia virus immunization. J. Virol.1990, 64, 1407–1409. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Polack, F.P.; Thomas, S.J.; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, J.L.; Perez Marc, G.; Moreira, E.D.; Zerbini, C.; et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N. Engl. J. Med.2020, 383, 2603–2615. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Baden, L.R.; El Sahly, H.M.; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, S.A.; Rouphael, N.; Creech, C.B.; et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N. Engl. J. Med.2021, 384, 403–416. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Sadoff, J.; Gray, G.; Vandebosch, A.; Cardenas, V.; Shukarev, G.; Grinsztejn, B.; Goepfert, P.A.; Truyers, C.; Fennema, H.; Spiessens, B.; et al. Safety and Efficacy of Single-Dose Ad26.COV2.S Vaccine against Covid-19. N. Engl. J. Med.2021, 384, 2187–2201. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Voysey, M.; Clemens, S.A.C.; Madhi, S.A.; Weckx, L.Y.; Folegatti, P.M.; Aley, P.K.; Angus, B.; Baillie, V.L.; Barnabas, S.L.; Bhorat, Q.E.; et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: An interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet2021, 397, 99–111. [Google Scholar] [CrossRef]
Tanriover, M.D.; Doganay, H.L.; Akova, M.; Guner, H.R.; Azap, A.; Akhan, S.; Kose, S.; Erdinc, F.S.; Akalin, E.H.; Tabak, O.F.; et al. Efficacy and safety of an inactivated whole-virion SARS-CoV-2 vaccine (CoronaVac): Interim results of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial in Turkey. Lancet2021, 398, 213–222. [Google Scholar] [CrossRef]
Ella, R.; Vadrevu, K.M.; Jogdand, H.; Prasad, S.; Reddy, S.; Sarangi, V.; Ganneru, B.; Sapkal, G.; Yadav, P.; Abraham, P.; et al. Safety and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBV152: A double-blind, randomised, phase 1 trial. Lancet Infect. Dis.2021, 21, 637–646. [Google Scholar] [CrossRef]
Ali Waggiallah, H. Thrombosis Formation after COVID-19 Vaccination Immunological Aspects: Review Article. Saudi J. Biol. Sci.2021, 29, 1073–1078. [Google Scholar] [CrossRef]
Schultz, N.H.; Sorvoll, I.H.; Michelsen, A.E.; Munthe, L.A.; Lund-Johansen, F.; Ahlen, M.T.; Wiedmann, M.; Aamodt, A.H.; Skattor, T.H.; Tjonnfjord, G.E.; et al. Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N. Engl. J. Med.2021, 384, 2124–2130. [Google Scholar] [CrossRef]
See, I.; Lale, A.; Marquez, P.; Streiff, M.B.; Wheeler, A.P.; Tepper, N.K.; Woo, E.J.; Broder, K.R.; Edwards, K.M.; Gallego, R.; et al. Case Series of Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome after COVID-19 Vaccination-United States, December 2020 to August 2021. Ann. Intern. Med.2022. [Google Scholar] [CrossRef]
Dagan, N.; Barda, N.; Kepten, E.; Miron, O.; Perchik, S.; Katz, M.A.; Hernan, M.A.; Lipsitch, M.; Reis, B.; Balicer, R.D. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting. N. Engl. J. Med.2021, 384, 1412–1423. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Hall, V.J.; Foulkes, S.; Saei, A.; Andrews, N.; Oguti, B.; Charlett, A.; Wellington, E.; Stowe, J.; Gillson, N.; Atti, A.; et al. COVID-19 vaccine coverage in health-care workers in England and effectiveness of BNT162b2 mRNA vaccine against infection (SIREN): A prospective, multicentre, cohort study. Lancet2021, 397, 1725–1735. [Google Scholar] [CrossRef]
