Dlhá história Beta-d-N4-hydroxycytidínu a jeho moderná aplikácia na liečbu Covid-19 u ľudí a FIP u mačiek.

Niels C. Pedersen DVM, PhD
Originálny článok: The long history of Beta-d-N4-hydroxycytidine and its modern application to treatment of Covid-19 in people and FIP in cats.

Beta-d-N4-hydroxycytidín je malá molekula (nukleozid), ktorá bola študovaná koncom 70. rokov v bývalom Sovietskom zväze ako súčasť výskumu biologických zbraní [2]. Weaponizácia chorôb, ako sú kiahne, bola celosvetovým postrachom, ale nebezpečenstvo použitia vírusu kiahní na tento účel bolo príliš veľké. Pravé kiahne boli zo sveta vykorenené, prakticky všetky zásoby zničené a ďalší výskum zakázaný. To viedlo USA a Sovietsky zväz k výskumu ďalších RNA vírusov ako biologických zbraní a antivirotík na obranu proti nim. Vírus venezuelskej konskej encefalomyelitídy (VEEV) bol jedným z prvých vírusov, u ktorého sa seriózne zvažovalo jeho využitie ako biologickej zbrane [3]. VEEV sa na ľudí prenáša uštipnutím komárom a spôsobuje vysokú horúčku, bolesti hlavy a encefalitídu s opuchmi, ktoré môžu byť smrteľné. Zistilo sa, že beta-d-N4-hydroxycytidín nielenže inhibuje replikáciu VEEV, ale aj širokú škálu alfavírusov vrátane eboly, chikungunya, chrípkového vírusu, norovírusu, vírusu bovinnej diarey, vírusu hepatitídy C a respiračného syncyciálneho vírusu. [3-8]. Prvé správy o inhibičnom účinku beta-d-N4-hydroxycytidínu na ľudský koronavírus NL63 pochádzajú z roku 2006 [9]. Nedávne štúdie potvrdili jeho inhibičný účinok na široké spektrum ľudských a zvieracích koronavírusov [8].

Dôležitá časť novšej histórie beta-d-N4-hydroxycytidínu je spojená s Emory Institute for Drug Development (EIDD) [1], kde dostal experimentálne označenie EIDD-1931. Významnú finančnú podporu na štúdium antivirotík proti alfavírusom v inštitúciách, ako je Emory, poskytovala americká vláda už od roku 2004 [10]. Agentúra na zníženie obranných hrozieb poskytla v roku 2014 inštitucionálnu podporu s cieľom nájsť antivírusovú zlúčeninu proti VEEV a iným alfakoronavírusom. „N4-Hydroxycytidín a jeho deriváty a antivírusové použitia“ boli zahrnuté v patentovej prihláške USA 2016/106050 A1 z roku 2016 [11]. Ďalšie financovanie v roku 2019 poskytol Národný ústav pre alergie a infekcie na partnerský výskum esterifikovaného prekurzora beta-d-N4-hydroxycytidínu (EIDD-2801) na liečbu chrípky [10]. Uvedeným zámerom chemických zmien EIDD-2801 bolo zvýšenie jeho orálnej biologickej dostupnosti, čo by v konečnom dôsledku umožnilo podávať beta-d-N4-hydroxycytidín ako pilulky a nie ako injekcie. V roku 2019/2020 došlo k zmene zamerania výskumu z chrípky na SARS-CoV-2 [2]. Komercializáciou EIDD-2801 bola poverená pobočka Emory s názvom Ridgeway Biotherapeutics, ktorá následne spolupracovala so spoločnosťou Merck na zdĺhavom a nákladnom procese schvaľovania FDA. Aktuálna verzia EIDD-2081 na testovanie v teréne dostala názov Molnupiravir.

Beta-d-N4-hydroxycytidín, účinná látka Molnupiraviru, existuje v dvoch formách ako tautoméry. V jednej forme sa chová ako cytidín s jednoduchou väzbou medzi uhlíkom a skupinou N-OH. Vo svojej ďalšej forme, ktorá napodobňuje uridín, má oxim s dvojitou väzbou medzi uhlíkom a skupinou N-OH. Za prítomnosti beta-d-N4-hydroxycytidínu ho vírusová RNA-dependentná RNA polymeráza číta ako uridín namiesto cytidínu a namiesto guanozínu vkladá adenozín. Prepínanie medzi formami spôsobuje nezhody počas transkripcie, čo má za následok početné mutácie vírusového genómu a zastavenie replikácie vírusu [8].

Snaha spoločnosti Merck o podmienečné a úplné schválenie Molnupariviru FDA pokračuje. Spoločnosť Merck vo svojom vyhlásení uviedla: [12]„V očakávaní výsledkov z programu MOVe-OUT spoločnosť Merck vyrába Molnupiravir na vlastné riziko. Spoločnosť Merck očakáva, že do konca roku 2021 vyrobí 10 miliónov liečebných dávok, pričom v roku 2022 sa očakáva výroba ďalších dávok. Spoločnosť Merck sa zaväzuje poskytovať včasný prístup k lieku Molnupiravir na celom svete, ak bude autorizovaný alebo schválený, a plánuje zaviesť prístup k viacúrovňovým cenám na základe kritérií príjmu krajín Svetovej banky, ktoré budú odrážať relatívnu schopnosť krajín financovať svoju zdravotnú reakciu na pandémiu. V rámci svojho záväzku rozšíriť globálny prístup spoločnosť Merck už skôr oznámila, že uzavrela nevýhradné dobrovoľné licenčné zmluvy na Molnupiravir so zavedenými generickými výrobcami na urýchlenie dostupnosti Molnupiraviru vo viac ako 100 krajinách s nízkymi a strednými príjmami (LMIC) po schválení alebo núdzovom povolení miestnymi regulačnými agentúrami. “ Je nepravdepodobné, že by sa táto „veľkorysosť“ vzťahovala aj na použitie u zvierat.

Lieky na inhibíciu pôvodcu súčasnej pandémie Covid-19 boli v posledných dvoch rokoch predmetom urýchlených terénnych testov a jeden z nich, Remdesivir, bol schválený v rekordnom čase pre použitie u hospitalizovaných pacientov. V minulom roku bol Molnupiravir postúpený k podmienečnému schváleniu ako perorálny liek na domácu liečbu infekcie v počiatočnom štádiu [12]. Účinné zlúčeniny proti koronavírusu však boli vyvíjané už skôr pre inú bežnú a vážnu chorobu mačiek, mačaciu infekčnú peritonitídu (FIP). Tieto lieky zahŕňajú inhibítor proteázy (GC376) [13] a inhibítor RNA dependentnej RNA polymerázy (GS-441524), ktorý je aktívnou zložkou Remdesiviru [14]. Úspech antivírusových liekov pri liečbe FIP podnietil nedávnu štúdiu EIDD-1931 a EIDD-2801 pre ich schopnosti inhibovať FIPV v tkanivových kultúrach [15]. Účinná koncentrácia EC50 pre EIDD-1931 proti FIPV je 0,09 μM, EIDD-2801 0,4 μM a GS441524 0,66 μM [15]. Percento cytotoxicity pri 100 μM je 2.8, 3.8, respektíve 0. Preto sú EIDD-1931 a EIDD-2801 o niečo účinnejšie pri inhibícii vírusov, ale tiež cytotoxickejšie ako GS-441524. Tieto laboratórne štúdie naznačujú, že EIDD-1931 a EIDD-2801 sú vynikajúcimi kandidátmi na liečbu FIP.

Napriek tomu, že EIDD-1931 a EIDD-2801 sú veľkým prísľubom pre liečbu FIP, existuje niekoľko prekážok, kvôli ktorým v blízkej budúcnosti nebude legálne používanie týchto zlúčenín veľmi pravdepodobné. GS-441524, aktívna forma Remdesiviru a patentovaná spoločnosťou Gilead Sciences, bol skúmaný na použitie u mačiek s FIP krátko pred pandémiou Covid-19. Výskum FIP [14] preto podnietil potenciálne použitie Remdesiviru proti vírusu Ebola, a nie koronavírusom podobným SARS [14]. Aj keď boli tieto štúdie realizované v spolupráci s vedcami z Gilead Sciences, spoločnosť odmietla udeliť práva na GS-441524 na liečbu u zvierat, akonáhle bolo zrejmé, že existuje oveľa väčší trh s Covid-19 u ľudí [16]. Podobne moje pokusy za posledné 2-3 roky u Emory, Ridgeback Biotherapeutics a veterinárnej divízie spoločnosti Merck skúmať EIDD-1931 a EIDD2801 pre liečbu FIP u mačiek buď zostali bez odpovede, alebo boli zamietnuté, nepochybne z podobných dôvodov, prečo Gilead odmietol udeliť práva pre GS-441524. Veľká celosvetová potreba liečby FIP však rýchlo podporila neschválený trh s GS-441524 z Číny. Tá istá potreba liečiť FIP nedávno vyvolala záujem o Molnupiravir, tiež z Číny.

Situácia s EIDD-1931 vs. EIDD-2801/Molnupiravir a GS-441524 vs. Remdesivir vyvoláva otázku, prečo sa niektoré lieky pre účely marketingu prevádzajú na proliečivá [17]. Remdesivir bol údajne esterifikovaný, aby sa zvýšila antivírusová aktivita, aj keď štúdie na mačkách ukázali, že GS-441524 a Remdesivir mali podobnú vírusovú inhibičnú aktivitu v tkanivovej kultúre [18]. Zistilo sa však, že Remdesivir sa zle absorbuje orálnou cestou, a preto bol podmienenčne schválený iba pre injekčné použitie. EIDD-2801 bol vytvorený pre zvýšenie orálnej absorpcie EIDD-1931, aj keď predchádzajúci výskum ukázal, že EIDD-1931 je dobre absorbovaný orálne aj bez esterifikácie [6]. Motívy komercializácie Remdesiviru namiesto GS-441524 na humánne použitie boli vedecky spochybnené, pretože tento sa zdá byť v niekoľkých smeroch lepší bez ďalších úprav [17]. Prečo bol pre komercializáciu vybraný EIDD-2801, keď EIDD-1931 by bol lacnejší, 4-násobne účinnejší proti vírusom a o jednu tretinu menej toxický ako EIDD-2801 [15]? Sila patentových práv a dlhá životnosť patentov môžu v týchto rozhodnutiach predstavovať dôležitejšie faktory. [16,17,19].

Jedným z problémov pri liečbe FIP u mačiek sú hematookulárne a hematoencefalické bariéry, ktoré nadobúdajú veľký význam, keď choroba postihne oči a/alebo mozog [13, 14, 20]. Tento problém bol z veľkej časti prekonaný pri liečbe očných a neurologických foriem FIP pomocou GS-441524 postupným zvyšovaním dávkovania na zvýšenie hladín v krvi a tým aj koncentrácie liečiva v komorovom moku a/alebo v mozgu [20]. GC376, jedno z najúčinnejších antivirotík proti vírusu FIP v kultúre [17], nie je účinný proti okulárnej a neurologickej FIP kvôli neschopnosti dostať do týchto miest dostatok liečiva, aj keď sa dávka niekoľkonásobne zvyšuje[14]. Našťastie sa zdá, že EIDD-1931 môže dosiahnuť účinné hladiny v mozgu, ako to naznačujú štúdie na koňoch s infekciou VEEV [3]. Rezistencia na liečivá je ďalším problémom, ktorý sa teraz prejavuje u niektorých mačiek liečených GS-441524, najmä u jedincov s neurologickou formou FIP. Dlhé liečebné procedúry a ťažkosti s transportom dostatočného množstva liečiva do mozgu podporujú rozvoj liekovej rezistencie.

Zásadný význam má krátkodobý a dlhodobý toxický účinok kandidátskeho lieku na testovaného človeka alebo zviera. V bunkových kultúrach vykázal GS-441524 nižšiu toxicitu ako GC376, EIDD-1931 a EIDD-2801 [15]. Najdôležitejšia je však toxicita, ktorá sa prejavuje in vivo. GC376 patrí medzi lieky s najvyšším inhibičným účinkom na koronavírus [15], ale pri podávaní mladým mačiatkam spomaľuje vývoj dospelého chrupu [13]. Počas takmer troch rokov používania GS-441524 v teréne nebola pozorovaná žiadna vážna toxicita, čo odzrkadľuje úplnú absenciu cytotoxických účinkov in vitro pri koncentráciách až 400 µM [18]. EIDD-1931 a EIDD-2801 však vykazujú významnú cytoxicitu pri 100 µM [15]. Preto schopnosť EIDD-1931 vytvárať fatálne mutácie v RNA vyvoláva už nejaký čas množtvo otázok [8, 21, 22]. To bol hlavný dôvod, prečo sa aplikácia na liečbu chorôb stále odkladala. Súčasná odporúčaná doba liečby Covid-19 Molnupiravirom je však v počiatočnom štádiu liečby iba 5 dní [10]. Odporúčaná doba liečby FIP s GS-441524 je ale 12 týždňov [14], čo predstavuje oveľa dlhší čas pre manifestáciu toxicity. Preto bude dôležité dôkladné pozorovanie mačiek pri liečbe EIDD-1931 alebo EIDD-2801, či už ide o krátkodobé alebo dlhodobé účinky.

Všetky doterajšie antivírusové lieky viedli k rozvoju liekovej rezistencie prostredníctvom mutácií vo vírusovom genóme. Aj keď sa Remdesivir javí menej náchylný voči takýmto mutáciám v porovnaní s liekmi používaných pri vírusových ochoreniach, ako je HIV/AIDS, rezistencia je dobre zdokumentovaná [23–25]. Rezistencia voči GS-441524 u mačiek liečených na FIP bola pozorovaná s vyššou frekvenciou, najmä u mačiek s neurologickou FIP, kde je ťažšie dopraviť do mozgu dostatočné množstvo liečiva [13, 14, 20]. Rezistencia voči GS-441524 u mačiek bude tiež pravdepodobne väčším problémom, pretože mačky s FIP sa často liečia 12 týždňov alebo dlhšie, zatiaľ čo Remdesivir (a Molnupiravir) sa odporúčajú užívať iba päť dní počas počiatočného viremického štádia Covid-19 [16]. Problém rezistencie na liečivá je v liečbe HIV/AIDS efektívne zvládnutý použitím kokteilu rôznych liekov súčasne s rôznymi profilmi rezistencie. Mutanty rezistentné na jedno liečivo budú ostatné lieky okamžite inhibovať, čím sa zabráni ich pozitívnej selekcii pri liečbe. Inhibícia rezistencie je obzvlášť silná, ak tieto dva lieky útočia na rôzne proteíny zahrnuté v replikácii vírusu. Napríklad GC376 je inhibítor proteázy [13], zatiaľ čo GS-441524 pôsobí na RNA dependentnú RNA polymerázu [18]. GC376 však nie je tak dobre absorbovaný cez hematoencefalickú bariéru. Aj keď ešte neprebehol potrebný výskum, zdá sa, že medzi GS-441524 a Molnupiravirom nebude existovať žiadna skrížená rezistencia, a pri prechode hematoencefalickou bariérou je rovnako účinný ako GS-441524 [3]. To z Molnupiraviru (alebo 5-hyroxycytidínu) robí dôležitý príspevok pre budúcu liečbu FIP.

Ako sa dalo čakať, Molnupiravir bol nedávno testovaný na mačkách s FIP najmenej jedným čínskym predajcom GS-441524 a predbežné výsledky sú uvedené na webovej stránke FIP Warriors CZ/SK [26]. Terénne testy zahŕňali 286 mačiek s rôznymi formami prirodzene sa vyskytujúcej FIP pozorovaných na klinikách pre domáce zvieratá v USA, Veľkej Británii, Taliansku, Nemecku, Francúzsku, Japonsku, Rumunsku, Turecku a Číne. 286 mačiek, ktoré sa zúčastnili štúdie, vrátane siedmich mačiek s okulárnou (n=2) a neurologickou (n=5) FIP, nedošlo k žiadnemu úhynu. Dvadsať osem z týchto mačiek bolo vyliečených po 4-6 týždňoch liečby a 258 po 8 týždňoch. Všetky liečené mačky boli zdravé aj po 3-5 mesiacoch, čo je obdobie, počas ktorého by sa u neúspešne liečených mačiek očakávali relapsy. Tieto údaje poskytujú presvedčivé dôkazy o bezpečnosti a účinnosti Molnupiraviru pre mačky s rôznymi formami FIP. Dúfame však, že táto terénna štúdia bude napísaná v rukopisnej forme, predložená k recenznému konaniu a uverejnená. Tak či tak, Molnupiravir sa už teraz predáva majiteľom mačiek s FIP. Minimálne jeden ďalší veľký predajca GS-441524 má tiež záujem používať Molnupiravir na FIP, čo naznačuje dopyt po ďalších antivírusových liečivách pre mačky s FIP.

Bezpečné a účinné dávkovanie pre Molnupiravir u mačiek s FIP nebolo publikované. Minimálne jeden predajca z Číny však poskytol iste farmakokinetické dáta a dáta z terénnych testov Molnupariviru u mačiek s prirodzene sa vyskytujúcou FIP v reklamnom letáku na výrobok s názvom Hero-2081 [26]. Tieto informácie však jasne neuvádzajú množstvo Molnupiraviru v jednej z ich „50 mg tabliet“ a skutočný dávkovací interval (q12h alebo q24h?). Našťastie odhadovanú počiatočnú dávku molnupiraviru pre mačky s FIP je možné získať z publikovaných štúdií o EIDD-1931 a EIDD-2801 in vitro na bunkových kultúrach [15] a laboratórnych a terénnych štúdií GS-441524 [14,18]. Molnupiravir (EIDD-2801) má EC50 0,4 uM/ul proti FIPV v bunkovej kultúre, zatiaľ čo EC50 GS-441524 je asi 1,0 uM/ul [18]. Oba majú podobnú perorálnu absorpciu okolo 40 – 50 %, takže účinná subkutánna (SC) dávka pre Molnupiravir by bola približne polovica odporúčanej 4 mg/kg SC každých 24 hodín začiatočnej dávky pre GS441524 [14] alebo 2 mg/kg SC q24h. Dávka per-os (PO) by sa zdvojnásobila, aby sa zohľadnila menej účinná perorálna absorpcia na dávku 4 mg/kg PO každých 24 hodín. Odhadovanú počiatočnú perorálnu dávku molnupiraviru pre mačky s FIP je možné tiež vypočítať z dostupných údajov o liečbe Covid-19. Pacientom liečeným na Covid-19 sa podáva 200 mg molnupiraviru PO q12h počas 5 dní. Táto dávka bola evidentne vypočítaná z farmakokinetickej štúdie vykonanej na ľuďoch a ak priemerný človek váži 60-80 kg (70 kg), účinná inhibičná dávka je ~ 3,0 mg/kg PO q12h. Mačka má bazálny metabolický pomer 1,5 -krát vyšší ako človek a za predpokladu rovnakej orálnej absorpcie u ľudí aj mačiek by minimálna dávka pre mačky podľa tohto výpočtu bola 4,5 mg/kg PO každých 12 hodín. Za predpokladu, že molnupiravir prechádza cez hematookulárnu bariéru a hematoencefalickú bariéru rovnako efektívne ako GS-441524 [3,18], dávka by sa zvýšila ~1,5 a ~2,0-krát, aby sa umožnila adekvátna penetrácia do komorovej vody a mozgovomiechový mok pre mačky s okulárnou (~ 8 mg/kg PO, q12 h) alebo neurologickou FIP (~ 10 mg/kg PO, q12h). Liečba bude trvať 10-12 týždňov a monitorovanie odpovede na liečbu bude identické s GS-441524 [14, 20]. Tieto odporúčania sú založené na predpokladoch zo zverejnených informácií a budú potrebné ďalšie skúsenosti s Molnupiravirom v tejto oblasti. Nie je pravdepodobné, že Molnupiravir bude na liečbu FIP bezpečnejší a účinnejší ako GS-441524, ale tretie antivírusové liečivo môže byť mimoriadne užitočné pri prevencii rezistencie voči GS-441524 (ako kokteil antivirotík s rôznymi profilmi rezistencie) alebo pri liečbe mačiek, ktoré už nereagujú dobre na GS-441524. Veľkou neznámou je, či bude Molnupiravir bez dlhodobých toxických účinkov, pretože účinná látka N4-hydroxycytidín je mimoriadne účinný mutagén [21] a doba liečby FIP je oveľa dlhšia ako pri Covid-19 a existuje pravdepodobnosť väčších vedľajších účinkov.

Je škoda, že EIDD-1931 (N4-hydroxycytidín), účinnej látke Molnupiraviru, nebola pri liečbe mačiek FIP venovaná väčšia pozornosť ako Molnupiraviru. EIDD-1931 má 4-krát väčší inhibičný účinok proti vírusu ako Molnupiravir (EC50 0,09 oproti 0,4 μM) a percento cytotoxicity je o niečo nižšie (2,3% vs. 3,8% pri 100 μM) [15]. N4-hydroxycytidín je tiež účinne absorbovaný orálnou cestou [3], čo bolo pri vývoji EIDD-2801 (Molnupiravir) bagatelizované. Tento scenár je identický so scenárom GS-441524 vs. Remdesivir, pričom pre komercializáciu bol vybraný druhý z nich – Remdesivir, aj keď súčasný výskum naznačuje, že najlepším kandidátom by bol GS-441524[17].

Referencie

  1. Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP. Developing a direct acting, orally available antiviral agent in a pandemic: the evolution of molnupiravir as a potential treatment for COVID-19 [published online ahead of print, 2021 Jun 18]. Curr Opin Virol. 2021;50:17-22. doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003
  2. Halford B. An emerging antiviral takes aim at COVID-19. c&en topics. 2020. https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID19/98/web/2020/05.
  3. Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR et al. The prophylactic and therapeutic activity of a broadly active ribonucleoside analog in a murine model of intranasal Venezuelan equine encephalitis virus infection. Antiviral Res. 2019, 171:104597
  4. Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Antiviral activity of nucleoside analogues against norovirus. Antivir. Ther.17 (6), 981–991. https://doi.org/10.3851/imp2229.
  5. Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017. Characterization of beta-d-N(4)-hydroxycytidine as a novel inhibitor of chikungunya virus. Antimicrob. Agents Chemother. 61 (4) e02395-02316. https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.
  6. Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003. Ribonucleoside analogue that blocks replication of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture. Antimicrob. Agents Chemother. 47 (1), 244–254.
  7. Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME, et al., 2018. Orally efficacious broad-spectrum ribonucleoside analog inhibitor of influenza and respiratory syncytial viruses. Antimicrob. Agents Chemother. 2018, 62(8): https://doi.org/10.1128/aac.00766-18
  8. Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al. β-d-N4Hydroxycytidine is a potent anti-alphavirus compound that induces a high level of mutations in the viral genome. J Virol. 2018, 92:e01965–e01917. doi: 10.1128/JVI.01965-17.
  9. Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. Inhibition of human coronavirus NL63 infection at early stages of the replication cycle. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000–2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.
  10. Whitfill T. A likely new treatment for Covid-19 was made possible by government-funded innovation. STAT+. https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-newcovid-19-treatment/.
  11. Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-Hydroxycytidine and Derivatives and Antiviral Uses Related Thereto. US Patent Application, 2016, 2016/106050 A1.
  12. Merck news release, October 1, 2021. https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacksinvestigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.
  13. Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392.
  14. Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281.
  15. Cook SE, Vogel H and D. Castillo D. A rational approach to identifying effective combined anticoronaviral therapies against feline coronavirus. 2021. bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016
  16. Zhang S. A Much-Hyped COVID-19 Drug Is Almost Identical to a Black-Market Cat Cure. May 8, 2020 Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.
  17. Yan VC, Muller FL. Advantages of the Parent Nucleoside GS-441524 over Remdesivir for Covid-19 Treatment. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2020, 11 (7):1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316
  18. Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC. The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies.Vet Microbiol. 2018, 219:226-233.
  19. Common Dreams. Public citizen. Press release, August 4, 2020, https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federalscientists-have-neglected
  20. Dickinson PJ. Coronavirus Infection of the Central Nervous System: Animal Models in the Time of Covid-Front. Vet. Sci. 2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673
  21. Zhou S, Hill CS, Sarkar S, et al., β-d-N4-hydroxycytidine Inhibits SARS-CoV-2 through lethal mutagenesis but Is also mutagenic to mammalian cells. J Infect Dis. 2021, 224:415–419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.
  22. Cohen J, Piller C. Emails offer look into whistleblower charges of cronyism behind potential COVID-19 drug. ScienceInsider-Health. 2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblowercharges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.
  23. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. MBio 2018; 9. DOI:
    10.1128/mBio.00221-18.
  24. Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, In vitro selection of Remdesivir resistance suggests evolutionary predictability of SARS-CoV-2. Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .
  25. Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, et al., Emerging RNA-Dependent RNA Polymerase Mutation in a Remdesivir-Treated B-cell Immunodeficient Patient With Protracted Coronavirus Disease 2019, Clinical Infectious Diseases, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474
  26. FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (Molnupiravir) https://www.fipwarriors.eu/en/eidd-2801-molnupiravir/
Prečítať “Dlhá história Beta-d-N4-hydroxycytidínu a jeho moderná aplikácia na liečbu Covid-19 u ľudí a FIP u mačiek.”

ZHRNUTIE LIEČBY FIP POMOCOU GS-441524 (Dr. Pedersen)

Pôvodný článok: SUMMARY OF GS-441524 TREATMENT FOR FIP
Niels C. Pedersen, DVM PhD, emeritný profesor,
Stredisko pre zdravie spoločenských zvierat, škola veterinárneho lekárstva, UC Davis

Na monitorovanie liečby používame rovnaké kritériá, aké sú opísané v klinickej štúdii publikovanej v JFMS (Journal of Feline Medicine and Surgery). Majitelia by mali v denných alebo týždenných intervaloch sledovať teplotu, váhu, aktivitu, chuť do jedla a klinické príznaky pôvodného ochorenia. Krvné testy – hematológia a biochémia (vrátane hodnôt sérových bielkovín – celkový proteín, albumín, globulín, pomer A:G) na začiatku liečby a potom každé 4 týždne. Je vždy užitočné, keď sa tieto hodnoty spolu s hmotnosťou aktualizujú vo forme grafu. Cieľom je mať zdravú, čulú a aktívnu mačku na konci 12 týždňov liečby a s normálnymi hodnotami krvných testov, najmä pokiaľ ide o pomery hematokritu, celkového proteínu, globulínu, albumínu a A: G. Výrazné zvýšenie hmotnosti je tiež dobrým znamením, a niektoré mladé alebo obzvlášť vychudnuté mačky môžu počas liečby viac ako zdvojnásobiť svoju váhu. Jedná sa samozrejme o idealizovanú liečbu, a treba počítať s tým, že bude pravdepodobne potrebné upraviť dávkovanie smerom nahor, ak je odpoveď pomalá, alebo ak sa počas liečby prejavia komplikácie, ako napríklad okulárne alebo neurologické postihnutie.

Pre stabilizáciu mačiek, ktoré sú kriticky choré v čase diagnózy, alebo počas prvých dní liečby GS-441524 (GS), môže byť potrebná podporná (symptomatická) starostlivosť. Abdominálny výpotok by sa nemal odsávať, pokiaľ neutláča hrudník a nezasahuje do dýchania, pretože sa rýchlo nahradí na úkor zvyšku tela. Hrudné výpotky sú však zvyčajne spojené s rôznym stupňom dyspnoe a mali by sa odstrániť. Hrudné výpotky sa vracajú oveľa pomalšie. Symptomatická starostlivosť tiež často zahŕňa tekutiny a elektrolyty na potlačenie dehydratácie, antibiotiká pri podozrení na sekundárnu bakteriálnu infekciu a protizápalové lieky (zvyčajne systémové kortikosteroidy) a zriedkavo krvnú transfúziu. U niektorých mačiek s postihnutím oka môžu byť potrebné aj lokálne lieky na potlačenie závažného zápalu a zvýšeného vnútroočného tlaku (glaukóm).

Kortikosteroidy, ako je prednizolón, by sa mali používať len počas prvých dní liečby GS a mali by sa vysadiť, keď dôjde k rýchlemu zlepšeniu zdravotného stavu. Dlhodobé používanie kortikosteroidov s GS sa dôrazne neodporúča, pretože môže maskovať príznaky zlepšenia spôsobené GS, najmä u mačiek s neurologickou FIP, nemá žiadnu liečebnú moc a môže interferovať s vývojom ochrannej imunitnej odpovede na vírus FIP. Je možné, že táto imunitná odpoveď hrá hlavnú úlohu v konečnom vyliečení. Ak sú mačky na chronickej liečbe steroidmi, nie je potrebné znižovať dávku, pretože neexistuje dôkaz, že by sa u mačiek vyskytla závažná atrofia nadobličiek, ku ktorej dochádza u ľudí pri dlhodobej liečbe steroidmi. Mnohí majitelia, poradcovia pre liečbu GS a veterinári budú používať rôzne propagované doplnky na zlepšenie zdravia pečene, obličiek alebo imunitného systému, ako aj vitamíny ako B12. Tieto látky nemajú preukázanú účinnosť a považujem ich za vyhodené peniaze.

Liečba injekčnou formou GS, ktorá je najbežnejšia, sa môže tiež skomplikovať vredmi/léziami v mieste vpichu. Liečba je ťažká pre majiteľov aj pre mačky, pretože injekcie môžu byť bolestivé. U niektorých mačiek, najmä u tých s neurologickým postihnutím, nastáva problém s vývojom čiastočnej liekovej rezistencie, ktorá si vyžaduje zvyšovanie dávky. Reakcia na liečbu je zvyčajne do 24-72 hodín a väčšina mačiek sa vráti do normálu, alebo sa blíži k normálu v priebehu 2-4 týždňov, čo je dobré znamenie. Predpokladáme, že miera úspešnosti liečby FIP s GS-441424 je viac ako 80%, s ohľadom na zlyhanie liečby v dôsledku nesprávnej diagnózy FIP, neprimerané dávkovanie, komplikácie zdravotného stavu a rezistenciu na lieky. Mladé mačky sa liečia ľahšie a majú vyššiu mieru vyliečenia, ako mačky staršie 7 rokov. Mačky s vlhkou alebo suchou FIP, s nekomplikovanými neurologickými alebo očnými symptómami sa liečia ľahšie, ako mačky s neurologickou FIP.

Počiatočná dávka pre mačky s vlhkou alebo suchou FIP bez známok očného alebo neurologického ochorenia, je 4-6 mg/kg denne počas 12 týždňov, pričom u mladších mačiek a vlhkej FIP je tendencia smerovať k dolnej hranici a suché prípady k hornej hranici. Mačky s očnými léziami a bez neurologických príznakov začínajú s dávkou 8 mg/kg denne počas 12 týždňov. Mačky s neurologickými príznakmi začínajú na dennej dávke 10 mg/kg po dobu 12 týždňov. Ak sa u mačiek s vlhkou alebo suchou FIP na začiatku objavia očné alebo neurologické príznaky, prechádzajú na príslušné očné alebo neurologické dávky. Existuje orálna forma GS dostupná najmenej z dvoch zdrojov z Číny (Spark, Mutian), ale nepoužívam ju, takže nepoznám porovnateľné dávkovanie. Neodporúčam to však, pokiaľ injekčná dávka stúpne nad 10 mg/kg denne, pretože účinnosť orálnej absorpcie pri týchto vysokých dávkach klesá.

Odporúčam dávkovanie upraviť týždennou kontrolou hmotnosti. Prírastok hmotnosti môže byť u mnohých z týchto mačiek obrovský, a to buď preto, že sú na začiatku tak vychudnuté, alebo rastú, prípadne oboje. Ak dôjde k úbytku hmotnosti na začiatku liečby, zostávam na pôvodnom dávkovaní a neznižujem ho. Neschopnosť naberať váhu počas liečby sa považuje za zlé znamenie. Nezvyšujeme dávku, pokiaľ na to nie sú závažné dôvody, ako napríklad zhoršenie stavu, alebo sa nezlepšujú výsledky krvných testov, pomalé zlepšenie, slabá úroveň aktivity, obnovenie pôvodných klinických príznakov, alebo zmena formy ochorenia zahrňujúca aj očné alebo neurologické príznaky. Tu prichádza na rad zdravý úsudok, pretože sa nechcete zaseknúť na jednej hodnote krvi, ktorá nie je celkom bežná, ale nemá vplyv na celkový zdravotný stav mačky. Napríklad globulín môže byť stále trochu vysoký, ale ďalšie dôležité hodnoty krvných testov a zdravotný stav sú veľmi dobré. Ak existuje dobrý dôvod na zvýšenie dávky, malo by to byť vždy od +2 do +5 mg/kg denne a minimálne po dobu 4 týždňov. Ak tieto 4 týždne spôsobia predĺženie 12-týždňového trvania liečby, je to kvôli tejto úprave dávky. Dá sa očakávať pozitívna reakcia na akékoľvek zvýšenie dávky, a pokiaľ nevidíte zlepšenie, znamená to, že dávka stále nie je dostatočne vysoká, objavuje sa rezistencia na lieky, máte zlú značku GS, mačka nemá FIP , alebo existujú iné choroby, ktoré liečbu ovplyvňujú.

Jedným z najťažších rozhodnutí je určiť, kedy ukončiť liečbu. Hoci niektoré mačky, často mladšie s vlhkou FIP, môžu byť vyliečené už za 8 týždňov, a možno aj skôr, zvyčajná doba trvania liečby je 12 týždňov. Niektoré mačky môžu dokonca vyžadovať úpravu dávkovania a dlhšie obdobia liečby. Kritické krvné hodnoty, ako je hematokrit, hladina celkového proteínu, albumínu a globulínu a celkový počet bielych krviniek a absolútny počet lymfocytov sa zvyčajne u liečených mačiek normalizujú po 8-10 týždňoch, kedy často dochádza k neočakávanému zvýšeniu úrovne aktivity. Predpokladá sa, ale nie sú na to ešte dôkazy, že po 8-10 týždňov sa u mačky objaví vlastná imunita voči infekcii. Toto je situácia, ktorá sa vyskytuje pri liečbe hepatitídy C u ľudí, čo je tiež chronická infekcia spôsobená RNA vírusom, ktorá si často vyžaduje až 12 alebo viac týždňov antivírusovej liečby.

Nanešťastie neexistuje jednoduchý test, ktorý by určil, kedy došlo k vyliečeniu, a strach z relapsu často vedie majiteľov, liečebných poradcov a veterinárov k predĺženiu liečby nad hranicu 84 dní. Strach z relapsov tiež spôsobí, že ľudia zapojení do rozhodovacieho procesu budú príliš opatrní, pokiaľ ide o jednu hodnotu krvi, ktorá je trochu abnormálna (napr. mierne vysoký globulín alebo mierne nízky pomer A:G), alebo výsledky konečného ultrazvuku naznačujúce podozrivo zväčšené lymfatické uzliny, malé množstvo tekutiny v brušnej dutine, alebo nejasné nepravidelnosti v orgánoch, ako sú obličky, slezina, pankreas alebo črevá. Je potrebné pamätať na to, že do normálneho rozsahu krvných hodnôt síce spadá väčšina zvierat, ale inak sú to krivky v tvare zvona, a že sa nájde pár výnimočných pacientov, ktorí budú mať hodnoty na okraji týchto kriviek. Diagnóza podľa ultrazvuku musí vziať do úvahy stupeň patológie, ktorá sa môže vyskytnúť v brušnej dutine postihnutou FIP, ako napríklad jazvy alebo niektoré následky vo forme zmien orgánov u úspešne liečených mačiek. V situáciách, keď také otázky vyvstávajú, je lepšie pozrieť sa podrobnejšie na celkový obraz, a nielen na jednu malú časť. Najdôležitejším výsledkom liečby je návrat k normálnemu zdraviu, ktorý má dve zložky – vonkajšie príznaky zdravia a vnútorné príznaky zdravia. Medzi vonkajšie príznaky zdravia patrí návrat k normálnej úrovni aktivity, chuť k jedlu, primerané zvýšenie hmotnosti alebo rast a kvalita srsti. Posledne menované sú pre mačku často jednými z najlepších meradiel zdravia. Vnútorné príznaky zdravia sa prejavujú návratom určitých kritických hodnôt k normálu na základe periodického sledovania úplného krvného obrazu a biochémie. Najdôležitejšie hodnoty v krvnom obraze sú hematokrit a relatívny a absolútny celkový počet bielych krviniek, neutrofilov a lymfocytov. Najdôležitejšie hodnoty v biochémii (alebo sérovej elektroforéze) sú hladiny celkového proteínu, globulínu, albumínu a pomer A: G. Bilirubín je u mačiek často zvýšený pri efúznej FIP a môže byť užitočný pri monitorovaní závažnosti a trvania zápalu. V hematologických a biochemických paneloch existuje veľa ďalších hodnôt a nie je nič neobvyklé, že niektoré z nich sú o niečo vyššie alebo nižšie ako normálne, a je lepšie tieto hodnoty ignorovať, pokiaľ nie sú výrazne zvýšené a nie sú spojené s klinickými príznakmi – napríklad vysoká urea a kreatinín, ktoré sú tiež spojené so zvýšenou spotrebou vody, nadmerným močením a abnormalitami v analýze moči. Počet krvných doštičiek strojovo je u mačiek notoricky nízky v dôsledku traumy z odberu krvi a zhlukovania krvných doštičiek, a mal by sa vždy overiť manuálnym vyšetrením krvných náterov. Konečné rozhodnutie o ukončení alebo predĺžení liečby, keď sa stretnete s nejasnými pochybnosťami o rôznych testovacích postupoch, by malo vždy vychádzať z vonkajších prejavov zdravia viac, ako z ktoréhokoľvek jednotlivého výsledku testu.

Rôzne FIP skupiny prišli s rôznymi modifikáciami liečby FIP. Niektoré skupiny budú od začiatku liečiť mimoriadne vysokou dávkou GS namiesto toho, aby dávku zvyšovali iba vtedy, keď je to indikované, alebo v posledných dvoch týždňov navýšia dávkovanie GS, alebo o ďalšie dva týždne pretiahnu liečbu s vyššou dávkou GS v nádeji, že môžu skrátiť dobu trvania liečby, či znížiť pravdepodobnosť relapsu. Niektorí obhajujú použitie interferónu omega alebo nešpecifických imunostimulantov na ďalšiu stimuláciu imunitného systému, a niektorí používajú rôzne ďalšie modifikácie. Neexistuje žiadny dôkaz, že modifikácia liečby extra vysokou dávkou zlepší rýchlosť vyliečenia. Podobne interferón omega a nešpecifické imunostimulanty nemajú žiadne preukázané priaznivé účinky pri FIP, keď sa podávajú ako jediná liečba alebo ako doplnky ku GS. Objavuje sa aj prax pridávania ďalšieho antivírusového lieku, inhibítora vírusovej proteázy GC376, k liečbe GS u mačiek, u ktorých sa vyvíja rezistencia na GS, ale táto možnosť ešte vyžaduje výskum. Nakoniec je bežné, že majitelia, liečebné skupiny a veterinárni lekári pridávajú mnohé doplnky, toniká alebo injekcie (napr. B12) na zvýšenie hladín v krvi alebo na prevenciu ochorenia pečene alebo obličiek. Takéto doplnky sú zriedka potrebné u mačiek s čistou chorobou FIP.

Relapsy FIP počas 12-týždňového pozorovacieho obdobia po liečbe sa vyskytujú, a neexistuje jednoduchý krvný test na predpoveď, či došlo k vyliečeniu, alebo je možný relaps. Relapsy zvyčajne zahŕňajú infekcie, ktoré prenikli do centrálneho nervového systému (mozog, chrbtica, oči) počas liečby vlhkej alebo suchej FIP, ktorá nebola sprevádzaná neurologickými alebo okulárnymi príznakmi. Dávka GS-441524 používaná na liečbu týchto foriem FIP je často nedostatočná na účinné prekonanie hematoencefalickej alebo hematookulárnej beriéry. Hematoencefalická bariéra je nepriestupnejšia ako hematookulárna bariéra, čo vysvetľuje, prečo sa lézie očí dajú liečiť ľahšie ako infekcie mozgu alebo chrbtice. Relapsy, ktoré sa vyskytnú v období po liečbe, a ktoré zahŕňajú oči, mozog alebo chrbticu sa zvyčajne liečia najmenej 8 týždňov pri začiatočnej dennej dávke najmenej o 5 mg / kg vyššej, ako je dávka použitá počas primárnej liečby (napr. 10, 12, 15 mg/kg denne). Odporúča sa nepoužívať perorálne formy GS, ak dávka presahuje 10 mg/kg injekčnej formy denne, pretože pri vysokých perorálnych koncentráciách je znížená účinnosť absorpcie v čreve. U mačiek, ktoré sa nedajú vyliečiť z infekcie pri dávkach až 15 mg/kg denne, sa pravdepodobne vyvinula rôzna miera rezistenice voči GS-441524. Čiastočná rezistencia môže umožniť udržanie príznakov ochorenia pod kontrolou, ale nie vyliečenie, zatiaľ čo celková rezistencia sa prejavuje rôznou závažnosťou klinických príznakov počas liečby.

V čase diagnostiky môže existovať rezistencia na GS-441524, čo je však neobvyklé. Skôr sa objavuje počas liečby, a na začiatku je často čiastočná a vedie k potrebe vyššieho dávkovania. U niektorých mačiek sa môže stať úplnou. Rezistencia je najväčším problémom u mačiek s neurologickým ochorením, najmä u tých, ktoré majú neurologické príznaky, alebo sa u nich vyvine mozgová infekcia počas liečby, alebo počas relapsu po tom, čo sa liečba javila ako úspešná. Mnoho mačiek s čiastočnou rezistenciou na lieky môže byť liečené na príznaky choroby, ale relaps sa objaví hneď po ukončení liečby. Mačky sa „liečili“ na FIP už viac ako rok bez vyliečenia, ale nakoniec sa rezistencia zhoršuje, alebo majiteľovi dôjdu peniaze.