Pawlowski, C.; Lenehan, P.; Puranik, A.; Agarwal, V.; Venkatakrishnan, A.J.; Niesen, M.J.M.; O’Horo, J.C.; Virk, A.; Swift, M.D.; Badley, A.D.; et al. FDA-authorized mRNA COVID-19 vaccines are effective per real-world evidence synthesized across a multi-state health system. Med2021, 2, 979–992. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Levine-Tiefenbrun, M.; Yelin, I.; Katz, R.; Herzel, E.; Golan, Z.; Schreiber, L.; Wolf, T.; Nadler, V.; Ben-Tov, A.; Kuint, J.; et al. Initial report of decreased SARS-CoV-2 viral load after inoculation with the BNT162b2 vaccine. Nat. Med.2021, 27, 790–792. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Holzworth, J. Infectious diseases of cats. Cornell Vet.1963, 53, 131–143. [Google Scholar]
Weiss, R.C.; Oostrom-Ram, T. Inhibitory effects of ribavirin alone or combined with human alpha interferon on feline infectious peritonitis virus replication in vitro. Vet. Microbiol.1989, 20, 255–265. [Google Scholar] [CrossRef]
Weiss, R.C.; Cox, N.R.; Martinez, M.L. Evaluation of free or liposome-encapsulated ribavirin for antiviral therapy of experimentally induced feline infectious peritonitis. Res. Vet. Sci.1993, 55, 162–172. [Google Scholar] [CrossRef]
Khalili, J.S.; Zhu, H.; Mak, N.S.A.; Yan, Y.; Zhu, Y. Novel coronavirus treatment with ribavirin: Groundwork for an evaluation concerning COVID-19. J. Med. Virol.2020, 92, 740–746. [Google Scholar] [CrossRef]
Zeng, Y.M.; Xu, X.L.; He, X.Q.; Tang, S.Q.; Li, Y.; Huang, Y.Q.; Harypursat, V.; Chen, Y.K. Comparative effectiveness and safety of ribavirin plus interferon-alpha, lopinavir/ritonavir plus interferon-alpha, and ribavirin plus lopinavir/ritonavir plus interferon-alpha in patients with mild to moderate novel coronavirus disease 2019: Study protocol. Chin. Med. J.2020, 133, 1132–1134. [Google Scholar] [CrossRef]
Dickinson, P.J.; Bannasch, M.; Thomasy, S.M.; Murthy, V.D.; Vernau, K.M.; Liepnieks, M.; Montgomery, E.; Knickelbein, K.E.; Murphy, B.; Pedersen, N.C. Antiviral treatment using the adenosine nucleoside analogue GS-441524 in cats with clinically diagnosed neurological feline infectious peritonitis. J. Vet. Intern. Med.2020, 34, 1587–1593. [Google Scholar] [CrossRef]
Pedersen, N.C.; Perron, M.; Bannasch, M.; Montgomery, E.; Murakami, E.; Liepnieks, M.; Liu, H. Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg.2019, 21, 271–281. [Google Scholar] [CrossRef]
Pedersen, N.C.; Kim, Y.; Liu, H.; Galasiti Kankanamalage, A.C.; Eckstrand, C.; Groutas, W.C.; Bannasch, M.; Meadows, J.M.; Chang, K.O. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg.2018, 20, 378–392. [Google Scholar] [CrossRef]
Krentz, D.; Zenger, K.; Alberer, M.; Felten, S.; Bergmann, M.; Dorsch, R.; Matiasek, K.; Kolberg, L.; Hofmann-Lehmann, R.; Meli, M.L.; et al. Curing Cats with Feline Infectious Peritonitis with an Oral Multi-Component Drug Containing GS-441524. Viruses2021, 13, 2228. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Hartmann, K.; Ritz, S. Treatment of cats with feline infectious peritonitis. Vet. Immunol. Immunopathol.2008, 123, 172–175. [Google Scholar] [CrossRef]
Veronese, N.; Demurtas, J.; Yang, L.; Tonelli, R.; Barbagallo, M.; Lopalco, P.; Lagolio, E.; Celotto, S.; Pizzol, D.; Zou, L.; et al. Use of Corticosteroids in Coronavirus Disease 2019 Pneumonia: A Systematic Review of the Literature. Front. Med.2020, 7, 170. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. JAMA2020, 324, 1330–1341. [Google Scholar] [CrossRef]
Group, R.C.; Horby, P.; Lim, W.S.; Emberson, J.R.; Mafham, M.; Bell, J.L.; Linsell, L.; Staplin, N.; Brightling, C.; Ustianowski, A.; et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N. Engl. J. Med.2021, 384, 693–704. [Google Scholar] [CrossRef]
Tanaka, Y.; Sato, Y.; Osawa, S.; Inoue, M.; Tanaka, S.; Sasaki, T. Suppression of feline coronavirus replication in vitro by cyclosporin A. Vet. Res.2012, 43, 41. [Google Scholar] [CrossRef]