Liečba GS-441524 vykazuje žiadne, alebo len minimálne systémové vedľajšie účinky. Môže spôsobiť mierne poškodenie obličiek u niektorých mačiek, ale nemala by viesť k zlyhaniu obličiek. Systémové liekové reakcie typu vaskulitídy sa pozorovali u niekoľkých mačiek a možno ich zameniť s reakciami v mieste vpichu. Tieto liekové reakcie sú však v miestach, kde sa nepodávajú injekcie, a často sa stratia samé, alebo dobre reagujú na krátkodobú nízku dávku steroidov. Hlavným vedľajším účinkom liečby GS je bolesť v miestach vpichu, ktorá sa líši od mačky k mačke a podľa schopností osoby, ktorá injekcie aplikuje (zvyčajne majiteľ). Vredy/lézie v mieste vpichu sú u niektorých mačiek problém, a zvyčajne k nim dôjde, keď sa miesto vpichu nestrieda (nezdržujte sa medzi ramenami) a nepodáva sa do svalových a nervových vrstiev pod podkožím. Odporúčam zvoliť miesta začínajúce jeden palec za lopatkami, dole od chrbta po 1 až 2 palce pred chvostovou časťou a jednu tretinu až polovicu cesty dole k hrudníku a bruchu. Mnoho ľudí používa gabapentín pred injekciami na zmiernenie bolesti. Vredy v mieste vpichu sa zbavia okolitých chlpov a jemne sa čistia 4 alebo viackrát denne sterilnými vatovými tyčinkami namočenými v zriedenom roztoku peroxidu vodíka pre domácnosť v pomere 1:5. Zvyčajne nevyžadujú žiadne zložitejšie ošetrenie a vyliečia sa asi za 2 týždne.

Dúfame, že čoskoro bude k dispozícii legálna forma GS-441524. Liečivo s názvom Remdesivir je najväčšou súčasnou nádejou, pretože Remdesivir sa pri intravenóznom podaní ľuďom, myšiam, primátom a mačkám okamžite rozkladá na GS. Remdesivir dostal plné schválenie americkej FDA, a podobné schválenie bude pravdepodobne nasledovať aj v ďalších krajinách. Ak to tak bude, môže ho predpisovať akýkoľvek humánny lekár s licenciou a veterinári. Použitie Remdesiviru v USA sa však stále obmedzuje na konkrétnu podskupinu pacientov s Covid-19 a len za kontrolovaných podmienok a s pokračujúcim zberom údajov. Kým nebudú zrušené všetky obmedzenia, nebude ľahko dostupný ani pre ľudské použitie. Nemám skúsenosti s liečbou mačiek Remdesivirom namiesto GS-441524. Skupiny v Austrálii a niektorých ázijských krajinách však začínajú Remdesivir používať a hlásia rovnaké výsledky ako s GS-441524. Dávkovanie Remdesiviru na molárnom základe je teoreticky rovnaké ako GS-441524. Voľná ​​báza GS-441524 má molekulovú hmotnosť 291,3 g/M, zatiaľ čo Remdesivir má 602,6 g/M. Preto na získanie 1 mg GS-441524 by bolo potrebné dvakrát viac Remdesiviru (602,6/291,3=2,07). Rozpúšťadlo pre Remdesivir sa výrazne líši od rozpúšťadla používaného pre GS-441524 a je určené na IV použitie u ľudí. Nie je známe, ako sa bude zriedený Remdesivir správať pri subkutánnej aplikácii počas 12 alebo viac týždňov dlhej liečbe. U ľudí sa pri Remdesivire pozorovali mierne príznaky hepatotoxicity a nefrotoxicity. GS-441524 spôsobuje miernu a neprogresívnu renálnu toxicitu u mačiek, ale bez zjavnej pečeňovej toxicity. Nie je isté, či renálna toxicita pozorovaná u ľudí, ktorým bol podávaný Remdesivir, je spôsobená jeho aktívnou zložkou (t.j. GS-441524) alebo chemickými prísadami určenými na zvýšenie antivírusovej aktivity. O schválenie GC376 pre mačky (a ľudí) sa snaží spoločnosť Anivive, ale bude to trvať ešte dva alebo viac rokov. GC376 je inhibítor vírusovej proteázy a pôsobí odlišne ako GS-441524, ktorý inhibuje rané štádium replikácie vírusovej RNA. Preto je nepravdepodobné, že bude mať významný synergický vírusový inhibičný účinok, bude ale oveľa dôležitejší pri inhibícii liekovej rezistencie, keď sa použije v kombinovanej terapii (ako napríklad kombinovaná antivírusová terapia pre HIV/AIDS).

Prečítať “ZHRNUTIE LIEČBY FIP POMOCOU GS-441524 (Dr. Pedersen)”

Liečba orálnymi formami GS-441524

Pôvodný článok: Treatment with oral formulations of GS-441524
Nicole Jacque, Niels C. Pedersen, 24.9.2021

Úvod

Počiatočné klinické testy GS-441524 pri liečbe FIP zahŕňali iba subkutánnu injekčnú aplikáciu. Tento spôsob podávania bol založený na predchádzajúcich farmakokinetických (PK) štúdiách vykonaných na laboratórnych mačkách. Intravenózne a subkutánne injekčné podanie priniesli podobne vysoké hladiny v krvi, ktoré sa udržali pri vírusových inhibičných koncentráciách viac ako 24 hodín. Zistilo sa tiež, že orálne podanie lieku vykazuje v krvi s istým oneskorením iba 40% hladinu v porovnaní so subkutánnou alebo intravenóznou aplikáciou (Pedersen NC, nepublikované dáta, 2018) . Psy, ktoré majú dlhší črevný trakt vyvinutý pre stravu všežravcov, však môžu absorbovať až 85% GS441524 orálnou cestou [1,5]. Psy sa často používali ako náhrada za ľudí v štúdiách orálnej absorpcie, takže orálna absorpcia u ľudí je tiež pravdepodobne vyššia ako u mačiek. Preto bol na terénne testovanie u mačiek zvolený subkutánny spôsob kvôli jednoduchej aplikácii a výsledným hladinám v krvi.

Čínski dodávatelia GS-441524 okopírovali zloženie riedidla, koncentráciu liečiva a subkutánny spôsob aplikácie tak, ako sa použili aj v klinických testoch. Prvou spoločnosťou, ktorá ponúkla GS-441524 na neschválenom trhu, bola spoločnosť Mutian. Mutian bol tiež prvým, kto skúmal a priniesol orálnu formu lieku. Vedci z Mutianu zistili, že účinné hladiny GS-441524 v krvi je možné dosiahnuť jednoduchým zvýšením koncentrácie liečiva v ich perorálnych prípravkoch. Ostatné spoločnosti (napr. Aura, Lucky) následne ponúkli svoje vlastné verzie perorálne podávaného GS-441524. V súčasnosti sú najbežnejšie používané orálne formy GS-441524 v USA značky Mutian, Aura a Lucky.

Súčasné značky kapsúl/tabliet sa predávajú ako doplnky a na ich štítkoch je uvedených niekoľko bežných neškodných chemických zlúčenín a liečivých bylín a GS-441524 sa v nich ako jedna zo zložiek vôbec neuvádza. Je to pravdepodobne preto, aby sa zabránilo problémom pri potenciálnej colnej kontrole. Bez ohľadu na zoznam zložiek je aktívnou zložkou všetkých perorálnych produktov GS-441524. Presnú koncentráciu GS-441524 v rôznych perorálnych produktoch predajcovia taja, je však zjavne niekoľkonásobne vyššia, ako by bola potrebná, keby sa liek podával subkutánne.

Spočiatku sme boli k orálnej forme liečby skeptickí z dvoch dôvodov. Po prvé, orálne formy viac plytvali tým, čo bolo spočiatku vzácnym a nákladným zdrojom. Po druhé, publikovaný výskum orálnej absorpcie nukleozidov (GS-441524 je nukleozid) dokumentuje koncentračný limit alebo strop pre orálnu absorpciu [2-5]. Toto obmedzenie by teoreticky sťažilo dosiahnutie extrémne vysokých koncentrácií v krvi potrebných na liečenie určitých foriem FIP (napr. neurologických) a/alebo prekonanie problému získanej rezistencie na lieky. Novšie informácie získané na základe užívania orálnych foriem GS-441524 značiek Mutian a Aura naznačujú, že tento problém nemusí byť taký závažný, ako sa pôvodne myslelo, pretože väčšina foriem FIP reaguje na liečbu rovnako dobre, či už sú podávané tablety alebo injekcie.

Zdá sa, že stále viac majiteľov a veterinárnych lekárov používa orálnu formu GS-441524 na čiastočnú alebo úplnú liečbu. Náklady na perorálne prípravky GS-441524 za posledné dva roky neustále klesali a kvalita sa zvyšovala. Problém reakcií v mieste vpichu v porovnaní s účinnejšími perorálnymi prípravkami GS-441524 viedol k širšiemu použitiu orálnej liečby. Stále viac mačiek je liečených perorálnym liečivom buď počas časti alebo celej liečby.

Formy a dávkovanie

Dodávatelia perorálnej formy GS-441524 neuvádzajú množstvo účinnej látky v tabletách alebo kapsulách. Namiesto toho sa zvyčajne odporúča 1 tableta/kapsula na kg telesnej hmotnosti pre vlhkú/suchú FIP a 2 tablety/kg pre okulárnu/neurologickú formu. To je porovnateľné s odporúčaniami pre dávkovanie pre injekčnú formu, to znamená, že vlhká a iné ako neurologické/okulárne formy FIP vyžadujú asi polovičnú dávku oproti neurologickým alebo okulárnym formám. Niektorí dodávatelia tiež poskytujú tablety s vyššou koncentráciou GS-441524 pre mačky s očnou a neurologickou FIP, aby sa obmedzili množstvá tabliet, ktoré sa musia podať naraz. Jeden dodávateľ (Aura/Spark) má navyše tablety určené pre podávanie každých 12 hodín a iné každých 24 hodín. 1 tableta/kg každých 12 hodín obsahuje polovičnú dávku GS-441524 ako 1 tableta/kg každých 24 hodín – dôvodom je to, že dávkovanie každých 12 hodín zabráni poklesu koncentrácie v krvi pred uplynutím 24 hodín. Toto nie je v súlade s pôvodnými farmakokinetickými údajmi, ktoré ukazujú, že hladiny v krvi udržiavajú na účinných úrovniach najmenej 24 hodín. Bez ohľadu na to sa tablety Aura q12h a q24h zdajú byť rovnako účinné, ak sa podávajú podľa pokynov, aj keď väčšina majiteľov uprednostňuje dávkovanie raz denne.

Všetky perorálne prípravky, s výnimkou Mutianu, sú tablety. Všetky tablety sú pomerne malé, zatiaľ čo kapsula Mutian je podstatne väčšia. Vďaka tomu sa tablety ľahšie podávajú. Kapsuly Mutian sú tiež skôr tekuté než plnené práškom, a ak ich mačky prehryznú, časť obsahu môže uniknúť. Navyše u niektorých mačiek, ktoré narušili kapsulu, boli hlásené nežiadúce účinky. Novšie prípravky, ako napríklad Sweeper, ponúkajú rozpustnú filmovú formu GS-441524, aby sa predišlo problémom s podávaním tabliet u niektorých mačiek.

Aplikácia

Všetky perorálne značky uvádzajú pre podávanie kapsúl alebo tabliet podobné pokyny. Všeobecne sa odporúča pôst pol hodiny pred a po podaní lieku. Malé množstvo jedla môže povzbudiť mačky, aby si ich vzali a veľa mačiek ich ľahšie skonzumuje spolu s pochúťkou (napr. Churu).

Cena

Cena orálnych foriem GS sa za posledný rok výrazne znížila. Relatívne náklady na perorálne frmy GS-441524 sú napriek tomu o 20 – 40% vyššie (v závislosti od dodávateľa) ako ich injekčná verzia.

Faktory ovplyvňujúce perorálne vs. injekčné podávanie liekov

Mačky, ktoré často alebo opakovane zvracajú alebo majú hnačky, sa všeobecne považujú za nevhodných kandidátov na perorálne podávanie GS-441524. Preto sa mačkám so závažným gastrointestinálnym ochorením často podávajú injekcie, a to minimálne do vyriešenia problémov. Väčšina ľudí, najmä v minulosti, začala s injekčným podávaním GS-441524. Injekčná forma je lacnejšia a dávkovanie je presnejšie. Navyše absorpcia GS-441524 subkutánnou cestou je oproti orálnej ceste spoľahlivejšia, čo je často kritickým faktorom pri počiatočnej liečbe ťažko chorých a nestabilizovaných mačiek. To, či mačka pokračuje v injekciách GS-441524 alebo nie, je často podmienené schopnosťou majiteľa aplikovať injekcie efektívnym spôsobom, ochotou mačky znášať bolesť pri aplikácie injekcie a výskytom lézií v mieste vpichu. Orálna medikácia je v takýchto situáciách často vítaným oddychom pre majiteľa, ako aj pre mačacieho pacienta.

Porovnanie úspešnosti liečby injekčnou a perorálnou formou GS-441524

Za predpokladu správne vypočítaného dávkovania a spoľahlivého podania lieku, miera úspešnosti perorálnej formy GS-441524 je v súčasnosti porovnateľná s úspešnosťou injekčných formulácií. Napriek tomu boli zaznamenané rozdiely v reakciách medzi perorálnou a injekčnou formou GS-441524. Malé množstvo mačiek na orálne podanie GS-441524 na začiatku liečby nereagovalo podľa očakávania alebo boli zaznamenané relapsy, ak orálna forma nasledovala po podávaní injekcií. Podobne ale prechodom na orálnu aplikáciu GS-441524 v ekvivalentnom dávkovaní došlo k vyriešeniu problémov u mačiek, ktorá nereagovali dobre na injekcie. Je ťažké prisúdiť tieto dramatické rozdiely v odpovedi konkrétnej liekovej forme, pretože GS-441524 podaný či už subkutánne alebo orálne, končí v krvi a nakoniec v tkanivách. Je pravdepodobnejšie, že značky injekčných alebo perorálnych foriem GS-441524 neboli ešte dostatočne kvalitné. Skutočne sa vyskytlo veľa prípadov, keď prechod na inú perorálnu alebo injekčnú značku okamžite zlepšil reakciu na liečbu.

Predpokladalo sa, že iba injekčná forma GS-441524 môže dosiahnuť extrémne vysoké hladiny v krvi a mozgomiechovom moku potrebné na účinnú liečbu neurologických ochorení, najmä v situáciách, keď sa u vírusu vyvinul rôzny stupeň rezistencie na liečivo. Značky Aura/Lucky vo svojej orálnej forme vykázali u mačiek s neurologickou FIP pomerne vysokú účinnosť. Stalo sa tak aj u niektorých mačiek, ktoré nereagovali na extrémne vysokú dávku injekčného GS-441524. Čoraz viac mačiek s neurologickou FIP sa lieči kompletne orálne. Je to buď kvôli čoraz väčším skúsenostiam s perorálnou liečbou zložitých prípadov FIP, alebo pravdepodobne kvôli zvýšenej kvalite perorálnych prípravkov.

Prehľad momentálne dostupných značiek orálnej formy GS-441524

Informácie o výsledkoch liečby perorálnymi formami GS-441524 sú zatiaľ obmedzené, ale existuje stále viac dostupných značiek, ktoré potvrdzujú popularitu tejto formy liečby. Informácie o týchto značkách sú aktualizované na webovej stránke FIP Warriors CZ/SK [7]. Tento web tiež obsahuje vynikajúce informácie o FIP a liečbe pomocou GS-441524.

Odporúčané dávkovania sa líšia od značky k značke a nie vždy zodpovedajú ekvivalentnému dávkovaniu pre injekčné GS-441524. GS-441424 sa absorbuje z čreva s asi 50% účinnosťou v porovnaní so subkutánnou alebo intravenóznou aplikáciou. Existuje tiež teoretický vzostupný limit absorpcie cez črevo, ktorý by tiež obmedzil dsahnuteľné hladiny v krvi. Vzhľadom na absorpčné obmedzenia orálneho GS-441524 by sa dalo očakávať, že orálna dávka bude približne dvojnásobná ako pri injekciách. Väčšina perorálnych značiek sa však odporúča v ekvivalentnej dávke ako injekcie. To naznačuje, že skutočná koncentrácia GS-441524 v perorálnych prípravkoch môže byť vyššia ako v prípade injekčných foriem GS-441524, ako je uvedené v nižšie uvedených tabuľkách a ako je uvedené na webovej stránke FIP Warriors CZ/SK.

Kapsule Mutian – Toto je pôvodná a najznámejšia značka perorálnych liekov GS-441524 a predáva sa v kapsulách obsahujúcich 2.5, 5 a 10 mg GS-441524. Hlavnou výhradou proti kapsulám Mutian je variabilita reakcií na terapiu. Používatelia kapsúl Mutian tiež hlásia nepriaznivejšie vedľajšie účinky ako užívatelia iných perorálnych značiek. Vzhľadom na ich väčšiu veľkosť môže byť ich podávanie zložitejšie ako u iných značiek tabliet. Kapsuly Mutian sú najdrahšou orálnou formou s približne dvojnásobne vyššími nákladmi oproti ostatným značkám.

Forma FIPDoporučené dávkovanieTablety q24h (10 mg tablety)
Vlhká FIP6 mg/kg0.6 tbl/kg
Suchá FIP8 mg/kg0.8 tbl/kg
Okulárna FIP10 mg/kg1 tbl/kg
Neurologická FIP12 mg/kg1.2 tbl/kg

Aura/Spark – tablety Aura sa v USA používajú takmer tak dlho ako Mutian a ukázalo sa, že sú vysoko účinné proti všetkým formám FIP, vrátane okulárnej a neurologickej FIP. Predávajú sa vo verziách q12h a q24h. Skutočné množstvo GS-441524 v tablete nie je uvedené, ale zdá sa, že 1 tableta/kg každých 12 hodín zodpovedá 2,5 -3mg injekčnej formy GS-441524, 1 tableta/kg každých 24 hodín zodpovedá 5-6mg, 1 tableta/3 kg každých 12 hodín zodpovedá 7,5-9mg a 1 tableta/2kg každých 24 hodín zodpovedá 10-12mg.

Forma FIPDoporučené dávkovanieTablety q24h (2.5-3 mg tablety)
Vlhká FIP6 mg/kg2 tbl/kg
Suchá FIP8 mg/kg3.25 tbl/kg
Okulárna FIP10 mg/kg4 tbl/kg
Neurologická FIP12 mg/kg5 tbl/kg

Lucky – tablety Lucky sa predávajú ako 1 tableta/kg každých 24 hodín a uvádza sa, že majú rovnaké zloženie ako porovnateľná tableta Aura, aj keď má iný tvar.

Forma FIPDoporučené dávkovanieTablety q24h (12 mg tablety)
Vlhká FIP6 mg/kg0.5 tbl/kg
Suchá FIP8 mg/kg0.67 tbl/kg
Okulárna FIP10 mg/kg0.83 tbl/kg
Neurologická FIP12 mg/kg1 tbl/kg

Capella – Spoločnosť Capella tiež prišla s orálnou verziu GS-441524. Keďže injekčný produkt tejto značky má dobrú povesť, orálna forma sa tiež stáva čoraz populárnejšou.

Kitty Care – Toto je ďalšia nízkonakladová značka, ktorá ponúka injekčné aj perorálne formulácie GS-44524. Každá tableta obsahuje 6 mg GS-441524.

Forma FIPDoporučené dávkovanieTablety q24h
Vlhká FIP6 mg/kg1 tbl/kg
Suchá FIP8 mg/kg1.33 tbl/kg
Okulárna FIP10 mg/kg1.67 tbl/kg
Neurologická FIP12 mg/kg2 tbl/kg

Hero 16 – Toto je uznávaná značka, ktorá sa dodáva s ľahko použiteľnými a ryhovanými tabletami obsahujúcimi 16 mg GS-441524. Perorálna dávka s ekvivalentnou injekčnou dávkou je nasledovná:

Forma FIPDoporučené dávkovanieTablety q24h
Vlhká FIP6 mg/kg0.38 tbl/kg
Suchá FIP8 mg/kg0.5 tbl/kg
Okulárna FIP10 mg/kg0.63 tbl/kg
Neurologická FIP12 mg/kg0.75 tbl/kg

Rainman – Táto značka je populárna v Číne a zdá sa, že má dobrú povesť v krajinách, kde sa používa. Predáva sa v tabletách obsahujúcich 10 mg GS-441524.

Forma FIPDoporučené dávkovanieTablety q24h
Vlhká FIP6 mg/kg0.6 tbl/kg
Suchá FIP8 mg/kg0.8 tbl/kg
Okulárna FIP10 mg/kg1 tbl/kg
Neurologická FIP12 mg/kg1.2 tbl/kg

Mary – Mary sa predáva v kapsulách obsahujúcich 6 mg GS-441524

Forma FIPDoporučené dávkovanieTablety q24h
Vlhká FIP6 mg/kg1 tbl/kg
Suchá FIP8 mg/kg1.33 tbl/kg
Okulárna FIP10 mg/kg1.67 tbl/kg
Neurologická FIP12 mg/kg2 tbl/kg

Ďalšie značky– Panda 6 mg, Pany 5 mg, Sweeper 6 mg, Sweeper film 6mg

Referenčné štúdie o GI absorpcii nukleozidov podobných GS-441524 a GS-441524

  1. Thomas L. A precursor to remdesivir shows therapeutic potential for COVID-19. https://www.news-medical.net/news/20210209/A-precursor-to-remdesivir-showstherapeuticpotential-for-COVID-19.aspx.
  2. Painter GR, Bowen RA, Bluemling GR, et al. The prophylactic and therapeutic activity of a broadly active ribonucleoside analog in a murine model of intranasal venezuelan equine encephalitis virus infection. Antiviral Res. 2019;171:104597. doi:10.1016/j.antiviral.2019.104597
    After oral administration EIDD-1931 is quickly absorbed as evidenced by plasma T-max-values ranging between 0.5 and 1.0 h.Exposures are high (C-ma-xvalues range between 30 and 40μM) and are dose dependent, but significantly less than dose proportional. The observation of decreasing bioavailability with increasing dose may indicate capacity limited absorption, a phenomenon that has been reported for other nucleosides (de Miranda et al., 1981). EIDD-1931, like most endogenous nucleosides and xenobiotic nucleoside analogs, is a highly polar, hydrophilic molecule (cLog P =−2.2) and therefore likely to require functional transporters to cross cell membranes. This dependence would explain the capacity limited uptake seen in the pharmacokinetic studies done using the CD-1 mice. Earlier reports also indicated that nucleoside uptake into mouse intestinal epithelial cells is primarily mediated by sodium dependent concentrative nucleoside transporters (Cass et al., 1999; Vijayalakshmi and Belt, 1988).
  3. Cass, C.E., Young, J.D., Baldwin, S.A., Cabrita, M.A., Graham, K.A., Griffiths, M.,Jennings, L.L., Mackey, J.R., Ng, A.M., Ritzel, M.W., Vickers, M.F., Yao, S.Y., 1999.Nucleoside transporters of mammalian cells. Pharm. Biotechnol. 12313–12352
  4. de Miranda, P., Krasny, H.C., Page, D.A., Elion, G.B., 1981. The disposition of acyclovir indifferent species. J. Pharmacol. Exp. Ther. 219 (2), 309–315
  5. Vijayalakshmi, D., Belt, J.A., 1988. Sodium-dependent nucleoside transport in mouse intestinal epithelial cells. Two transport systems with differing substrate specificities. Biol. Chem. 263 (36), 19419–19423.
  6. Yan VC, Khadka S, Arthur K, Ackroyd JJ, Georgiou DK, Muller FL. Pharmacokinetics of Orally Administered GS-441524 in Dogs. bioRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2021.02.04.429674
  7. FIP Warriors CZ/SK, https://www.fipwarriors.eu/, https://www.facebook.com/groups/fipczsk
Prečítať “Liečba orálnymi formami GS-441524”

Elektroforéza sérových bielkovín

Kristiina Ruotsalo, DVM, DVSc, ACVP & Margo S. Tant, BSc, DVM, DVSc
Pôvodný článok: Serum Protein Electrophoresis – General

Čo sú sérové bielkoviny?

Sérum je tekutá časť krvi, z ktorej boli odstránené červené krvinky, biele krvinky a faktory súvisiace so zrážaním krvi. Sérum obsahuje veľké množstvo bielkovín, ktoré plnia rôzne funkcie. Medzi tieto funkcie patrí zabezpečenie bunkovej výživy, ochrana pred infekciami, úloha pri zápaloch a pôsobenie ako hormóny alebo enzýmy.

Čo je elektroforéza sérových bielkovín?

Elektroforéza bielkovín je špecializovaný test, ktorý analyzuje konkrétne skupiny bielkovín v krvnom sére a meria zastúpenie každej skupiny bielkovín. Jednotlivé proteíny majú charakteristické veľkosti a elektrické náboje. Elektroforéza rozdeľuje sérové proteíny do širokých skupín na základe ich veľkosti a elektrického náboja. Výsledky analýzy sú zobrazené na špeciálnom grafe a vzor rôznych proteínov sa používa na diagnostiku konkrétnych chorôb vrátane niektorých typov rakoviny.

Aké proteíny meria test?

“Hladiny globulínu … majú tendenciu stúpať v prípade chorôb.”

V krvi je mnoho rôznych bielkovín, ale elektroforéza bielkovín sa zameriava iba na dve triedy bielkovín, nazývané albumín a globulín. Existuje iba jeden druh albumínu a nachádza sa v krvi v relatívne konštantných hladinách; je to všestranný proteín s radom dôležitých úloh, vrátane transportu látok v organizme. Naproti tomu existuje mnoho typov globulínov, z ktorých každý má špecifickú funkciu. Úrovne globulínov sú variabilnejšie ako albumín a v prípade ochorenia majú tendenciu stúpať.

Keď sa vzorka krvi analyzuje rutinnými metódami, zmerajú sa hladiny albumínu a celkového globulínu. Elektroforéza bielkovín ide ďalej a rozdeľuje celkový globulín na jeho jednotlivé časti, nazývané globulínové frakcie, ktoré sa potom merajú jednotlivo. Analýzou typov a množstiev rôznych bielkovín v krvi je často možné určiť povahu ochorenia vášho domáceho maznáčika.

Typicky sa globulíny rozdeľujú na tieto frakcie: α1 (Alfa 1), α2 (Alfa 2), β1 (Beta 1), β2 (Beta 2), γ (Gama)

Prečo sú globulíny dôležité?

Globulíny hrajú dôležitú úlohu v obrannom systéme tela; niektoré sú „prví záchranári“, ako hasiči, a rýchlo sa objavia v krvnom obehu po akomkoľvek poranení tkaniva. Ostatné, nazývané protilátky, sú produkované lymfoidnými bunkami, typom bielych krviniek, a objavujú sa v krvnom obehu pomalšie po poranení. Protilátky sú nevyhnutné pre schopnosť tela brániť sa pred napadnutím baktériami a inými organizmami spôsobujúcimi choroby.

Vysoká celková hladina globulínu v krvi vo väčšine prípadov naznačuje základný zápal alebo infekčné ochorenie, niekedy však naznačuje prítomnosť rakoviny, najmä postihujúcej lymfoidné bunky. Pri určovaní typu a distribúcie globulínov nám elektroforéza bielkovín môže pomôcť rozhodnúť, o aký druh ochorenia sa môže jednať.

Ako test funguje?

Elektroforéza belkovín je ako triedenie misky pomiešaných farebných guľôčok do oddelených skupín podľa farby a veľkosti a potom počítať, koľko guľôčok je v každej skupine. Základom testu je skutočnosť, že albumín a rôzne globulíny majú rôznu veľkosť a že každý typ proteínu nesie iný elektrický náboj, ako statickú elektrinu. Vzorka séra sa pripraví a umiestni na špeciálnu mriežku. Keď je aplikovaný elektrický prúd, rôzne proteíny migrujú po mriežke rôznymi rýchlosťami, čo spôsobuje, že sa rozdelia do skupín podľa veľkosti a elektrického náboja. Napríklad albumín je pomerne malá molekula a nesie veľa „statickej elektriny“; cestuje najďalej a najrýchlejšie zo všetkých bielkovín a je vždy prvým, ktorý sa objaví v grafe. Globulíny sú vo všeobecnosti väčšie a pohybujú sa pomalšie a protilátky, ktoré sú najväčšie z globulínov a majú najmenej „statickej elektriny“, sa pohybujú veľmi pomaly a sú poslednými, ktoré sa na grafe zobrazujú.

„… každý druh bielkovín nesie iný elektrický náboj“

Akonáhle sú proteíny rozdelené do svojich skupín, je možné zmerať množstvo každého proteínu a výsledky zobraziť v grafe. Tvar grafu nám pomáha porozumieť základnej chorobe.

Kedy by sa mala robiť elektroforéza bielkovín?

“Elektroforéza bielkovín sa odporúča vždy, keď sú celkové hladiny globulínu zvýšené a nie je známa príčina.”

Elektroforéza bielkovín sa odporúča vždy, keď sú zvýšené celkové hladiny globulínu a nie je známa príčina. Čím je vyššia hladina celkových globulínov, tým vhodnejšie je vykonať elektroforézu bielkovín. Globulíny zvyčajne rastú, ak dôjde k zápalu, poraneniu tkaniva alebo infekčnému ochoreniu. Čo je však dôležitejšie, hladiny globulínu môžu byť veľmi vysoké pri niektorých typoch rakoviny lymfoidných buniek. Keď predbežné krvné testy naznačujú, že sú zvýšené celkové hladiny globulínu, je vhodné urobiť elektroforézu bielkovín a pokúsiť sa zistiť, či je základné ochorenie zápalové alebo neoplastické.

Ako sa graf (elektroforetogram) interpretuje?

Najdôležitejšie pri interpretácii grafu elektroforézy je, či je globulín zvýšený z dôvodu nárastu mnohých rôznych globulínov alebo z dôvodu nárastu iba jedného typu globulínu. Keď je zvýšených mnoho rôznych globulínov, hovoríme o polyklonálnom zvýšení (poly = mnoho; klonálny = typ); keď je za nárast zodpovedný iba jeden typ globulínu, hovoríme o monoklonálnom zvýšení (mono = jeden; klonálny = typ). Zápal je typicky polyklonálny, zatiaľ čo lymfoidná neoplázia je pravdepodobnejšie monoklonálna. Bohužiaľ, medzi týmito dvoma všeobecnými klasifikáciami existuje určité prekrývanie.

Poskytujú výsledky vždy konečnú diagnózu?

Nie, ale niektoré závažné choroby, zápalové aj neoplastické, vytvárajú na grafe elektroforézy charakteristický vzorec, ktorý môže rýchlo viesť k definitívnej diagnóze. Pri mnohých zápalových stavoch môže elektroforéza bielkovín poskytnúť cenné informácie o závažnosti zápalu, o tom, kde môže byť lokalizovaný, a čo ho môže spôsobovať.

Príklady elektroforetogramu

Panel A: Normálny elektroforetogram na agarózovom géli u psa. Najvyšším vrcholom vľavo je albumín, za ktorým nasleduje α1 (2 vrcholy), α2 (2 vrcholy), β1 (2 vrcholy, β1a a β1b), β2 a γ (posledný plochý vrchol).
Panel B: Sérum od mačky s infekciou vírusom mačacej infekčnej peritonitídy (FIPV). Viditeľný nárast α2 globulínov (šípka), čo naznačuje odpoveď reaktantu akútnej fázy, a polyklonálnej gamapatie (šípka v oblasti γ). Tieto výsledky sú typické, ale nie špecifické, pre infekciu FIPV (je ich možné pozorovať aj pri iných zápalových stavoch).
Panel C: Sérum od psa s mnohopočetným myelómom. V oblasti γ je vysoký úzky vrchol, ktorý naznačuje monoklonálnu gamapatiu (šípka). Koncentrácie albumínu sú tiež znížené (v porovnaní s normálnym psom v paneli A).

Spoluautori: Kristiina Ruotsalo, DVM, DVSc, ACVP & Margo S. Tant, BSc, DVM, DVSc Prečítať “Elektroforéza sérových bielkovín”

Mačacia infekčná peritonitída (FIP): Nádej pre mačky na obzore

Sam Taylor, BVetMed (Hons), CertSAM, MANZCVS, DipECVIM-CA, FRCVS a Emi Barker BSc (Hons), BVSc (Hons), PhD, DipECVIM-CA, MRCVS sumarizujú myšlienky o prejavoch a diagnostike tejto choroby a predstavujú novú éru liečby.

Emi BarkerSamantha Taylor, VetTimes Volume 51, Issue 32, Pages 16-19 | August 31, 2021
Pôvodný článok: Feline infectious peritonitis: hope on the horizon for cats

Obrázok 1. „Klasická“ Mačka s “klasickou” FIP s objemným brušným výpotkom. Obrázok: Feline Center, Langford Vets, University of Bristol

FIP je spôsobený virulentnými mutáciami mačacieho koronavírusu (FCoV), ktoré ho transformujú z miernej a enterickej infekcie na závažné systémové ochorenie.

Rovnako ako ostatné koronavírusy, FCoV je veľký obalený RNA vírus – to je dôležité, keď vezmeme do úvahy vyhýbanie sa imunitnému systému, prežitie v prostredí, detekciu, liečbu a prevenciu. FIP má vysokú úmrtnosť a až donedávna boli liečebné postupy relatívne neúčinné.

Tento článok sumarizuje súčasné názory o prejavoch a diagnostike tejto choroby. Predstavuje tiež novú éru liečby FIP v súvislosti s nedávnou dostupnosťou legálnych liekov vo Veľkej Británii.

Čo spôsobuje FIP?

FCoV je alfakoronavírus, ktorý infikuje domáce mačky a iné mačky. Je z rovnakého rodu ako psí enterický koronavírus a vírus gastroenteritídy ošípaných. FCoV nemôže infikovať ľudí a je iba vzdialene príbuzný so SARS-CoV-2, betacoronavírusom a pôvodcom ochorenia COVID-19.

FCoV, ako biotyp mačacieho enterického koronavírusu (FECV), sa bežne deteguje vo výkaloch – najmä u mačiek žijúcich v domácnostiach s viacerými mačkami. Infekcia sa typicky šíri fekálno-orálnou cestou, keď sú mačiatka alebo mladé mačky v kontakte s mačkami vylučujúcimi. Šance na prežitie tohto obaleného vírusu v prostredí sú vo všeobecnosti zlé, pokiaľ nie je vírus uzavretý vo výkaloch, a je citlivý na väčšinu dezinfekčných prostriedkov.

U niektorých mačiek a v určitom okamihu po počiatočnej infekcii -medzi replikáciou vírusu v enterocytoch a účinnou replikáciou v makrofágoch a monocytoch – menej virulentný FECV mutuje do virulentnej formy spojenej s FIP – to znamená biotyp vírusu FIP (FIPV). V géne hrotového proteínu boli nájdené určité mutácie súvisiace s týmto prechodom, hoci žiadna z nich ešte nie je patognomonická pre FIP.

Vysoká frekvencia genomických mutácií – znak RNA vírusov – môže tiež uľahčiť vyhýbanie sa imunitnej odpovedi hostiteľa a poháňať tkanivový tropizmus, čo vedie k rôznym prejavom choroby. Prirodzený priamy prenos FIPV medzi mačkami sa považuje za zriedkavý, pričom sa všeobecne verí, že FIPV – a následne FIP – vzniká v dôsledku novej mutácie u FCoV individuálne infikovanej mačky.

Obrázok 2. Mierna žltačka a bledosť u mačky s FIP.

Jednou z mnohých komplexností FCoV a FIP je, že infekcia sa prejavuje mnohými rôznymi spôsobmi v závislosti od vírusových faktorov, ako sú kmeň a dávka, ale aj od imunitnej reakcie mačky a genetických faktorov.

Zdá sa, že silná bunkovo sprostredkovaná imunitná (CMI) reakcia na FCoV poskytuje ochranu pred FIP. Naproti tomu mačky s prevažne protilátkovo sprostredkovanou odpoveďou so slabou reakciou CMI typicky podľahnú efuzívnej „vlhkej“ forme choroby v dôsledku imunitne sprostredkovanej vaskulitídy, zatiaľ čo u mačiek so strednou CMI sa vyvinú tkanivové granulómy typické pre neefuzívnu „suchú“ formu FIP.

Je dôležité mať na pamäti, že efuzívna a neefuzívna forma FIP sa môžu výrazne prekrývať, čo vedie k širokému spektru symptómov; krátke epizódy efuzívnej formy FIP môžu nastať skôr, ako prevládne neefuzívna forma a naopak, v terminálnych štádiách neefuzívnej formy FIP sa môžu vytvárať výpotky. Mnoho mačiek s výpotkom má navyše tkanivové granulómy.

Klinické príznaky

Klasická prezentácia mladej mačky s ascitom bohatým na proteíny (obrázok 1) môže ponúknuť jednoduchšiu diagnostiku; ostatné mačky však môžu byť skôr diagnostickou výzvou. Medzi bežné nešpecifické príznaky patria letargia, anorexia a chudnutie.

Postihnuté mačky môžu byť febrilné so strednou horúčkou, typicky nižšou ako 40°C, ktorá často kolíše a zle reaguje na NSAID (nesteroidné antiflogistiká alebo nesteroidné protizápalové látky) alebo antimikrobiálne látky, a ikterus, ak je prítomný, je zvyčajne mierny (obrázok 2).

Obrázok 3. Hyféma, uveitída a hypopyón u mačky s okulárnou FIP.

Viskózne výpotky s vysokými hladinami bielkovín sa tvoria u približne 80% mačiek s FIP – väčšina (približne 85%) zahŕňa brušnú dutinu, kým menej prípadov vykazuje výpotok v hrudnej dutine (približne 20%).

Občas sa pozorujú perikardiálne výpotky, aj keď len zriedka spôsobujúce tamponádu, a veľmi zriedkavo sa vyskytujú skrotálne výpotky u nekastrovaných mačiek.

Pyogranulomatózne lézie sa môžu vyskytnúť v akomkoľvek tkanive, a zatiaľ čo bežne zahŕňajú brušné orgány (napríklad mezenterické lymfatické uzliny a obličky), ochorenie môže byť obmedzené na iné orgány, ako sú oči, mozog alebo miecha.

Očné príznaky zahŕňajú uveitídu, keratické zrazeniny, hypopyón, hyfému (obrázok 3) a retinitídu. Neurologické príznaky zahŕňajú ataxiu, záchvaty, nystagmus, hyperestéziu a zmeny správania/mentácie.

Diagnostika

Napriek tomu, že jedna abnormalita sama osebe neurčuje diagnózu FIP, ani ich absencia diagnózu nevylučuje, veterinár môže podozrenie na FIP postaviť na nasledujúcich zisteniach, pričom má na pamäti signalizáciu, klinický obraz, klinickú patológiu a výsledky zobrazovacích metód, ak nie je prítomná alternatívna diagnóza, pravdepodobnejšie vysvetlenie:

Obrázok 4. MRI sken mačky s FIP ukazujúci obštrukčný hydrocefalus a zvýšenie kontrastu mozgových blán.
  • Klinické vyšetrenie – môže odhaliť horúčku, ikterus, abdominálnu distenziu (ascites; organomegáliu), chorioretinitídu, ataxiu, deficity hlavových nervov.
  • Analýza krvi – lymfopénia, neregeneratívna anémia, mikrocytóza, neutrofília, hyperglobulinémia, nízky pomer albumín/globulín (A:G; klasicky menej ako 0,4), hyperbilirubinémia, vysoký α-1 kyslý glykoproteín (často výrazne zvýšený, viac ako 1,5 mg/ml).
  • Diagnostické zobrazovanie – výpotky, lézie v brušných orgánoch, abnormality CNS konzistentné so zosilnením meningeálnej oblasti a/alebo obštrukčný hydrocefalus (obrázok 4).
  • Analýza efúzie – neseptický pyogranulomatózny zápal s relatívne nízkym počtom buniek (celkový počet jadrových buniek vyšší ako 5 × 109/l; hlavne neutrofily a makrofágy) s vysokou koncentráciou bielkovín (často vyššou ako 35g/l) a nízkym A:G (obrázok 5).
  • Molekulárna diagnostika – pozitívne výsledky FCoV RNA RT-PCR v tekutinách (napríklad výpotky, komorová voda, CSF; Poznámka: falošne pozitívne a negatívne výsledky sú možné u plnej krvi) alebo aspirátoch tenkou ihlou (FNA) postihnutého orgánu (napríklad obličky, pečeň, mezenterické lymfatické uzliny); čím vyššia je vírusová záťaž, tým viac to svedčí o FIP. Poznámka: RT-PCR nemôže potvrdiť diagnózu FIP.

Vysoké hladiny protilátok FCoV naznačujú iba predchádzajúcu infekciu FCoV a neznamenajú diagnózu FIP

Definitívna diagnóza FIP je potvrdená pozitívnym imunohistochemickým farbením na antigén koronavírusu v makrofágoch spojených s patologickými zmenami FIP vo vzorkách tkaniva fixovaných formalínom. Odber vzoriek na histopatológiu a imunohistochemické farbenie však vyžaduje invazívne postupy, ktoré môžu byť u chorej mačky kontraindikované.

Obrázok 5. Analýza výpotku je užitočná pri diagnostike FIP; kde je to možné, odoberte vzorku tekutiny.

Alternatívne prítomnosť antigén-pozitívnych buniek koronavírusu v cytologických vzorkách (výpotok, komorová voda, cytospínové CSF preparáty alebo FNA z akýchkoľvek abnormálnych orgánov – napríklad mezenterickej lymfatickej uzliny) vykazujúcich pyogranulomatózne zmeny sú veľmi nápomocné pri diagnostike a umožnujú menej invazívne získanie vzoriek.

Niektorí vedci použili bunkové pelety pripravené z centrifugovaných vzoriek efúzie na zlepšenie citlivosti imunohistochemického farbenia (Tasker a kol, 2021).

Je však dôležité čo najspoľahlivejšie diagnostikovať FIP pred liečbou, pretože na uvedené klinické príznaky existuje mnoho ďalších diferenciálnych diagnóz – vrátane neoplázie (najmä lymfómu), iných infekčných chorôb (pyotorax, toxoplazmóza, mykobakterióza, plesňové infekcie) ) a primárne imunitne sprostredkované ochorenie (idiopatická encefalitída, uveitída, lymfocytová cholangitída). Na obrázku 6 je graf naznačujúci možné diagnostické cesty.

Minimálne invazívny odber vzoriek môže zahŕňať odber brušných alebo hrudných výpotkov a FNA abnormálnych orgánov.

Podrobnejšie diagnostické vývojové diagramy pri diagnóze FIP sú dostupné na webovej stránke Európskeho poradného výboru pre choroby mačiek (www.abcdcatsvets.org/feline-infectious-peritonitis).

Obrázok 6. Prístup k diagnostike FIP

Liečba FIP pomocou antivírusových liekov

V posledných rokoch sa publikácie zameriavali na antivírusové lieky (GS-441524, nukleozidový analóg, ktorý inhibuje vírusovú RNA polymerázu, a GC376, inhibítor vírusovej proteázy) s potenciálom vyliečiť mačky experimentálne vyvolanou (Kim et al, 2016; Murphy et al, 2018) a prirodzene získanou (Pedersen et al, 2018; 2019; Dickinson et al, 2020) FIP.

Nanešťastie, až donedávna (pozri ďalej), legálne formulácie týchto liekov neboli komerčne dostupné, aj keď niektorí majitelia získavali a podávali nezákonné formulácie svojim mačkám neznámeho pôvodu a za veľké náklady.