Tanaka, Y.; Sato, Y.; Takahashi, D.; Matsumoto, H.; Sasaki, T. Treatment of a case of feline infectious peritonitis with cyclosporin A. Vet. Re. Case Rep.2015, 3, e000134. [Google Scholar] [CrossRef]
Cour, M.; Ovize, M.; Argaud, L. Cyclosporine A: A valid candidate to treat COVID-19 patients with acute respiratory failure? Crit. Care2020, 24, 276. [Google Scholar] [CrossRef]
Rudnicka, L.; Glowacka, P.; Goldust, M.; Sikora, M.; Sar-Pomian, M.; Rakowska, A.; Samochocki, Z.; Olszewska, M. Cyclosporine therapy during the COVID-19 pandemic. J. Am. Acad. Dermatol.2020, 83, e151–e152. [Google Scholar] [CrossRef]
Sanchez-Pernaute, O.; Romero-Bueno, F.I.; Selva-O’Callaghan, A. Why choose cyclosporin A as first-line therapy in COVID-19 pneumonia. Reumatol. Clin.2021, 17, 555–557. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Softic, L.; Brillet, R.; Berry, F.; Ahnou, N.; Nevers, Q.; Morin-Dewaele, M.; Hamadat, S.; Bruscella, P.; Fourati, S.; Pawlotsky, J.M.; et al. Inhibition of SARS-CoV-2 Infection by the Cyclophilin Inhibitor Alisporivir (Debio 025). Antimicrob. Agents Chemother.2020, 64, e00876-20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Carbajo-Lozoya, J.; Ma-Lauer, Y.; Malesevic, M.; Theuerkorn, M.; Kahlert, V.; Prell, E.; von Brunn, B.; Muth, D.; Baumert, T.F.; Drosten, C.; et al. Human coronavirus NL63 replication is cyclophilin A-dependent and inhibited by non-immunosuppressive cyclosporine A-derivatives including Alisporivir. Virus Res.2014, 184, 44–53. [Google Scholar] [CrossRef]
Hugo, T.B.; Heading, K.L. Prolonged survival of a cat diagnosed with feline infectious peritonitis by immunohistochemistry. Can. Vet. J.2015, 56, 53–58. [Google Scholar] [PubMed]
Conforti, C.; Giuffrida, R.; Zalaudek, I.; Di Meo, N. Doxycycline, a widely used antibiotic in dermatology with a possible anti-inflammatory action against IL-6 in COVID-19 outbreak. Dermatol. Ther.2020, 33, e13437. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Izes, A.M.; Yu, J.; Norris, J.M.; Govendir, M. Current status on treatment options for feline infectious peritonitis and SARS-CoV-2 positive cats. Vet. Q.2020, 40, 322–330. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Hung, I.F.; Lung, K.C.; Tso, E.Y.; Liu, R.; Chung, T.W.; Chu, M.Y.; Ng, Y.Y.; Lo, J.; Chan, J.; Tam, A.R.; et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: An open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet2020, 395, 1695–1704. [Google Scholar] [CrossRef]
Doki, T.; Takano, T.; Kawagoe, K.; Kito, A.; Hohdatsu, T. Therapeutic effect of anti-feline TNF-alpha monoclonal antibody for feline infectious peritonitis. Res. Vet. Sci.2016, 104, 17–23. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Luo, P.; Liu, Y.; Qiu, L.; Liu, X.; Liu, D.; Li, J. Tocilizumab treatment in COVID-19: A single center experience. J. Med. Virol.2020, 92, 814–818. [Google Scholar] [CrossRef]
Capra, R.; De Rossi, N.; Mattioli, F.; Romanelli, G.; Scarpazza, C.; Sormani, M.P.; Cossi, S. Impact of low dose tocilizumab on mortality rate in patients with COVID-19 related pneumonia. Eur. J. Intern. Med.2020, 76, 31–35. [Google Scholar] [CrossRef]
Radbel, J.; Narayanan, N.; Bhatt, P.J. Use of Tocilizumab for COVID-19-Induced Cytokine Release Syndrome: A Cautionary Case Report. Chest2020, 158, e15–e19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Paediatric Intensive Care Society Statement: Increased Number of Reported Cases of Novel Presentation of Multisystem Inflammatory Disease; Paediatric Intensive Care Society: London, UK, 2020.