Remdesivir, proliečivo GS-441524, je antivírusový liek so širokým spektrom účinku proti RNA vírusom. Pôvodne bol vyvinutý na liečbu vírusu hepatitídy C a vírusu Ebola u ľudí. Jeho vývoj bol potom výrazne urýchlený kvôli celosvetovej liečbe SARS-CoV-2.

V Austrálii je remdesivir legálne dostupný veterinárnym lekárom niekoľko mesiacov ako „špeciálna“ formulácia, ktorá umožňuje veterinárom získať skúsenosti s týmto liekom pri liečbe mačiek a mačiatok s FIP, kde preukázal sľubné výsledky. Na rozdiel od GS-441524 má remdesivir nízku orálnu biologickú dostupnosť a u ľudských pacientov sa podáva vo forme intravenóznej infúzie.

Vo Veľkej Británii je remdesivir legálne dostupný prostredníctvom spoločnosti Gilead Sciences, ktorá je držiteľom patentu a vyrába liek na humánne použitie. Aktuálne dostupnou formuláciou je Veklury, prášok na rekonštitúciu s vodou pre injekčné roztoky na konečnú koncentráciu remdesiviru 5 mg/ml. Po rekonštitúcii by mal byť vychladený a spotrebovaný do 24 hodín.

Obrázok 7. Vialky s preformulovaným remdesivirom budú k dispozícii na liečbu FIP, legálne, vo Veľkej Británii od augusta 2021.

U mačiek sa neoficiálne spravidla podáva SC, aj keď niektorým mačkám môže prospieť počiatočné IV podanie. Od augusta 2021 bude remdesivir k dispozícii aj u výrobcu špeciálnych liekov ako veterinárny „špeciál“ (obrázok 7) vo Veľkej Británii. Reformulovaný remdesivir bude dodávaný v injekčných liekovkách obsahujúcich 100 mg remdesiviru, v koncentrácii 10 mg/ml, čo umožňuje menšie injekčné objemy, s dobou použiteľnosti pri vhodnom skladovaní najmenej tri mesiace.

Skúsenosti našich kolegov z Austrálie (Malik, osobná komunikácia) nám umožňujú navrhovať dávky podľa uvedeného plánu. Autori zdôrazňujú potrebu diagnostiky FIP pred použitím tohto lieku, aby sa zaistilo jeho správne použitie, pričom pripúšťajú, že diagnóza FIP môže byť predpokladaná z dôvodu klinických alebo finančných diagnostických obmedzení.

Náklady, predĺžený charakter liečebného cyklu (odporúča sa minimálne 12 týždňov), potenciálne nepohodlie pri SC injekciách a riziko relapsu je potrebné pred začatím terapie prediskutovať s majiteľmi mačiek.

Majitelia môžu byť naučení podávať každodenné injekcie svojej mačke, ale musia byť dôkladne vyškolení, aby sa vyhli neúmyselnej samoaplikácii, nesprávnej technike, ktorá môže mačke ublížiť, a aby minimalizovali riziko nežiaducej reakcie mačky na injekcie vedúcej k poraneniu uhryznutím alebo poškriabaním. Tento liečebný proces vyžaduje angažovaných majiteľov a je emocionálnym aj významným finančným záväzkom.

V závislosti od klinického stavu mačky je stále potrebná podporná terapia (napríklad IV alebo SC tekutiny, antiemetická stimulácia a chuť do jedla, analgézia, nutričná podpora prostredníctvom sondy, antimikrobiálne látky na sepsu). Mačky s uveitídou môžu vyžadovať topickú liečbu kortikosteroidmi a mačky s neurologickými príznakmi môžu potrebovať lieky proti záchvatom.

Obrázok 8. Bengálske mačiatko s okulárnou a neurologickou FIP pred (vľavo) a po (vpravo) liečbe remdesivirom.

Napriek tomu, že systémové používanie kortikosteroidov sa spravidla neodporúča súbežne s používaním antivirotík, u mačiek so silným podozrením na sekundárne imunitne sprostredkované ochorenie v dôsledku FIP (napríklad imunitne sprostredkovaná hemolytická anémia) je možné zvážiť krátkodobé podávanie kortikosteroidov.

Miera úspečnosti liečby je vysoká – 80% až 95% (Malik, osobná komunikácia; obrázok 8) – a preto máme dôvod byť optimistickí pri diskusii o liečbe s klientmi, aj keď si uvedomujeme záväzok a súvisiace náklady a potenciál relapsu.

Zvýšenie úspešnosti liečby

Liečba je dlhá a remdesivir môže byť pri aplikácii injekcie bolestivý. Liek sa po otvorení skladuje v chladničke a pred injekciou sa má zohriať na izbovú teplotu. Veľkosť ihly môže ovplyvniť nepohodlie; pre niektorých pacientov môže byť výhodnejšie rýchlejšie injekčné podanie „zelenej“ ihly (21G) s väčším priemerom, zatiaľ čo iným prospeje „oranžová“ (25G) ihla s menším priemerom. Na každú injekciu sa má použiť nová ihla.

Niektoré mačky budú musieť denne chodiť na aplikáciu injekcie na kliniku každý deň. Gabapentín alebo trazodón (oba v dávke 50 mg až 100 mg orálne na mačku), podávané dve hodiny pred termínom na zníženie úzkosti a bolesti, môžu niektorým mačkám prospieť. Iné mačky môžu potrebovať dávku buprenorfínu (0,02 mg/kg až 0,03 mg/kg transmukozálne alebo IM na klinike pred liečbou).

Na zníženie nepohodlia je možné miesto vpichu ostrihať a 45 až 60 minút pred injekciou aplikovať lokálny anestetický krém EMLA. Zdá sa, že tolerancia injekcie sa medzi jednotlivými mačkami líši.

Remdesivir pri liečbe FIP


Dávkovanie

  • FIP s výpotkami (tj ascites a/alebo pleurálny výpotok), ale bez akéhokoľvek očného alebo neurologického postihnutia: 7 mg/kg8mg/kg jedenkrát denne.
  • FIP s okulárnymi príznakmi (to znamená uveitídu alebo iné postihnutie oka, ale bez neurologického postihnutia): 10 mg/kg jedenkrát denne.
  • FIP s neurologickými príznakmi: 12 mg/kg15mg/kg jedenkrát denne.

Spôsob podávania

  • Väčšina prípadov: SC injekcia do voľnej kože medzilopatkovej oblasti.
  • Veľmi ťažké prípady: 10mg/kg sa môže spočiatku podávať intravenóznou infúziou (tj. zriediť v 10 ml fyziologického roztoku a podávať pomaly počas 10 až 20 minút), aby sa dosiahol rýchly antivírusový účinok; to môže byť prevedené po troch až štyroch dňoch na SC injekciu, akonáhle mačka začne jesť a zlepšuje sa jej zdravotný stav. Poznámka: po intravenóznej aplikácii sa u niektorých mačiek na niekoľko hodín môže dostavť depresia.

Dĺžka liečby

  • Treba počítať s liečbou v trvaní minimálne 84 dní (tj. 12 týždňov). Táto doba je založená na klinickej štúdii s GS-441524 a neoficiálnom použití remdesiviru na minimalizáciu pravdepodobnosti relapsu FIP.
  • Po 84 dňoch sa má liečba ukončiť iba vtedy, ak je pacient klinicky v poriadku a abnormálne laboratórne parametre sa vrátili do normálu.
  • Ak je reakcia na liečbu len čiastočná alebo neuspokojivá, môže byť potrebné predĺženie liečby.

Monitorovanie

  • V prvých dňoch pozorne sledujte klinické príznaky:
    – Zlepšenie by malo byť rýchle, v priebehu niekoľkých dní, s nárastom hmotnosti a zlepšením klinických príznakov.
    – Zvážte verifiikáciu diagnózy, ak nie je zaznamenané žiadne zlepšenie (s ohľadom na nasledujúce symptómy):
    Efúzie (obzvlášť pleurálne) sa môžu na jeden až dva dni zhoršiť na začiatku liečby a môžu vyžadovať terapeutickú torakocentézu alebo abdominocentézu. Zdá sa, že k tomu dochádza najčastejšie po IV liečbe. Zvážte monitorovanie raz alebo dvakrát denne pomocou ultrazvuku.
    Neurologické príznaky sa môžu spočiatku objaviť alebo zhoršiť v prvých dňoch liečby. To môže zahŕňať rozvoj záchvatov, ktoré môžu vyžadovať lekársku starostlivosť (napríklad levetiracetam 20 mg/kg až 30 mg/kg každých osem hodín).
  • Váha by mala byť pravidelne kontrolovaná a dávky podľa toho upravované.
  • Monitorujte PCV, celkové proteíny (albumín a globulín), bilirubín a ďalšie abnormálne parametre, kým sa vrátia do normálu. Frekvencia monitorovania sa medzi veterinármi líši; spravidla sa vykonáva mesačné hodnotenie biochémie a hematológie, ale malo by sa prispôsobiť financiám klienta a reakcii a správaniu mačky.
  • Sérové ​​globulíny sa môžu spočiatku zvyšovať, ale každá hyperglobulinémia zvyčajne ustúpi do 12. týždňa.
  • Uvádza sa, že remdesivir spôsobuje u ľudí reno/hepatotoxicitu, ale tie boli pozorované iba pri vyšších dávkach našimi austrálskymi kolegami, ktoré ustúpili, keď bola dávka znížená. *V závislosti od reakcie môžu byť potrebné vyššie dávky. Použitie nižších dávok na zníženie nákladov môže zvýšiť pravdepodobnosť zlyhania liečby. Upozorňujeme, že tieto odporúčania pre dávkovanie sa môžu meniť v závislosti od rastúceho množstva údajov a klinických skúseností veterinárov používajúcich tento liek. Odporúča sa konzultácia s odborníkom na mačky alebo internú medicínu, aby sa prediskutoval individuálny prípad a vhodné dávkovanie.

Ďalšia liečba

Vedci skúmajú priaznivé účinky imunostimulantov a/alebo iných antivírusových liekov, ako sú interferóny alebo meflochín, akonáhle je liečba remdesivirom ukončená, alebo ak sa injekcie považujú za príliš bolestivé. Väčšina doposiaľ publikovaných štúdií sa zamerala na použitie samotných antivirotík.

Poďakovania

Autori chcú poďakovať austrálskym kolegom Davidovi Hughesovi, Rebecce Bradyovej a Richardovi Malikovi za zdieľanie svojich skúseností s liečbou remdesivirom u mačiek s FIP. Ďakujeme aj Séverine Tasker a profesorke Gunn-Moore za pripomieky k článku.

Potrebujete poradiť s liečbou FIP?

Stephanie Sorrell a Danièlle Gunn-Moore z University of Edinburgh budú robiť nábor prípadov s cieľom sledovať reakciu mačiek vo Veľkej Británii na remdesivir, ďalšie informácie budú čoskoro nasledovať.

Ak je medzitým potrebná rada ohľadom diagnostiky a liečby suspektného prípadu FIP, pošlite e-mail na adresu fipadvice@gmail.com

Referencie

  • Dickinson PJ, Bannasch M, Thomasy SM, Murthy VD, Vernau KM, Liepnieks M, Montgomery E, Knickelbein KE, Murphy B and Pedersen NC (2020). Antiviral treatment using the adenosine nucleoside analogue GS-441524 in cats with clinically diagnosed neurological feline infectious peritonitis, Journal of Veterinary Internal Medicine 34(4): 1,587-1,593.
  • Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Sahani Weerasekara S, Hua DH, Groutas WC, Chang K and Pedersen NC (2016). Reversal of the progression of fatal coronavirus infection in cats by a broad-spectrum coronavirus protease inhibitor, PLOS Pathogens 12(3): e1005531.
  • Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K , Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M and Pedersen NC (2018). The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies, Veterinary Microbiology 219: 226-233.
  • Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM and Chang K-O (2018). Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis, Journal of Feline Medicine and Surgery 20(4): 378-392.
  • Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M and Liu H (2019). Efficacy, and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis, Journal of Feline Medicine and Surgery 21(4): 271-281.
  • Tasker S and members of the European Advisory Board for Cat Diseases (2021). Feline infectious peritonitis guidelines, www.abcdcatsvets.org/feline-infectious-peritonitis
Prečítať “Mačacia infekčná peritonitída (FIP): Nádej pre mačky na obzore”

Majú byť mačky s ochorením COVID-19 liečené liekmi na FIP?

24.8.2021
Originálny článok: Should cats sick with COVID-19 receive FIP treatment?

Kontaktoval ma niekto s 5 mačkami, ktoré ochoreli potom, čo jeden z ich ľudí ochorel na COVID-19. Mačky mali horúčky, kýchali, kašľali a zvuky vydávali len s ťazkosťami. Táto osoba chcela vedieť, či by sa mačky mali liečiť s infekciou COVID-19. Opýtal som sa Dr. Pedersena a nižšie je jeho odpoveď (zdieľaná s jeho súhlasom).

[Dr. Niels Pedersen] – Mačky sa nakazia vírusom SARS-CoV-2, ktorý buď nespôsobí nespôsobí žiadne ochorenie, alebo iba miernu a prechodnú infekciu horných dýchacích ciest, podobne ako veľmi mierny prípad mačacieho herpesvírusu. V zriedkavých prípadoch môže byť ochorenie u mačiek závažné. V skutočnosti je šanca, že táto skupina mačiek trpí herpesvírusom, a nie koronavírusovým ochorením Covid-19. Veterinári môžu testovať mačky na herpesvirózu pomocou metódou PCR, ale neexistuje žiadny test, ktorý by mal veterinár k dispozícii pre Covid-19 a ľudské laboratóriá odmietajú testovať mačky na Covid-19 pomocou testov určených pre ľudí.

Pri ktorejkoľvek z týchto infekcií sa mačky bežne uzdravia za 10-14 dní bez liečby alebo s minimálnou liečbou. Ak sú príznaky ochorenia, ktoré sa u nich objavia, spôsobené vírusom SARS-CoV-2, reagovali by síce na GS, ale prečo ich liečiť? Bolo by to ako liečiť každého človeka s pozitívnym PCR testom na Covid-19 Remdesivirom počas 5 dní za cenu 2 000 dolárov. Samozrejme, mačky nie sú také veľké a nestálo by toľko, ale museli by byť bezdôvodne podrobované každodenným injekciám. Je tiež pravdepodobné, že veterinár by aj tak nemal prístup k Remdesiviru, pretože ten je v súčasnosti obmedzený na použitie v nemocnici pre určitú skupinu pacientov.

Stručne povedané, moje odporúčanie by bolo otestovať niekoľko horších prípadov na mačací herpesvírus, a je veľká pravdepodobnosť, že budú pozitívne. Ak budú mať test negatívny, existuje šanca, že majú infekciu vírusom Covid-19, ale v oboch prípadoch bude liečba rovnaká. Mačky by mali odpočívať, mali by ste lokálne ošetrovať výtoky, z očí a nosa, a antibiotiká by sa mali používať iba vtedy, ak sa sa jedná o hnisavé výtoky, čo naznačuje sekundárnu bakteriálnu infekciu. Zriedkavo sa môžu vyskytnúť problémy s dýchaním, horúčka a anorexia, ktoré naznačujú sekundárnu bakteriálnu pneumóniu a potrebu agresívnejšej symptomatickej liečby. Vyliečia sa za 10-14 dní. Prečítať “Majú byť mačky s ochorením COVID-19 liečené liekmi na FIP?”

Čo nám mačka hovorí o Covid-19

Originálny článok: What the cat tells us about Covid-19
10.8.2021

Jean-Marc Sabatier

V článku sa opakovane používa označenie FIP aj pre obyčajný nezmutovaný enterický koronavírus FCoV, pravdepodobne kvôli zjednodušeniu. Podstata však ostáva zachovaná. (Poznámka prekladateľa)

Vedecká komunita je znepokojená novým koronavírusom, ktorý sa objavil pred rokom a pol v Číne. Jean-Marc Sabatier* prvýkrát uvádza analógiu medzi koronavírusom infekčnej peritonitídy mačiek alebo FIP (neprenosným na ľudí) a SARS-CoV-2, ktorý spôsobuje Covid-19. Lepšie pochopenie komplexných fyziologických javov spoločných pre oba vírusy môže v budúcnosti poskytnúť definitívnu medicínsku odpoveď na pandémiu. Rozhovor.

V spolupráci s vedúcimi Štátneho virologického laboratória vo Wu-chane (Čína), profesormi Zhijian Cao a Yingliang Wu a veterinárnymi lekármi Pierrom Petruzzim (Clinique Vétérinaire de l’Albanne v Barberaz, Savojsko) a Philippom Durieuxom (CHV Les Cordeliers, Meaux), ste poukázali na pozoruhodné podobnosti medzi chorobou mačiek a Covid-19. Môžete nám to bližšie vysvetliť?

Mačacia infekčná peritonitída (FIP) je vírusové ochorenie mačiek spôsobené alfa-koronavírusom, zatiaľ čo SARS-CoV-2 zodpovedný za Covid-19 je beta-koronavírus. Ide o súvisiace vírusy. Vírus FIP je nákazlivý pre mačky, ale neprenáša sa na iné druhy, vrátane ľudí. FIP je dobre známy a dokumentovaný od 80. rokov minulého storočia. O vírusoch FIP je známe, že sú enterickými koronavírusmi, ktoré sa stali patogénnymi v dôsledku mutácie (mutácií) a postihujú buď mladé mačky (vo veku od 3 mesiacov do 3 rokov), alebo staršie mačky (vo veku 10 až 15 rokov). Patológie súvisiace s FIP sú podobné ochoreniam Covid-19.

Čo to znamená?

Klinické príznaky FIP sú veľmi rozmanité, ako u Covid-19, a choroba sa delí na „suchú“ a „vlhkú“ formu. Suchá forma može postihúť oči, môže spôsobiť granulomatózne zápaly pľúc, obličiek, pečene, centrálneho nervového systému, ganglií, čriev s možnými neurologickými poruchami…
Vlhká forma sa prejavuje výpotkami v bruchu alebo hrudníku, zápalom pohrudnice (pleuritída), zápalom pobrušnice (peritonitída), ktoré sú tiež dobre definované v prípade Covid-19.
Pre obe formy ochorenia sú spoločné ďalšie klinické prejavy: zápal orgánov, trombóza, trombocytopénia, koagulopatia atď.
Suchá a vlhká forma môžu koexistovať alebo na seba nadväzovať. Infekcia makrofágov vírusom FIP je zodpovedná za smrteľnú granulomatóznu vaskulitídu mačiek.

Čo je ešte vieme o tejto chorobe mačiek?

Vírus FIP môže byť latentný a neškodný roky (až 14 alebo 15 rokov) alebo sa môže množiť a v krátkom časovom období sa stane smrteľným. Progresia do ťažkej formy trvá v priemere 2 až 5 týždňov. Mačky nemôžu prenášať vírus FIP na ľudí, ale mačky môžu byť (výnimočne) infikované SARS-CoV-2, ktorý spôsobuje Covid-19. Latencia pozorovaná u vírusu FIP vyvoláva otázku ohľadne možnej latencie Sars-CoV-2 vzhľadom na podobnosť medzi týmito dvoma vírusmi.

Ako sa vírus prenáša medzi mačkami?

Vírus sa prenáša z matky na mačiatka. Vírus je prítomný vo výkaloch a môže ľahko infikovať ostatné mačky, najmä v útulkoch a chovateľských staniciach.

Aké sú podobnosti medzi mačacími vírusmi a SARS-CoV-2?

Vírusy FIP a SARS-CoV-2 sú jednovláknové, pozitívne RNA obalené koronavírusy. To znamená, že aj keď je jeden z rodu alfa a druhý z rodu beta, oba sú úzko príbuzné a majú zoonotický pôvod.
V skutočnosti oba vírusy útočia na hostiteľský renín-angiotenzínový systém (RAS) a nadmerná aktivácia tohto systému spôsobuje porovnateľné poruchy a patológie, aj keď tieto dva vírusy pôsobia na odlišné bunkové receptory.
Vírus FIP má ako bunkový receptor molekulu nazývanú aminopeptidáza N (APN). Jedná sa o povrchový receptor nachádzajúci sa v črevách, obličkách, pľúcach, epiteliálnych a endotelových bunkách atď. APN prevádza angiotenzín-3 na angiotenzín-4. Angiotenzín 3 sa zameriava na receptor AT1R, ktorý je zodpovedný za Covid-19.

A čo ďalší vírus, SARS-CoV-2?

SARS-CoV-2 sa viaže na receptor ACE2 a vedie k zvýšeniu angiotenzínu 2, čo opäť vedie k nadmernej aktivácii receptora AT1R, ktorý je veľmi škodlivý, pretože je zodpovedný za Covid-19. Inými slovami, tieto dva vírusy sa zameriavajú na receptor AT1R (mačací alebo ľudský) rôznymi cestami.
Je dôležité pochopiť, že APN a ACE2 sú zložkami RAS, ktorý je hlavným fyziologickým systémom dôležitým pre fungovanie organizmu, či už ide o obličkové, kardiovaskulárne alebo pľúcne funkcie. Podieľa sa tiež na črevnej mikrobiote a vrodenej imunite, a to u mačiek i ľudí.

Čo z toho vyvodzujete?

Ochorenia mačiek spôsobené vírusom FIP sú porovnateľné s ochoreniami spôsobenými SARS-CoV-2. Neexistuje žiadna špecifická liečba pre mačku, okrem symptomatických liekov. Sú potrebné inhibítory RAS.Vieme už samozrejme, že liečba existuje (Poznámka prekladateľa).

Neexistuje žiadna vakcína pre FIP?

Uskutočnili sa vakcinačné pokusy s použitím inaktivovaného vírusu FIP. Mladé mačky boli očkované avirulentným kmeňom vírusu. Toto očkovanie ich však nechránilo pred oro-nazálnou cestou nákazy virulentným vírusom. Naopak, očkované zvieratá boli infikované ľahšie ako neočkované mačky.
Tento nedostatok ochrany naznačuje existenciu fenoménu nazývaného ADE (zosilnenie závislé od protilátok). ADE vedie k sledu udalostí, ktoré možno nájsť pri niekoľkých vírusových ochoreniach (HIV, Dengue, Ebola …). Vírusy infikujú bunky mechanizmom, ktorý sa spolieha na interakciu medzi takzvanými „uľahčujúcimi“ protilátkami (na rozdiel od ochranných „neutralizujúcich“ protilátok) a vírusom.

Toto je neočakávané. Vakcína teda môže podporiť ochorenie?

„Uľahčujúce“ protilátky skutočne umožňujú vírusu lepšie preniknúť do cieľových buniek. Tento mechanizmus uľahčenia infikovania buniek vírusom by bol problematický, ak by bol prítomný aj pri vakcinácii SARS-CoV-2. Liečba by potom bola horšia ako choroba. Problém, ktorý predstavuje ADE počas očkovania, je však možné obísť.

*Jean-Marc Sabatier, riaditeľ výskumu v CNRS a doktor bunkovej biológie a mikrobiológie, spolupracujúci s Ústavom neurofyziopatológie (INP), University of Aix-Marseille. Šéfredaktor medzinárodných vedeckých časopisov „Koronavírusy“ a „Infekčné poruchy – Ciele liekov“ (DR) Prečítať “Čo nám mačka hovorí o Covid-19”

Vývoj NK buniek exprimujúcich chimérický antigénny receptor (CAR-NK) proti spike proteínu mačacieho koronavírusu

Vedúci projektu: Cynthia Leifer
Sponzor: Program výskumných grantov Cornell Feline Health Center
Originálny Názov: Development of Feline Chimeric Antigen Receptor-Expressing Natural Killer Cells (CAR-NK) Against a Feline Coronavirus Spike Protein
Suma projektu: 55 200 dolárov
Obdobie projektu: júl 2021 až jún 2022


POPIS (poskytnutý žiadateľom):

Mačací koronavírus (FCoV) spôsobuje subklinickú infekciu, z ktorej sa môže vyvinúť smrteľná infekčná peritonitída mačiek FIP. Spôsobuje ju vírus infekčnej peritonitídy mačiek (FIPV), ktorý vznikne vtedy, keď v spike (hrotovom) vírusovom proteíne vírusu FCoV dôjde k vzniku mutácie. Napriek viac ako troch desaťročiam výskumu vírusu stále neexistuje žiadna schválená liečba FIP. Je to čiastočne spôsobené skutočnosťou, že FIPV typu I síce spôsobuje väčšinu klinických infekcií, ale v kultúrach sa mu veľmi nedarí a je k dispozícii málo reagencií na jeho štúdium, zatiaľ čo typ II dobre rastie, má k dispozícii viac reagencií, ale spravidla nespôsobuje klinické ochorenie. Vývoj nových imunoterapií vyžaduje významné predklinické štúdium a validáciu, a kvôli obmedzeniam pri štúdiu FIPV typu I neboli vyvinuté žiadne imunoterapie pre klinickú FIP. Chceme sa pokúsiť o novú imunoterapiu s pomocou in vitro výskumu FIPV typu II, ktorý by mohol viesť k terapii mačiek FIP spôsobených FIPV typu I. Imunoterapia, ktorá si v poslednom získala pozornosť pri liečbe ľudských rakovín, sú imunitné bunky upravené pomocou chimérneho antigénneho receptora (CAR). Tento prístup ešte nebol vyvinutý pre akútne vírusové infekcie, ako je FIPV, ani sa doteraz u mačiek nepoužíval. CAR tvoria dve hlavné zložky: jednoreťazcový fragment protilátky (ScFv) a signálna doména z imunitného kostimulačného receptora. Navrhujeme použiť ScFv špecifický pre FIPV spike proteín exprimovaný v mačacích imunitných bunkách, ktoré by bolo možné podať mačke za účelom vyhľadania a zničenia buniek infikovaných FIPV. Súčasné humánne terapie CAR vyžadujú použitie autológnych T buniek, pretože alogénne T bunky zabíjajú hostiteľské bunky a vedú k reakcii štepu proti hostiteľovi (graft-versus-host disease).
NK bunky (natural killers) sú predmetom stále väščieho záujmu, pretože NK bunky neindukujú reakciu štepu proti hostiteľovi, a môžu sa teda použiť v „bežných“ terapiách. O mačacích NK bunkách sa však vie len málo. Predpokladáme, že geneticky modifikované mačacie NK bunky exprimujúce CAR zamerané na spike proteín vírusu mačacej infekčnej peritonitídy typu II rozpoznajú a usmrtia cieľové bunky infikované FIPV in vitro.

Aby sme dosiahli naše ciele:

  1. určíme cytotoxickú aktivitu podskupiny NK buniek v porovnaní s NKT a T bunkami na validáciu mačacích NK buniek ako potenciálnych nosičov CAR,
  2. na klonovanie a sekvenovanie použijeme v súčasnej dobe dostupné hybridomové spike protilátky anti-FIPV typu II pre zostavenie CAR zameraného proti spike proteínu typu II a
  3. in vitro validujeme test NK buniek a dáta demonštrujúce efekt CAR-NK buniek usmrcujúcich bunky infikované FIPV typu II.

Dokončenie tejto štúdie poskytne údaje dôležité pre vývoj CAR-NK terapie pre FIPV typu I, teda úplne novej liečby tejto devastujúcej choroby.
Prečítať “Vývoj NK buniek exprimujúcich chimérický antigénny receptor (CAR-NK) proti spike proteínu mačacieho koronavírusu”

Výskum SARS-CoV-2: Bol objavený druhý možný účinný mechanizmus remdesiviru

Originálny článok: SARS-CoV-2 Research: Second possible effective mechanism of remdesivir discovered

Remdesivir potláča obranu hostiteľskej bunky. Tento poznatok môže byť dôležitý pre vývoj liekov na boj proti rôznym vírusom. Foto: Bernard Chantal/shutterstock

Keď je bunka infikovaná, SARS-CoV-2 nielenže spôsobuje, že hostiteľská bunka produkuje nové vírusové častice. Vírus tiež potláča obranné mechanizmy hostiteľských buniek. Vírusový proteín nsP3 v tom hrá ústrednú úlohu. Vedci z Goethe University v spolupráci so švajčiarskym inštitútom Paula Scherrera pomocou štrukturálnych analýz zistili, že produkt rozkladu virostatického agensa remdesiviru sa viaže na nsP3. To poukazuje na ďalší, predtým neznámy účinný mechanizmus remdesiviru, ktorý môže byť dôležitý pre vývoj nových liekov na boj proti SARS-CoV-2 a iným RNA vírusom.

Virostatický prostriedok remdesivir bol vyvinutý s cieľom narušiť dôležitý krok v propagácii RNA vírusov, medzi ktoré patrí aj SARS-CoV-2: reprodukciu vlastného genetického materiálu vírusu. Ten je predstavovaný matricou RNA, pomocou ktorej hostiteľská bunka priamo produkuje vírusové proteíny. Na urýchlenie produkcie vlastných proteínov však RNA vírusy kopírujú aj samotné matrice RNA. Na tento účel používajú svoj vlastný špecifický proteín (RNA polymerázu), ktorý je remdesvirom blokovaný . Presnejšie povedané, nerobí to remdesivir samotný, ale skôr látka, ktorá sa syntetizuje z remdesiviru v piatich krokoch, keď remdesivir preniká do bunky.

V druhom z týchto piatich krokov je z remdesiviru vytvorený produkt, látka s trochu nepraktickým názvom GS-441524 (vo vedeckej terminológii: metabolit remdesiviru). GS-441524 je tiež virostatickým agensom. Ako zistili vedci v skupine vedenej profesorom Stefanom Knappom z Inštitútu pre farmaceutickú chémiu na Goetheho univerzite vo Frankfurte, GS-441524 sa zameriava na proteín SARS-CoV-2 nazývaný nsP3. nsP3 je multifunkčný proteín, ktorého úlohy zahŕňajú potlačenie obrannej reakcie hostiteľskej bunky. Hostiteľská bunka nie je tvárou v tvár napadnutiu vírusom bezmocná, pretože okrem iného aktivuje zápalové mechanizmy, ktorými povoláva k pomoci endogénny imunitný systém bunky. Proteín nsP3 ale vírusom toto volanie bunky o pomoc pomáha potlačiť.

Profesor Stefan Knapp vysvetľuje: „GS-441525 inhibuje aktivity domény nsP3, ktorá je dôležitá pre reprodukciu vírusov, a ktorá komunikuje s ľudskými bunkovými obrannými systémami. Naša štrukturálna analýza ukazuje, ako táto inhibícia funguje, čo nám umožňuje položiť dôležitý základ pre vývoj nových a účinnejších antivírusových liekov – účinných nielen proti SARS-CoV-2. Cieľová štruktúra GS-441524 je veľmi podobná aj u iných koronavírusov, napríklad SARS-CoV a MERS-CoV, ako aj v sérii alfavírusov, ako je napríklad vírus chikungunya. Z tohto dôvodu by vývoj takýchto liekov mohol pomôcť pripraviť sa na budúce vírusové pandémie. “

Poznámka prekladateľa: Proteín nsP3 obsahuje aj mačací koronavírus FCoV/FIPV.

Publication: Xiaomin Ni, Martin Schröder, Vincent Olieric, May E. Sharpe, Victor Hernandez-Olmos, Ewgenij Proschak, Daniel Merk, Stefan Knapp, Apirat Chaikuad: Structural Insights into Plasticity and Discovery of Remdesivir Metabolite GS-441524 Binding in SARS-CoV‑2 Macrodomain. ACS Med. Chem. Lett. 2021, 12, 603−609 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmedchemlett.0c00684 Prečítať “Výskum SARS-CoV-2: Bol objavený druhý možný účinný mechanizmus remdesiviru”

Mačacia infekčná peritonitída (FIP) – Čo sa stalo? Prečo sa to stalo? Čo sa stane s mojou mačkou a aké sú moje možnosti?

Ron Hines DVM PhD
Pôvodný článok: Feline Infectious Peritonitis (FIP) – What Happened, Why It Happened. What Will Happen To My Cat And What Are My Options?

Niekedy dávno sa učiteľka latinčiny na Mount Holyoke College, ktorá milovala mačky, rozhodla zmeniť povolanie. Vybrala si prestížnu americkú veterinársku školu tej doby, Cornell, a našla si miesto v najlepšej americkej veterinárnej nemocnici, Angell. Stala sa prvou špecialistkou na mačaciu medicínu. V roku 1962 informovala o svojich pozorovaniach podivnej a vždy smrteľnej choroby mačiek, ktorú nazvala „chronická fibrinózna peritonitída“. O dva roky neskôr veterinárny lekár v PennVet informoval o mačke s podobným ochorením. Ľudia žijú s domácimi mačkami tisíce rokov a píšu o nich stáročia. Je nepravdepodobné, že by taká vážna choroba ako FIP zostala tak dlho bez povšimnutia a bez záznamu. Verím, že koncom 50-tych rokov minulého storočia došlo k dôležitej mutácii koronavírusu. Niektorí odborníci si myslia, že došlo ku kombinácii črevnej formy psieho a mačacieho koronavírusu. (čítajte tu)

Dnes veterinári nazývajú rozšírený a zriedka nebezpečný črevný (enterický) koronavírus mačiek FCoV (= mačací enterický koronavírus alias FECV) a jeho nebezpečnú mutovanú formu, FIPV (vírus infekčnej peritonitídy mačiek). Keď dôjde k mutácii koronavírusu, často to sú vírusové hrotové (spike) proteíny, ktoré zmenia výber cieľa (bunky), na ktorý zaútočia. (čítajte tu) S hypotézou, že niečo také sa stalo u mačiek, prišla v roku 1996 skupina doktora Nielsa Pedersena z Davisu. (čítajte tu) V roku 2009 to potvrdil. (čítajte tu)

Keď vírus dosiahne mutáciu, ktorá je v jeho záujme, prevláda táto nová mutovaná forma. To nie je prípad koronavírusu FIP. Stále prevláda mierna forma FCoV mačacieho koronavírusu. Nikdy nie je v záujme vírusu zabiť hostiteľa, ktorého obýva. Väčšina veterinárov a vedcov v súčasnosti verí, že mutovaná forma FIPV mačacieho koronavírusu musí pochádzať z miernej črevnej formy FCoV u každej novej mačky, ktorá ochorie na FIP (alebo sa jej ju podarí prekonať). U väčšiny mačiek sa táto mutácia pravdepodobne nikdy nevyskytne. V súčasnej dobe veríme, že sa tak stane asi u 8-10% mačiek. Z týchto mačiek niektoré prekonajú vírus samy a prežijú, niektoré nie. Až do nedávnych objavov na veterinárnej škole v Davise v Kalifornii všetky mačky, ktoré začali vykazovať príznaky choroby, uhynuli. Genetické faktory jedinečné pre vašu mačku sú nepochybne ďalším faktorom, na ktorom záleží, či u mačky vypukne alebo nevypukne FIP. Je tiež známe, že experimentálny prenos mutovaného koronavírusu FIPV z chorej mačky na zdravú mačku spôsobí vypuknutie FIP u väčšiny mačiek. (čítajte tu)

Ako častá je obyčajná mierna črevná forma mačacieho koronavírusu?

Obyčajný, mierny, mačací koronavírus (FCoV) je u mačiek na celom svete celkom bežný. Niektoré štúdie uvádzajú, že mu bola vystavená takmer polovica domácich mačiek na svete. V niektorých mestských oblastiach sa s vírusom stretlo až deväť z desiatich mačiek. Je však pomerne dôležité, od ktorých mačiek sa v skutočne odoberú vzorky. (prečítajte si tu, tu, tu a tu) V týchto štúdiách je počet FCoV-pozitívnych mačiek žijúcich v skupinach oveľa vyšší ako u tých, ktoré žijú v individuálnych domácnostiach. Mačky v odľahlých izolovaných oblastiach zrejme žijú svoj život bez koronavírusu. (čítajte tu a tu)

Detekcia predchádzajúcej expozície vírusu FCoV pomocou bežných testov na báze protilátok nemusí nevyhnutne znamenať, že vírus je vo vašej mačke stále prítomný. A nedostatok protilátok sa môže objaviť aj na začiatku skutočnej infekcie FCoV. Nech sú skutočné čísla akékoľvek, vírus je oveľa bežnejší, než by si veterinári priali. Keď mačky nie sú koncentrované viac, ako by príroda chcela, mierna forma mačacieho koronavírusu a mutovaná forma FIP nie sú významnými problémami. Iba 4% divokých európskych predkov vašej mačky vykazuje známky toho, že sa niekedy stretli s koronavírusom – a aj to sa pravdepodobne stalo náhodným stretnutím s domácou mačkou. (čítajte tu)

Spôsobuje obyčajná mierna črevná forma mačacieho koronavírusu (FCoV) ochorenie?

Táto mierna forma koronavírusu je najčastejšia u mačiek mladších ako dva roky. Mnoho mačiek (pravdepodobne väčšina) nevykazuje žiadne príznaky súvisiace so zdravotným stavom. U tých, ktoré príznaky vykazujú, sa spravidla jedná len o niekoľko dní trvajúce mierne hnačky. Väčšina mačiek nakoniec eliminuje aktívny vírus zo svojho tela – aj keď nie je isté, či vírus u niektorých mačiek nepretrváva v neaktívnej forme, neschopnej replikácie, tzv. provírus. My všetci nosíme v tele provírusy.

Je vek mojej mačky dôležitý pre mutáciu bežného koronavírusu na FIPV?

Áno.

Väčšina mačiek, ktoré ochorejú na FIP, sú mladé – zvyčajne vo veku od troch do šestnástich mesiacov. Viac ako polovica má menej ako jeden rok. V jednej kalifornskej štúdii si laboratórne chované mačky vyvinuli zvýšenú odolnosť voči infekciám FIP vo veku 6 až 12 mesiacov. To znamená, že FIP sa príležitostne vyvinie aj u starších mačiek. Veterinári nevedia, či je u imunitných systémov starších mačiek väčšia pravdepodobnosť, že zlikvidujú mutanty koronavírusu v zárodku (zničia ich skôr, ako sa môžu množiť) alebo či je u vírusu menšia pravdepodobnosť mutácie u starších mačiek alebo či sú zahrnuté ďalšie neznáme faktory. (čítajte tu)

Ako sa z bežnej infekcie koronavírusom stane prípad FIP?

Príroda stvorila vírusy tak, aby náhodne menili svoju štruktúru v nekonečnom boji o porážku imunitného systému a pokračovali v invázii k novému vnímavému hostiteľovi. Je to síce náhodný, ale veľmi efektívny prístup. Väčšina týchto náhodných genetických zmien v zložení vírusu (mutácie) je neúspešná. Vírusy, ktoré nesú tieto neúspešné mutácie, sú zničené a už o nich nikto nepočul. Ale občas úplnou náhodou dôjde k mutácii, ktorá vírusu prinesie určité výhody. Keď k tomu dôjde, tento mutovaný vírus sa stane prevládajúcou formou. Koronavírus je známy častými mutáciami, ktoré im umožňujú preskakovať medzi druhmi alebo útočiť na nové časti tela, na ktoré predtým nemohli. Útok na nový druh alebo novú oblasť tela často zahŕňa zmeny v povrchových hrotových vírusových proteínoch, ktoré som už spomenul. V prípade mutácie FCoV na FIPV to umožňuje vírusu napadnúť nový typ buniek, makrofágy a monocyty vašej mačky. Táto transformácia alebo zmena v preferenciách vírusu (tropizmus) spôsobuje, že imunitný systém mačky sa rozbieha, čo spôsobuje vážny zápal, pretože bunky imunitného systému napádajú bunky mačky, ktoré v sebe vírus nesú (uvoľnenie prozápalových cytokínov). (čítajte tu, tu a tu)

Neverím, že mierna mutácia enterického koronavírusu mačiek (FCoV) na vysoko patogénny (nebezpečný) vírus infekčnej peritonitídy mačiek (FIPV) ponúka koronavírusu akékoľvek výhody. Zabitie hostiteľa nie je pre vírus nikdy výhodou. Verím preto, že FIP sa vyskytuje iba u malého počtu mačiek, ktoré su nositeľmi FCoV. Mutácie FIPV sa pravdepodobne vyskytujú u oveľa viac mačiek, ako u tých, u ktorých sa vyvinula choroba FIP. Ale v týchto mačkách ich telo rozpozná a zničí tieto mutanty krátko potom, čo sa objavia. Niektoré zdroje uvádzajú, že FIP sa vyvíja u 5-10% mačiek infikovaných FCoV. Skutočné počty sú však pravdepodobne oveľa nižšie ako v bežnej populácii mačiek. Dôvodom je, že veľká časť zdravých mačiek nikdy nenavštívi veterinárneho lekára, alebo ak tak urobia, je to len na pravidelné očkovanie. Ak budete zisťovať, akí pacienti prichádzajú na kliniku, väčšina z nich je chorých.

Existuje viac foriem FIP?

Áno.

Veterinári spravidla rozlišujú dve formy FIP, vlhkú a suchú. U „vlhkej“ formy sa na povrchu brušných a/alebo hrudných orgánov mačky produkujú zápalové tekutiny. V „suchej“ forme dochádza k zápalu v telesných orgánoch bez produkcie nadbytočných tekutín. U tej istej mačky sa príležitostne vyskytujú príznaky oboch foriem.

Vlhká alebo efúzna forma FIP

Toto bola prvá forma FIP, ktorú veterinári ako Jean Holzworth rozpoznali. Pri efuzívnej alebo vlhkej forme FIP sa tekutina hromadí v hrudníku alebo bruchu vašej mačky alebo v oboch. Táto uniknutá tekutina je predovšetkým výsledkom toho, že imunitný systém mačky útočí na to, čo vníma ako hrozbu od cudzieho útočníka (prítomnosť bielkovín, ktoré nepatria do tela mačky = antigény). Väčšina veterinárnych lekárov sa domnieva, že táto nahromadená tekutina (exsudát) nie je spôsobená žiadnym priamym poškodením, ktoré vírus spôsobuje v bunkách tela mačky, ktoré obýva. Je to vlastná cytokínmi vyvolaná zápalová reakcia mačky, ktorá uvoľňuje zmes tekutiny (krvné sérum) a bielkovín (globulín a fibrín), ako aj bielych krviniek, ktoré by sa za normálnych okolností obmedzovali na krvný obeh vašej mačky. Táto tekutina má charakteristickú hustú („fibrinóznu“) konzistenciu so žltkastým vzhľadom, z ktorej ma vždy zabolí srdce, keď ju vidím pomaly nasávať do striekačky.