Dufort, E.M.; Koumans, E.H.; Chow, E.J.; Rosenthal, E.M.; Muse, A.; Rowlands, J.; Barranco, M.A.; Maxted, A.M.; Rosenberg, E.S.; Easton, D.; et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State. N. Engl. J. Med.2020, 383, 347–358. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Feldstein, L.R.; Tenforde, M.W.; Friedman, K.G.; Newhams, M.; Rose, E.B.; Dapul, H.; Soma, V.L.; Maddux, A.B.; Mourani, P.M.; Bowens, C.; et al. Characteristics and Outcomes of US Children and Adolescents With Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Compared With Severe Acute COVID-19. JAMA2021, 325, 1074–1087. [Google Scholar] [CrossRef]
Tullie, L.; Ford, K.; Bisharat, M.; Watson, T.; Thakkar, H.; Mullassery, D.; Giuliani, S.; Blackburn, S.; Cross, K.; De Coppi, P.; et al. Gastrointestinal features in children with COVID-19: An observation of varied presentation in eight children. Lancet Child Adolesc. Health2020, 4, e19–e20. [Google Scholar] [CrossRef]
LaRovere, K.L.; Riggs, B.J.; Poussaint, T.Y.; Young, C.C.; Newhams, M.M.; Maamari, M.; Walker, T.C.; Singh, A.R.; Dapul, H.; Hobbs, C.V.; et al. Neurologic Involvement in Children and Adolescents Hospitalized in the United States for COVID-19 or Multisystem Inflammatory Syndrome. JAMA Neurol.2021, 78, 536–547. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Feldstein, L.R.; Rose, E.B.; Horwitz, S.M.; Collins, J.P.; Newhams, M.M.; Son, M.B.F.; Newburger, J.W.; Kleinman, L.C.; Heidemann, S.M.; Martin, A.A.; et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in U.S. Children and Adolescents. N. Engl. J. Med.2020, 383, 334–346. [Google Scholar] [CrossRef]
Blumfield, E.; Levin, T.L.; Kurian, J.; Lee, E.Y.; Liszewski, M.C. Imaging Findings in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated With Coronavirus Disease (COVID-19). AJR Am. J. Roentgenol.2021, 216, 507–517. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Alberer, M.; von Both, U. Cats and kids: How a feline disease may help us unravel COVID-19 associated paediatric hyperinflammatory syndrome. Infection2021, 49, 191–193. [Google Scholar] [CrossRef]
Sharma, C.; Ganigara, M.; Galeotti, C.; Burns, J.; Berganza, F.M.; Hayes, D.A.; Singh-Grewal, D.; Bharath, S.; Sajjan, S.; Bayry, J. Multisystem inflammatory syndrome in children and Kawasaki disease: A critical comparison. Nat. Rev. Rheumatol.2021, 17, 731–748. [Google Scholar] [CrossRef]
Groff, D.; Sun, A.; Ssentongo, A.E.; Ba, D.M.; Parsons, N.; Poudel, G.R.; Lekoubou, A.; Oh, J.S.; Ericson, J.E.; Ssentongo, P.; et al. Short-term and Long-term Rates of Postacute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection: A Systematic Review. JAMA Netw. Open2021, 4, e2128568. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
McAloose, D.; Laverack, M.; Wang, L.; Killian, M.L.; Caserta, L.C.; Yuan, F.; Mitchell, P.K.; Queen, K.; Mauldin, M.R.; Cronk, B.D.; et al. From People to Panthera: Natural SARS-CoV-2 Infection in Tigers and Lions at the Bronx Zoo. mBio2020, 11, e02220-20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Gaudreault, N.N.; Trujillo, J.D.; Carossino, M.; Meekins, D.A.; Morozov, I.; Madden, D.W.; Indran, S.V.; Bold, D.; Balaraman, V.; Kwon, T.; et al. SARS-CoV-2 infection, disease and transmission in domestic cats. Emerg Microbes Infect2020, 9, 2322–2332. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Miro, G.; Regidor-Cerrillo, J.; Checa, R.; Diezma-Diaz, C.; Montoya, A.; Garcia-Cantalejo, J.; Botias, P.; Arroyo, J.; Ortega-Mora, L.M. SARS-CoV-2 Infection in One Cat and Three Dogs Living in COVID-19-Positive Households in Madrid, Spain. Front. Vet. Sci.2021, 8, 779341. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Giraldo-Ramirez, S.; Rendon-Marin, S.; Jaimes, J.A.; Martinez-Gutierrez, M.; Ruiz-Saenz, J. SARS-CoV-2 Clinical Outcome in Domestic and Wild Cats: A Systematic Review. Animals2021, 11, 2056. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Ferasin, L.; Fritz, M.; Ferasin, H.; Becquart, P.; Corbet, S.; Ar Gouilh, M.; Legros, V.; Leroy, E.M. Infection with SARS-CoV-2 variant B.1.1.7 detected in a group of dogs and cats with suspected myocarditis. Vet. Rec.2021, 189, e944. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Chiba, S.; Halfmann, P.J.; Hatta, M.; Maemura, T.; Fan, S.; Armbrust, T.; Swartley, O.M.; Crawford, L.K.; Kawaoka, Y. Protective Immunity and Persistent Lung Sequelae in Domestic Cats after SARS-CoV-2 Infection. Emerg. Infect. Dis.2021, 27, 660–663. [Google Scholar] [CrossRef]
SK 
EN