Váš veterinárny lekár pravdepodobne poklepaním (vytiahnutím) skontroluje tekutinu, aby potvrdil podozrenia, a potom vykoná testy na potvrdenie, že tekutina je skutočne exsudát. Na röntgenových snímkoch má táto kvapalina charakteristický zrnitý vzhľad (vzhľad „brúseného skla“). Keď sa nájde tekutina v bruchu vašej mačky, mysľou vášho veterinárneho lekára preletia aj iné možné príčiny. Lymfómové nádory, ochorenie srdca alebo pečene alebo dokonca prasknutý močový mechúr sú príležitostne príčinou brušnej tekutiny. Iné laboratórne testy vylúčia tieto príčiny. Keď je tekutina v hrudníku mačky (pleurálny výpotok), iné testy rozlíšia zápalovú tekutinu (exsudát) od lymfatickej chyly. Keď majú mačky v hrudníku nahromadené tekutiny, váš veterinár by mohol poznamenať, že srdcové ozvy vašej mačky sú tlmené a je ťažké ich počuť cez stetoskop (ťažko auskultovať). Keď je postihnutá pečeň mačky, jej ďasná, okrem toho, že sú bledé od anémie, môžu mať mierne žltkastý nádych (žltačka). Keď sa u mačiatka objaví efuzívna FIP, môže sa zdať, že mláďa chradne alebo prestalo uspokojivo rásť.

Suchá, alebo neefuzívna, pyogranulomatózna forma FIP

Granulómy sa skladajú z buniek imunitného systému, ktoré sa zhromažďujú okolo objektov a chorobných organizmov, ktoré sa telo pokúša oddeliť alebo odstrániť. Keď sú bunky infikované koronavírusom FIP primárne umiestnené v orgánoch, toto je spôsob, akým na ne mačka útočí. Tieto udalosti sa môžu odohrávať v pečeni, obličkách, lymfatických uzlinách, očiach alebo nervovom systéme vašej mačky, alebo v akejkoľvek ich kombinácii. Nie je potrebné hovoriť, že symptómy, ktoré vidia majitelia mačiek a veterinári, sú veľmi variabilné. Veterinári túto formu nazývajú „suchou“ formou FIP, pretože na rozdiel od efuzívnej formy sa prebytočná tekutina nehromadí – alebo aspoň neprevažuje. Suchá forma sa niekedy nazýva „parenchymatózna“. Funkčné bunky rôznych orgánov sa nazývajú parenchým.

Tieto zmeny vyvolané suchou formou FIP majú tendenciu začať postupne. Sú také nešpecifické, že by mohli mať veľa vysvetlení, ktoré nesúvisia s FIP. Zápalové zmeny v oku (očiach) (uveitída) sú učebnicovým symptómom neefuzívnej formy FIP. Tento príznak pravdepodobne spustí poplach FIP skôr ako väčšina ostatných. To platí najmä vtedy, ak je sprevádzaný inými zmenami nervového systému alebo očí. Tieto neurologické problémy môžu zahŕňať krívanie, záchvaty alebo len namáhavú a nestabilnú chôdzu v zadnej časti (ataxia). U obidvoch foriem FIP nie je neobvyklé, že mi majiteľ povedal, že mačka zažila počas posledných mesiacov veľkú stresovú udalosť. Udalosti, ako je strava, nová mačka v domácnosti, sťahovanie, súperiaca mačka v susedstve alebo iný problém, o ktorom sa myslelo, že je vyriešený. Ďalšou typickou anamnézou je, že mačka bola nedávno získaná z útulku, domova s početnými mačkami alebo súkromnej chovateľskej stanice. (čítajte tu a tu)

Ako sa bežný miernejší koronavírus (FECV) prenáša medzi mačkami?

Bežnejšia, miernejšia, nemutovaná forma FCoV mačacieho koronavírusu žije v bunkách, ktoré lemujú črevo vašej mačky. Po uvoľnení sú tieto vírusy vo veľkom množstve vylučované mačacími výkalmi. (čítajte tu) Mačky, ktoré sa navzájom upravujú alebo zdieľajú toaletu, predstavujú najbežnejšie spôsoby prenosu tohto vírusu na inú mačku. Aj keď nikto nezdokumentoval dobu prežitia koronavírusu mačiek v životnom prostredí, koronavírus vo všeobecnosti prežíva v prostredí maximálne niekoľko dní. Väčšina veterinárov teda neverí, že kontaminované predmety v prostredí vašej mačky sú zdrojom mnohých (ak vôbec nejakých) infekcií. Pravidelná výmena steliva v domácnostiach s viacerými mačkami je ale vždy dobrý nápad. Keď o privedení novej mačky do vašej domácnosti, PCR test (FCoV RT-PCR) jej výkalov môže vášmu veterinárnemu lekárovi povedať, či sa v tej dobe v stolici nachádza vírus FCoV. Vylučovanie vírusu FCoV je však často prerušované. A na začiatku infekcií môžu byť výsledky testov negatívne, aj keď je vírus už prítomný v stolici mačky – ale v takom počte, ktorý je príliš nízky na to, aby ho test PCR dokázal zistiť.

Ako sa nebezpečný FIP-zmutovaný koronavírus prenáša medzi mačkami?

Veterinári neveria, že k prirodzenému prenosu vírusu FIP z mačky na mačku dochádza často. Je známe, že mačky infikované FIV vylučujú do stolice veľmi málo alebo žiadny mutovaný vírus. (čítajte tu) Väčšina veterinárov sa v súčasnosti domnieva, že každý prípad FIP si vyžaduje novú mutáciu bežného vírusu FCoV potom, ako nakazí novú mačku. Jeden článok to spochybňuje. Nikto však nedokázal tieto výsledky duplikovať. (čítajte tu)

Keď nová mutácia vytvorí nebezpečný vírus infekčnej peritonitídy mačiek (FIPV), u istého percenta mačiek dochádza k vývoju FIP. Nestane sa tak ale u všetkých mačiek. Experimentálne môžu vedci extrahovať vírus FIP z chorej mačky a injektovať ho priamo do inej mačky. To často vedie k vypuknutiu FIP u druhej mačky. Nemyslíme si však, že sa toto deje i v skutočnom svete. Naproti tomu komplexné interakcie medzi vírusom a imunitným systémom mačky, nespočetné množstvo spôsobov, akými môže vírus mutovať, a jedinečná genetika každej mačky činia absolútne výroky nerozumými. (čítajte tu) Len málo vecí v medicíne je absolútnych.

Ako dlho po tejto mutácii môže moja mačka ochorieť?

Už som spomenul, že drvivá väčšina mačiek, ktoré sú vystavené bežnému mačaciemu koronavírusu, nikdy vážne neochorela. Keď vírus zostane v črevách vašej mačky, kam patrí, najčstejšie môžete zaznamenať iba krátke obdobie mäkkej stolice alebo hnačky. Infekcia črevnej výstelky mačky (jej enterocytov) s najväčšou pravdepodobnosťou nastáva bezprostredne po požití koronavírusu mačkou. Kým však bude v laboratórnych testoch detegovaný dostatočný počet vírusov, môže uplynúť niekoľko dní. (čítajte tu) Po tejto počiatočnej infekcii sa zdá, že väčšina mačiek eliminuje vírus zo svojho tela pomerne rýchlo. Niektoré mačky sa však stávajú prerušovanými alebo trvalými prenášačmi nemutovanej formy vírusu a u niekoľkých z nich sa vyvinie FIP. (čítajte tu)

Čas, ktorý uplynie od infekcie miernou formou koronavírusu, po možnú mutáciu a prípadné vypuknutie FIP, je veľmi variabilný. Bolo by veľmi ťažké navrhnúť platné štúdie, ktoré by sa týmto zaoberali. V laboratóriu sa ochorenie súvisiace s FIP môže začať v priebehu niekoľkých týždňov. Ale práve vtedy sa už mutovaný vírus FIP experimentálne prenesie z mačky na mačku. Okrem laboratórneho prostredia a „účelovo chovaných“ mačiek nám to hovorí len málo o tom, čo sa deje v skutočnom svete. Veterinári skutočne nevedia, aká je dynamika FIP v domácej alebo chovateľskej situácii, keď sú prítomné „divoké“ kmene vírusu a geneticky rozmanité mačky. Medzi dobou, kedy bola mačka pravdepodobne vystavená „divokému“ koronavírusu, a okamihom, kedy začne prejavovať známky ochorenia, často dochádza k dlhým prestávkam – niekoľko mesiacov alebo dokonca rokov. Ako som už spomenul, mnoho veterinárov spája vznik FIP so stresom alebo traumou. Faktory ako preplnenosť, častá gravidita, genetická predispozícia, príbuzenská plemenitba a chirurgické zákroky boli diskutované ako spúšťače, ktoré by mohli narušiť rovnováhu v prospech vírusu FIP. To je pre mňa obzvlášť smutné, pretože keď mačka ochorie, moji klienti sú už na ňu emocionálne naviazaní.

Aké sú príznaky FIP?

Spomenul som, že počiatočné príznaky FIP sú často nevýrazné a dajú sa ľahko prehliadnuť. Letargia, drsná srsť, malý záujem o úpravu alebo hranie, zvýšená spavosť, vyberavosť v jedle a chudnutie sú často prvým dôvodom, k návšteve veterinára. Tieto príznaky však môžu mať aj mnohé ďalšie príčiny.

Počas veterinárnej prehliadky je bežné, že mačky FIP majú nízke teploty. Pamätajte však na to, že normálne mačky často majú mierne horúčky kvôli cestovaniu, stresu, strachu alebo manipulácii cudzími ľuďmi. Možno ste recepčnému spomenuli, že vaša mačka má viac poblémov na toalete. Choré mačky sa menej starajú o svoju hygienu. Váš veterinár by preto mohol mať podozrenie na bakteriálnu infekciu a liečiť mačku antibiotikami. Ale antibiotiká tieto horúčky neznížia. Keď tieto mačky bojujú s vírusom FIP dlhšie, je bežné, že sa stanú anemickými (neregeneratívna anémia = v ich krvi je prítomných príliš málo retikulocytov).

Príznaky efuzívnej (vlhkej) formy FIP

Keď mačka už prešla do efuzívnej vlhkej formy FIP, mediátorové zlúčeniny (zápalové cytokíny) uvoľňované mačacím imunitným systémom majú za následok zápal ciev na vonkajších povrchoch telesných orgánov (polyserozitída). (čítajte tu) Keď k tomu dôjde v bruchu, mačkám sa vyvinie tekutinou naplnené, zväčšené brucho v tvare hrušky. Keď k tomu dôjde v hrudníku (hrudníku), dýchanie sa stane namáhavým. Keď tekutinu akumuluje brucho vašej mačky, jej hmotnosť sa nemusí zmeniť, a to ani v prípade, že ide o poriadneho jedlíka. Je to kvôli hmotnosti prebytočnej tekutiny v bruchu. Keď však prstom prejdete po mačacej chrbtici, všimnete si, že je kostnatá a mnohé mačky stratili aj svalovú hmotu nôh. Tento stav sprevádza malátnosť a kachexia.

Príznaky neefuzívnej suchej formy FIP

Pri tejto menej bežnej neefuzívnej (= granulomatóznej FIP) tekutiny nemajú tendenciu sa hromadiť v hrudníku alebo bruchu vašej mačky. Táto forma FIP sa tiež vyvíja pomalšie. Neefuzívna, suchá forma FIP je tiež pravdepodobnejšie ako vlhká forma spočiatku zamieňaná s chorobami inými ako FIP, ktoré vykazujú podobné príznaky. Neurologické zdravotné problémy, ako je epilepsia, záchvaty, chvenie, problémy s rovnováhou, zmeny osobnosti alebo zvýšená citlivosť na dotyk vyplývajúce z FIP, je možné ľahko zameniť s inými príčinami. Rovnako tak problémy so zrakom. Je bežné, že suchá forma FIP postihuje nervy a mozog. Ale môžu byť ovplyvnené aj ďalšie orgány: oko (oči) (čítajte tu), pečeň, obličky, dýchacie cesty (čítajte tu) črevný trakt, koža. (čítajte tu)

Aké ďalšie choroby je možné zameniť s FIP?

Medzi choroby, ktoré je možné zameniť za FIP patria toxoplazmóza, kryptokokóza, hemobartonella, infekcie stredného ucha, trauma, lieková intoxikácia, lymfóm, FeLV, FIV a nádory. Príležitostne mačky vykazujú príznaky efuzívnej aj neefuzívnej formy. (čítajte tu)

Ako môj veterinár potvrdí, že moja mačka má FIP?

Vlhká forma FIP je pre vášho veterinára relatívne jednoduchá. Mladé mačky, ktoré prichádzajú s miernymi horúčkami a hromadením tekutín v hrudníku alebo bruchu alebo v oboch, pravdepodobne trpia touto chorobou. Vzorky krvi, ktoré dostane váš veterinár, zvyčajne vykazujú miernu až stredne závažnú anémiu. Hladiny albumínu v krvi sú často nízke, pomery A: G sú nízke, hladiny globulínu v krvi sú vysoké, čo dáva pomer albumínu k globulínu <0,6. Tento test však slúži viac ako vylučovací test, než ako test potvrdzujúci diagózu FIP. (čítajte tu) Celkový počet lymfocytov je často nízky a počet neutrofilov zvýšený. Vyšetrenie špecifickej hmotnosti tekutiny potvrdzuje, že ide o exsudát (> 1030).

Keď sa u mačky vyvinie suchá forma FIP, diagnostika je oveľa náročnejšia. Vysoké hladiny globulínu v krvi (hyperglobulinémia) – často v kombinácii s nízkymi hladinami albumínu v krvi naznačujú FIP. Biopsie tkanív môžu síce s istotou potvrdiť chorobu, ale ich realizácia je často náročná alebo nemožná. Vyspelé diagnostické centrá využívajú užitočné nástroje pre zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI) a analýzu CSF. (čítajte tu a tu)

Väčšina veterinárov stanoví diagnózu FIP u suchej forme na základe prevahy dôkazov, nie 100% istoty. Prevaha je veľmi relatívny pojem a pravdepodobne zodpovedá za zázračné lieky FIP, o ktorých sa niekedy hovorí. Len preto, že mačka je pozitívna na koronavírus a má niektoré z bežných symptómov suchej formy FIP, neznamená to, že má FIP. Žiadny z bežnejších testov samotných nemôže potvrdiť, že mačka má suchú formu FIP. Ale niekoľko testov spolu s príznakmi, ktoré vaša mačka vykazuje, zvyčajne postačuje na to, aby váš veterinár dospel rozumnej diagnóze. Dokonca ani prítomnosť alebo neprítomnosť protilátkok proti koronavírusu alebo samotného vírusu je nedostatočná, pretože takto sa javí aj mnoho zdravých mačiek, takže hladiny protilátok proti vírusu a proti koronavírusu nekorešpondujú dobre s ochorením FIP.

Niektorí, vrátane Idexx Laboratories, sa domnievajú, že vysoké titre protilátok FCoV zvyšujú podozrenie na FIP. V roku 2014 spoločnosť predstavila svoj test FIP Virus RealPCR ™, ktorý tvrdil, že dokáže rozpoznať (odlíšiť) obyčajný koronavírus FCoV od mutovaného koronavírusu FIP. Test bol navrhnutý na základe niektorých nemeckých štúdií. (čítajte tu, tu a tu) Napriek niektoré novšie štúdie, ktoré spoločnosť nesponzorovala, vyvolali značnú pochybnosť o hodnote ich patentovaného testu. (čítajte tu)

Akú liečbu môžu veterinári ponúknuť mojej mačke?

Fungujúca liečba

Antivírusové lieky: Inhibítory proteázy, inhibítory polymerázy, nukleozidové analógy

Inhibítory proteázy a podobné zlúčeniny sú jediné lieky, ktoré v súčasnosti ponúkajú nádej mačkám, ktoré bojujú s FIP. Ich existencia sa datuje od štúdií uskutočnených na začiatku 90. rokov minulého storočia s cieľom skríningu liekov na ich schopnosť liečiť ľudskú hepatitídu C a potláčať ľudský AIDS. Neskôr výskum podnietila výskum epidémia koronavírusu SARS z roku 2003. Všeobecný záujem o antivírusové lieky motivoval veterinárnu školu na Manhattane v Kansase, aby preskúmala niektoré z týchto zlúčenín. (čítajte tu) O niektorých sa už vedelo, že sú účinné proti koronavírusu. Keďže išlo o skupinu biochemikov na veterinárnej škole, ich záujem sa prirodzene obrátil na dovtedy neliečiteľný FIP koronavírus mačiek a mačací kalicivírus. V roku 2015 potvrdili, že z 13 skúmaných zlúčenín bolo niekoľko účinných proti mačaciemu koronavírusu. Medzi nimi bol GC-376. (čítajte tu) Tieto informácie sa dostali na veterinárnu školu v Davise v Kalifornii, kde veterinárny virológ, doktor Niels Pedersen, začal pokusy s podávaním GC376 mačkám vo vlastníctve klientov s mokrou alebo suchou formou FIP. (čítajte tu) Výsledky boli veľmi sľubné; aj keď sa liek zdal byť účinnejší pri liečbe vlhkej ako suchej formy ochorenia. V ďalšej štúdii z roku 2018 táto skupina v Davise v spolupráci s Gilead Sciences identifikovala ďalšiu úzko príbuznú zlúčeninu GS-441524, ktorá bola účinná aj proti FIP. (čítajte tu a tu) Patent na GS-441524 vlastní spoločnosť Gilead. Táto konkrétna zlúčenina je metabolitom jeho prekurzora remdesiviru (aka GS-5734), ktorý spoločnosť v súčasnosti predáva pre liečbu ľudského Covid-19. Väčšina informácií o použití Remdesiviru u mačiek sa šíri po internete. Na internete pravdepodobne existujú korektné, ale aj mylné rady. Ak potrebujete ďalšie informácie, kontaktujte spoločnosť Bova Australia.

GS-441524

Doktor Pedersen zdokumentoval účinnosť lieku v mnohých prípadoch. Problém bol v jeho získaní. Gilead je verejne obchodovaná spoločnosť. Akcionári očakávajú maximálny zisk. Spoločnosť argumentuje tým, že predaj výrobkov, ako je Remdesivir/Veklury® na humánne použitie, je omnoho výnosnejší, než liekov na veterinárne použitie. Ako som už spomenul, remdesivir je prekurzor alebo proliečivo, ktoré telo potom metabolizuje na GS-441524. Prekurzorová forma lieku mu pomôže vstúpiť do správnych buniek imunitného systému, kde sídlia imunosupresívne koronavírusy. V štúdiách dr. Pedersena na mačkách bol GS-441524 podávaný v nezmenenej forme FIP, s úspešnosťou doteraz nevídanou. Odmietnutie spoločnosti Gilead uvoľniť GS-441524 pre liečbu FIP u mačiek rýchlo viedlo k tomu, že sa zúfalí majitelia mačiek obrátili na čínske biochemické firmy na čiernom trhu, ktoré pôsobia v rozpore s medzinárodným patentovým právom.

GC376

V iných štúdiách na veterinárnych školách v Kansase a v Kalifornii sa zdá, že aj ďalšia podobná zlúčenina – inhibítor proteázy, GC376, pomáha mačkám infikovaným vírusom FIP. Zlúčenina s podobným potenciálom je GC373 (čítajte tu a tu) GC376 je licencovaná spoločnosťou s názvom Anivive Lifesciences. Neviem, aké sú ich marketingové plány s týmto liekom, ale spravidla vstupuje do hry maximalizácia zisku.

Jeden z čínskych dodávateľov liekov, MUTIAN Biotechnology Co. Ltd., so sídlom v Nantongu, predáva liek, ktorý nazýva Mutian® xraphconn. Keď som naposledy kontroloval ich webovú stránku, už nebol dostupný v kapsulárnej forme. Predtým však, v zozname neschválených liekov FDA, boli uvedené jeho účinné zložky ako: plodnica inonotus obliquus, nikotínamid ribotid, crocin, S-adenosylmethionin a pestrec mariánsky/silymarín inotodiol. Nič pravdepodobne nevylieči FIP. Bolo mi povedané, že tento výrobok bol predávaný ako „doplnok stravy určený výhradne pre mačky s FIP,“ pre posilnenie ich imunitného systému a celkovej pohody ”. Mutian je dostupný aj v injekčnej forme. Čo sa týka pravdepodobného zloženia týchto výrobkov pravdepodobne budete musieť ísť na webové stránky Sock FIP a FIP Warriors. Gilead ale má svoje podozrenia.

Bolo mi povedané, že injekčný roztok Mutian sa v jednom čase predával za približne 4000 dolárov pre mačku s hmotnosťou 6,6/3 kg. Priatelia v Rusku mi hovorili, že cena tam v roku 2021 klesla na 1000 dolárov. Je to pravdepodobne spôsobené konkurenčnými dodávateľmi v Číne, ale nemám žiadne bližšie informácie. Sock FIP a FIP Warriors by boli oveľa lepšími zdrojmi tohto druhu informácií. Spoločnosť Mutian prehlásila, že zloženie ich produktu je obchodným tajomstvom. Ale tiež som čítal, že Gilead, výrobca remdesiviru, ich žaloval za porušenie patentu. Majitelia mačiek si musia byť vedomí druhu osôb, s ktorými majú do činenia, ako aj možnosti, že by tieto lieky mohol v prípade odhalenia zaistiť colný úrad USA.

Je takmer isté, že v blízkej budúcnosti bude objavených viac antivírusových zlúčenín účinných pri liečbe mačiek pozitívnych na FIP. (čítajte tu a tu) Verím, že sa nejaké nájdu medzi inhibítormi 3CLpro. Spoločnosť Pfizer už dve z nich testuje na ľuďoch. Takže možnosti liečby pre majiteľov mačiek FIP+ by mali byť čoskoro oveľa väčšie. Neverím, že niektoré z týchto budúcich liekov budú lacné. Náklady však, dúfajme, výrazne klesnú, pretože jeden liek konkuruje druhému na trhu s liečbou ľudského koronavírusu.

Davis tiež uvažoval o lieku od spoločnosti Merck – MK-4482/EIDD-2801 (Molnupiravir®), vyvíjanom pre perorálne použitie proti koronavírusu. Neverím však, že by im vlastník patentu Merck tento liek sprístupnil. Môžem sa mýliť. Ale v apríli 2021 bola jedna z dvoch klinických skúšok tejto zlúčeniny u ľudí s ochorením Covid-19 zastavená pre jej neúčinnosť pri vážne chorých hospitalizovaných pacientoch. Na internete vidím, že pokusy s ľuďmi v menej závažných prípadoch ochorenia Covid-19 môžu pokračovať. Farmaceutické spoločnosti majú tendenciu byť veľmi obozretné, pokiaľ ide o zverejňovanie údajov – najmä ak sú negatívne a môžu ovplyvniť ceny ich akcií.

Žiadny z týchto liekov nie je úplne bez rizika. V mieste vpichu sa občas vyskytujú kožné reakcie, citlivosť a vredy. Zriedkavo boli vážne. Väčšina z toho môže byť spôsobená chybami v injekčnej technike. Menšie poškodenie obličiek bolo kedysi pripisované jednému z čínskych liekov. Závažnosť stavu vašej mačky v čase, keď sa tieto lieky začínajú podávať, tiež ovplyvňuje úspešnosť liečby. Niektoré z týchto mačiek vyžadujú infúznu terapiu. Keď sú prítomné sekundárne infekcie, je potrebné ich riešiť antibiotikami a výživovou podporou. Tieto opatrenia, ktoré môžu zahŕňať dokonca aj transfúziu krvi, môžu vašej mačke poskytnúť najlepšie šance na prežitie. Vždy je múdre vykonať úplnú analýzu krvi (CBC a biochémia vrátane pomeru A:G) krátko pred začiatkom liečby a pravidelne v jej priebehu. Umožňujú vášmu veterinárnemu lekárovi vedecky sledovať celkový zdravotný stav vašej mačky, a vyhodnotiť priebeh liečby. Dobrá chuť do jedla, návrat k normálnej hmotnosti vašej mačky a pomalý návrat jej starej veselej povahy je však vždy najlepším znamením. Ak mačka nechce jesť, je povolených niekoľko dní podávania kortikosteroidov (napr. Prednizolónu). K dispozícii sú nesteroidné stimulanty chuti do jedla, ako je Entyce®, ale netušíme, či interagujú negatívne s niektorým z týchto liekov. Ak ste ho používali tento liek alebo mirtazapín, dajte mi vedieť výsledok. Odstránenie výpotkovej tekutiny je žiaduce iba vtedy, keď má vplyv na schopnosť vašej mačky dýchať. Niektorí majitelia mačiek použivajú na podporu pečene alebo obličiek toniká, ako napríklad SAMe, silymarín/(pestrec mariánsky), S-adenosylmethionín, probiotiká, vitamín B3 atď. Žiadny z týchto produktov ale neovplyvňuje výsledky liečby.

Podľa doktora Pedersena a ďalších je u mačiek mladších ako sedem rokov väčšia pravdepodobnosť vyliečenia než u mačiek, u ktorých sa vyvinie FIP vo vyššom veku. A ako som už spomenul, mačky s vhkou formou FIP budú mať väčšiu pravdepodobnosť úspechu ako mačky so suchou formou – najmä tie, ktoré už majú neurologické a/alebo očné problémy. Tiež boli hlásené relapsy FIP po 12-týždňovom cykle GS-441524. Niekedy postačilo ďalších 8 týždňov užívania lieku, a niekedy nie. Niekedy sa mačky, u ktorých sa vyvinula neurologická forma (suchá forma) FIP, a boli úspešne liečené autentickým alebo čínskym GS-441524 na odstránenie vírusu FIPV, sa zo zdravotného postihnutia úplne nezotavili. To platí najmä vtedy, ak zahŕňa paralýzu a slabosť nôh v dôsledku poškodenia centrálneho nervového systému. Niektorí veria, že vyššia dávka lieku tomu môže zabrániť. Všeobecná však v medicíne platí, že periférne nervy (ruky, nohy atď.) sa často pomaly obnovujú: ale keď sú neuróny centrálneho nervového systému zničené, zmeny už môžu byť nevratné. (čítajte tu) Väčšina mačiek sa však zotaví – ak nie úplne, tak dostatočne na to, aby viedli budúci šťastný život.

Lieky s nepreukázaným účinkom

Spomenul som, že cytidínový nukleozidový analóg Molnupiravir (EIDD-2801), ktorý je alebo bol vyvíjaný spoločnosťou Merck pre závažné koronavírusové ochorenie u ľudí, môže byť účinný u mačiek s FIP. Zatiaľ to však ešte nevieme určite, alebo aspoň ja neviem.

Japonskí veterinári spravidla publikujú kvalitné veterinárne štúdie. Jeden veterinár v Japonsku si myslel, že kombinácia lieku proti reumatoidnej artritíde, Humira® v kombinácii s liekom proti plesniam, itrakonazolom, môže byť pre mačky FIP určitým prínosom. (čítajte tu) Možno sa to ukáže ako užitočné, možno nie. Neviem o žiadnych kontrolovaných štúdiách. Itrakonazole sa u mačiek primárne používa na liečbu ťažkých kožných ochorení.

Kurkumín

Kurkumín sa získava z korenia, kurkumy. Predáva sa v obchodoch so zdravou výživou s rôznymi tvrdeniami o prospešnosti pre zdravie. Jedna štúdia z roku 2020 uviedla, že kurkumín mal laboratórne supresívne účinky na vírus FIP. Nikdy sa však nedostali k tomu, aby to vyskúšali v mačkách FIP+. (čítajte tu) Kurkumín získava veľkú slávu. Pokiaľ však viem, nikdy sa nezistilo, že by bol prospešný alebo liečivý pre akúkoľvek ľudskú chorobu. (čítajte tu) Skutočne nemáme predstavu, čo by vôbec mohol ponúknuť mačkám pozitívnym na FIP.

Meflochín

V roku 2020 štyria veterinári z University v Sydney, ktorí hľadali možnosti liečby FIP, skúmali, ako mačky metabolizujú zlúčeninu meflochín používanú na liečbu ľudskej malárie. (čítajte tu) V USA sa predáva ako Lariam®. O liek prejavili záujem, pretože predchádzajúca štúdia ukázala, že je účinný proti mačaciemu koronavírusu. (čítajte tu) Neviem, či tieto štúdie pokračujú. V Rusku sa začali aj klinické skúšky s cieľom zistiť, či by liek mohol byť prospešný pre pacientov s Covid-19. Neboli oznámené žiadne výsledky.

Liečba, ktorej nedôverujem

Mnoho rokov sa domnievam, že príležitostne sa objavujúce „lieky“ proti FIP pravdepodobne predstavujú prípady, keď mačky mali iba nefatálnu črevnú formu koronavírusu, ale vykazovali znaky podobné FIP z dôvodu niektorých ďalších nerozpoznaných zdravotných problémov. V žiadnej správe, o ktorej viem, nebolo nikdy overené, že koronavírus opustil črevo a napadol telo mačky. (tropizmus monocytov/makrofágov). To sa musí stať, kým sa u mačky vyvinie FIP.

Doxycyklín

Niektorí tvrdia, že doxycyklínové antibiotikum s prednizolónom alebo bez neho je prospešné pre mačky FIP+. Doxycyklín je vhodné antibiotikum na sekundárne bakteriálne infekcie, s ktorými sa môže vaša FIP mačka stretnúť. Je to tiež skvelý liek na liečbu hemobartonelly, ktorý môžu mať niektoré mačky pozitívne na FIP. Ale nikto nikdy nepotvrdil, že má nejaký vplyv na vírus FIP. Ak svojej mačke podávate doxycyklín v kapsulárnej alebo tabletovej forme z akéhokoľvek dôvodu, vždy ho podávajte s dostatočným množstvom vody alebo kúskom mäkkej stravy, pretože sa môže usadiť v pažeráku vašej mačky a spôsobiť škody. To je dobrý prístup, keď dávate mačke akýkoľvek druh pilulky.

Prednizolón a iné kortikosteroidy

Je pravda, že prednizolón a jemu podobné zlúčeniny (kortikosteroidy) zmierňujú zápal. Nikdy sa však nepreukázalo, že by ovplyvňovali zostupnú špirálu FIP. Kortikosteroidy sú však vynikajúcim stimulátorom chuti do jedla a pozitívnej nálady, a v niektorých prípadoch dodávajú mačkám pozitívnym na FIP krátku dávku energie a motivácie. Podobné účinky sa vyskytujú u ľudí. (čítajte tu) Nie je preto na škodu podávať ich niekoľko dní pod dohľadom veterinárneho lekára.

Paradoxne, zatiaľ čo niektorí veterinári sa pokúšajú stimulovať imunitný systém vašej FIP mačky liekmi, ako je interferón a polyprenyl imunostimulant, iní podávajú kortikosteroidy ako prednizolón alebo dexametazón na oslabenie imunitného systému mačky.

Polyprenyl imunostimulant (PI) (aka polyprenylfosfát, Fosprenil®)

V roku 1996 zakladatelia ruskej začínajúcej spoločnosti Micro-plus publikovali článok o úžasných schopnostiach ich zlúčeniny, polyprenylfosfátu (phosprenyl, alias fosprenil), liečiť široké spektrum chorôb. Tvrdili, že je „vysoko účinný“ pri liečbe besnoty, rakoviny, psinky, hepatitídy, enteritídy (parvo?) a potenciálne užitočný pri liečbe ľudského HIV a ľudského herpesu. Na zlúčeninu získali ruský patent. Polyprenyl imunostimulant (PI) sa stále bežne predáva v ruských obchodoch s domácimi zvieratami, kde sa používa na liečbu čohokoľvek.

Ruský veterinár o Phosprenyle {2013 )

Zostávam skeptický k tomu, že polyprenyl imunostimulant má pre vašu mačku nejakú hodnotu. Naposledy sa o lektvare s tak širokými účinkami zmieňoval Mithridatesom Veľký v roku 100 pred n.l. Ak chcete, prečítajte si viac o Veľkom Theriaku. Napriek tomu v roku 2009 veterinári na univerzite v Tennessee uviedli, že PI zrejme prospieva niekoľkým mačkám, u ktorých sa predpokladalo, že majú suchú formu FIP. (čítajte tu) Prirodzene, každý bol nadšený a plný nádeje. Finančne prispela dokonca aj Nadácia Winn Feline. Ale od tohto počiatočného oznámenia v roku 2009 neviem o žiadnych ďalších publikáciách o tomto lieku v humánnej alebo zvieracej medicíne. Účinné lieky, ktoré veterinári a majitelia mačiek tak naliehavo potrebujú, sa spravidla uchytia oveľa rýchlejšie.

Mačací interferón Omega

Interferóny hrajú úlohu v prirodzenej odolnosti vašej mačky voči koróne a iným vírusom. (čítajte tu) Takže by sa dalo predpokladať, že podávanie interferónu mačkám s FIP by im mohlo pomôcť. Raz to naznačila japonská štúdia. (čítajte tu) Bola to však zle postavená štúdia. Liečených a pozorovaných bolo iba niekoľko zvierat a nikdy nebol predložený dôkaz, že niektorá z mačiek trpela FIP. Ale keďže veterinári mali vtedy tak málo, čo by mohli ponúknuť mačkám s FIP, spôsobilo to vtedy veľa vzrušenia.

Novšia nemecká štúdia zistila, že podávanie mačacieho interferónu nemalo žiadny vplyv na dĺžku života študovaných mačky infikovaných FIP, a ani na kvalitu ich života. (čítajte tu) Môžete samozrejme tvrdiť,, že Nemci nepodávali interferón v dostatočných dávkach, alebo ho podávali nesprávnym spôsobom alebo ho podali v zlom štádiu choroby atď. Stále teda existujú veterinári, ktorí ho podávajú alebo doporučujú. Európska divízia spoločnosti Virbac Corporation stále predáva rekombinantný produkt mačacieho interferónu (Virbagen Omega®). V súčasnej dobe sa v USA nepredáva, ale niektorým majiteľom severoamerických mačiek sa ho podarilo zohnať. Britský veterinár zverejnil v roku 2020 článok, ktorý naznačoval, že jeho použitie bolo prospešné pri liečbe mačky infikovanej suchou formou FIP. Okrem interferónu omega však mačka dostávala čínsky liek Mutian. (čítajte tu) Moje presvedčenie, presvedčenie NIH a ďalších je, že tieto komerčne dostupné interferónové produkty nemajú schopnosť liečiť koronavírus a pravdepodobne ani priebeh FIP, FeLV alebo FIV. (čítajte tu a tu a tu) Ďalší s podobnými tvrdeniami, Feliferon®, sa predáva v Rusku. Netuším, čo v ňom je.

Alternatívna a komplementárna medicína

Zúfalstvo jednej osoby je príležitosťou inej osoby. Vždy existovali a vždy budú bylinkári, naturopati, praktici obskurného umenia a dokonca aj niekoľko veterinárnych lekárov, ktorí budú tvrdiť, že dokážu vyliečiť nevyliečiteľné choroby. Vaše nádeje vzbudia tým, že vám povedia, čo chcete počuť; a potom, keď peniaze zmenia majiteľa, vás sklamú. Tragédia a strata sú bolestivé pre každého z nás. Ale falošné očakávania neodďaľujú nevyhnutné. Tieto možnosti len poskytujú falošný pocit pohodlia, podpory a útechy niektorým majiteľom mačiek, ktoré čelia FIP. Títo majitelia mačiek by mali mať právo ich používať, ak si to želajú

Čomu veriť? Na aké informácie sa môžem spoľahnúť?

Či môžete dôverovať mojim informáciám, je niečo, čo si budete musieť rozhodnúť sami. Ale vo všeobecnosti beriem svoje informácie zo skupiny v Davise v Kalifornii pod vedením doktora Nielsa Pedersena. Za tie roky som sa naučil dôverovať jemu a publikáciám a úsudkom z UC Davis. Rovnako dôveryhodné sú informácie pochádzajúce od Cornell. Keď hodnotím kvalitu výskumnej práce a jej závery, vždy kontrolujem, kto ju zaplatil a povesť časopisu, v ktorom bol uverejnený. Tiež zvažujem, kto bude mať z týchto zistení finančný prospech. Môžete nájsť vedecký časopis, ktorý bude v dnešnej dobe publikovať takmer čokoľvek. Tieto dve veterinárne vysoké školy v USA a britská Kráľovská veterinárna akadémia (RVC) sa z roka na rok umiestňujú na prvých troch miestach. Ďalšou veterinárnou inštitúciou s veľmi vysokými štandardmi je veterinárna škola v Utrechte.

V RVC neexistuje konsenzus o tom, čo je v súčasnej dobe možné urobiť pre mačky s FIP. Ani o tom, čo predstavuje dostatočne platnú diagnózu suchej formy FIP, ani o liečbe ktorejkoľvek formy po prijatí diagnózy. Niektorí lekári stále odporúčajú kombináciu interferónu a prednizolónu. Iní neveria ani jednému. Kým sa nestali známe výsledky štúdií z UC Davis, väčšina veterinárov v inštitúcii podľa potreby odsávali pleurálne (hrudníkové) výpotky a robili čokoľvek, o čom si mysleli, že by mačke mohlo urobiť lepšie. Ponúkali útechu majiteľom mačiek, ako aj mačkám samotným a prípadnú eutanáziu.

Bolo mi povedané, že teraz už väčšina veterinárov v RVC pravdepodobne majiteľov mačiek upozorní na webovú stránku FIP Warriors – s varovaním, že môžu minúť veľa peňazí a že liek, ktorý dostanú, nemusí byť taký, ako si mysleli, že zaplatili. Predpisy a zmýšľanie v Británii sú také, že väčšina veterinárov tam váha s priamym zapojením zo strachu, že by mohli byť „vyškrtnutí z registra“ (strata licencie). Niektorí veterinári teda ani nespomínajú Čínu. Tí, s ktorými som hovoril, ako aj UC Davis, sú proti nasadeniu týchto čínskych liekov v snahe dosiahnuť chovy negatívne na koronavírus kvôli strachu zo vzniku kmeňov FIP odolných voči liekom, ktoré už nebudú reagovať na GS-441524 a podobné lieky. Súhlasím. Niektorí majú o tom menej výhrad. (čítajte tu)

V RVC sú aj veterinári, ktorí spochybňujú pravdepodobnosť, že každý bežný mačací koronavírus má schopnosť mutovať na variant FIPV. To je súčasná teória akceptovaná tu v Amerike a tá, ktorú som vám prezentoval. Títo veterinári z Veľkej Británie sa zaujímajú, aké sú šance na to, aby sa rovnaká mutácia opakovala znova a znova u rôznych mačiek? A pýtajú sa „nie je oveľa pravdepodobnejšie, že u mačiek existuje niekoľko rôznych foriem koronavírusu a iba jeden vírus (alebo skupina príbuzných vírusov) má schopnosť spôsobiť FIP?“ Neviem odpoveď.

Môže byť moja mačka očkovaná proti FIP?

Áno

Zoetis vyrába vakcínu proti FIP, Felocell FIP (IN). Je to očkovacia látka, ktorá sa podáva do nosa mačiek. Spoločnosť navrhuje, aby sa podával iba mačkám vo veku 16 týždňov alebo starším ako „pomoc“ pri prevencii choroby. Obsahuje oslabený vírus FIP. Verí sa, že tento konkrétny kmeň vírusu neprežije pri jadrovej (vnútornej) telesnej teplote mačky a proliferuje iba v horných dýchacích cestách a nose mačky, kde je pravdepodobne neškodný.

Neexistuje dostatok údajov na to, aby sa dalo prehlásiť, či táto vakcína má nejaké praktické použitie pre ochranu vašich mačiek. Za prvé, mnohí veria, že väčšina mačiek je exponovaná mačaciemu koronavírusu pred dosiahnutím veku 16 týždňov – keď sú ešte príliš mladé na to, aby dostali očkovaciu látku, ktorá produkuje protilátky proti koronavírusu. Nevieme však, ako dlho tieto protilátky trvajú, alebo či sú v prevencii FIP účinnejšie ako protilátky, ktoré už väčšina mačiek vystavených koronavírusu nesie. Existujú aj veterinári, ktorí sa obávajú, že protilátky ničia tkanivo u mačiek infikovaných FIP, a že stimulácia produkcie protilátok môže byť negatívnou udalosťou. Niektoré rané štúdie dospeli k záveru, že vakcína je prospešná (čítajte tu), zatiaľ čo iné nie. (čítajte tu) Ak sa rozhodnete nechať mačku očkovať touto vakcínou, bolo by vhodné vedieť, či už má v krvi protilátky proti koronavírusu v dôsledku predchádzajúcej expozície mačaciemu koronavírusu. V týchto situáciách je nepravdepodobné, že by vakcína bola prospešná. (čítajte tu)

Mám viac mačiek. Čo mám robiť, aby som ich ochránil, ak u jednej prepukne FIP?

Spravidla neodporúčam izolovať mačku, ktorá je chorá, zo stabilnej domácnosti s viacerými mačkami. Pozorujte ju, uistite sa, že nie je v čase kŕmenia šikanovaná, splňte jej špeciálne potreby, ak k nim dôjde, ale oddelenie od spolubývajúcich a zmeny v domácnosti môžu byť pre mnohé mačky ďalším stresom. Za predpokladu, že je teória mutácií správna, ak vaša rodina mačiek nejaký čas existuje spolu, všetky mačky už boli vystavené mačaciemu koronavírusu, a sú imúnni alebo možno zdraví nosiči nemutovanej formy vírusu FCoV. Pokúste sa o zníženie konfliktov medzi mačkami. Chovateľské stanice by mali zvážiť prestávku v chove a mať na pamäti, že súrodenci mačiek FIP+ sú vystavení väčšiemu riziku vzniku tejto choroby. V týchto situáciách by sa malo zvážiť aj vyhýbanie sa stresu spojenému s kastráciou, preplnenosťou, predajom alebo zbytočným očkovaním.

Veterinárna škola University of Colorado má v stave zamestnancov filozofa Bernarda Rollina. Varuje pred tým, aby boli trpiace zvieratá príliš dlho nažive. Napísal článok, ktorý sa týkal problémov konca života u starých mačiek, ale mnohé platí aj pre situáciu mačky s FIP. Jeho a moje presvedčenie je, že pri rozhodovaní o ukončení života vašej mačky dlhujete svojmu priateľovi, aby si vybral to, čo mu spôsobí najmenšiu bolesť a utrpenie, aj keď to pre vás znamená bezprostrednejšiu bolesť a smútok. Článok si môžete prečítať tu. Ak chcete, prečítajte si moje myšlienky o strate domácich zvierat tu. Za tie roky mi veľa ľudí napísalo, že si dávajú za vinu, že niečo, čo urobili alebo neurobili, spôsobilo stratu ich mačky. To platí ale len zriedka, a nikdy nie, pokiaľ ide o FIP. Prečítať “Mačacia infekčná peritonitída (FIP) – Čo sa stalo? Prečo sa to stalo? Čo sa stane s mojou mačkou a aké sú moje možnosti?”