Klinické a molekulárne súvislosti medzi COVID-19 a mačacou infekčnou peritonitídou (FIP)

Arjun N. Sweet, Nicole M. André, Alison E. Stout, Beth N. Licitra and Gary R. Whittaker
Julia A. Beatty, Academic Editor and Séverine Tasker, Academic Editor

Pôvodný článok: Clinical and Molecular Relationships between COVID-19 and Feline Infectious Peritonitis (FIP)

Abstrakt

Výskyt ťažkého akútneho respiračného syndrómu 2 (SARS-CoV-2) viedol lekársku a vedeckú komunitu k riešeniu otázok týkajúcich sa patogenézy a klinickej prezentácie COVID-19; relevantné klinické modely okrem ľudí však stále chýbajú. U mačiek sa môže všadeprítomný koronavírus, popisovaný ako mačací koronavírus (FCoV), prejavovať ako mačacia infekčná peritonitída (FIP) – hlavná príčina úmrtnosti mladých mačiek, ktorá je charakterizovaná ako ťažký systémový zápal. Rôznorodé mimopľúcne príznaky FIP a rýchlo progredujúci priebeh ochorenia spolu s blízkym etiologickým agensom predstavujú určitý stupeň prekrývania s COVID-19. Tento článok sa zaoberá molekulárnymi a klinickými vzťahmi medzi FIP a COVID-19. Aj keď medzi týmito dvoma syndrómami existujú kľúčové rozdiely, tieto podobnosti podporujú ďalšie skúmanie mačacích koronavírusov ako prirodzene sa vyskytujúceho klinického modelu pre koronavírusové ochorenie u ľudí.

Kľúčové slová: mačacia infekčná peritonitída, SARS-CoV-2, COVID-19, mačky

1. Úvod

V 60. rokoch 20. storočia bola opísaná mačacia infekčná peritonitída (FIP) ako ochorenie domácich mačiek a následne sa zistilo, že ide o vírusovú etiológiu, konkrétne o mačací koronavírus (FCoV) [1,2]. U väčšiny mačiek má infekcia vírusom FCoV za následok mierne až nevýrazné klinické príznaky, avšak u malej časti mačiek sa vyvinie závažné ochorenie a podľahnú systémovej forme ochorenia, známej ako FIP [3]. V priebehu rokov od objavenia FCoV zostali mnohé znaky FCoV nepochopené. Podobne pandémia COVID-19, spôsobená výskytom SARS-CoV-2, nastolila mnoho rovnako náročných otázok týkajúcich sa patogenézy, prenosnosti a liečby. Rozsiahly prenos FCoV/SARS-CoV-2 a nenápadný nástup závažných príznakov v prípade FIP aj COVID-19 obmedzuje možnosť včasného odhalenia ochorenia – to, čo môže začať len ako mierne alebo dokonca nevýrazné klinické príznaky alebo symptómy, môže rýchlo viesť k systémovému ochoreniu [3,4]. Domnievame sa, že FIP môže predstavovať cenný, prirodzene sa vyskytujúci mimopľúcny model COVID-19.

FCoV aj SARS-CoV-2 patria do čeľade Coronaviridae [4,5], aj keď do rôznych rodov (obrázok 1). FCoV spolu s podobnými živočíšnymi koronavírusmi, ako je psí koronavírus (CCoV) a vírus prenosnej gastroenteritídy (TGEV) u ošípaných, patria do rodu alfakoronavírusov. Do rodu alfakoronavírusov sa zaraďujú aj komunitné respiračné (CAR) ľudské koronavírusy 229E a NL63 [6], pričom druhý menovaný sa spája s bežným prechladnutím, krupom a prípadne Kawasakiho chorobou u detí [7]. Naproti tomu SARS-CoV-2 spolu so SARS-CoV ( pôvodca vypuknutia ťažkého akútneho respiračného syndrómu v rokoch 2002 – 2003) a koronavírusom blízkovýchodného respiračného syndrómu (MERS-CoV) patria do rodu betakoronavírusov [8], pričom SARS-CoV-2 a SARS-CoV patria do línie B (sarbecovírus) a MERS-CoV do línie C (merbecovírus). Medzi menej príbuzné betakoronavírusy patrí ľudský koronavírus CAR OC43 (spojený s bežným prechladnutím), vírus myšej hepatitídy (MHV) a bovinný koronavírus, ktorý je spojený so zápalom pľúc a hnačkou u hovädzieho dobytka; tieto vírusy sú v línii A (embekovírus).

Obrázok 1
Fylogenetický strom hrotových proteínov vybraných koronavírusov. Fylogenetický strom maximálnej vierohodnosti bol zostrojený pomocou programu MEGAX (100 bootstrapov) z viacnásobného zarovnania sekvencií hrotových proteínov. Hrotové sekvencie aminokyselín boli získané z GenBank NCBI. Príslušné čísla sú: vírus transmisívnej gastroenteritídy/TGEV (P07946), koronavírus ťažkého akútneho respiračného syndrómu 2/SARS-CoV-2 (YP_009724390.1), koronavírus blízkovýchodného respiračného syndrómu/MERS-CoV(AFS88936. 1), vírus hepatitídy myší/MHV-1 (ACN89742), koronavírus ťažkého akútneho respiračného syndrómu/SARS-CoV (AAT74874.1), koronavírus mačiek/FCoV-Black (EU186072. 1), bovinný koronavírus/BCoV (P15777), psí koronavírus/CCoV (AY436637.1), ľudský koronavírus/HCoV-OC43(NC_006213.1), HCoV-229E(NC_002645.1) a HCoV-229E(NC_002645.1).

FCoV možno klasifikovať dvoma spôsobmi, pričom prvý sa týka formy ochorenia. Mačací enterický koronavírus (FECV) sa považuje za pôvodcu miernej gastrointestinálnej formy ochorenia, zatiaľ čo vírus mačacej infekčnej peritonitídy (FIPV) sa spája so smrteľnou systémovou infekciou známou ako FIP [3]. FIPV sa od FECV odlišuje svojou schopnosťou infikovať a účinne sa replikovať v monocytoch a makrofágoch [9], čím vyvoláva systémový zápal. FIPV sa spája so spektrom klinických následkov. Na jednom konci spektra je efuzívna alebo “mokrá” FIP, ktorá rýchlo progreduje a zahŕňa hromadenie vysoko proteínového exsudátu v brušnej a/alebo hrudnej dutine. Na druhej strane spektra je neefuzívna alebo “suchá” FIP, ktorá môže postihnúť mnohé orgánové systémy, ale zvyčajne sa vyznačuje neurologickými a očnými príznakmi. Nefuzívna FIP má vo všeobecnosti zdĺhavejší priebeh ochorenia a je menej častá ako jej efuzívny náprotivok. FCoV možno tiež rozdeliť na dva sérotypy – typ I alebo typ II – na základe hlavných rozdielov v hrotovom proteíne vírusu, ktoré ovplyvňujú väzbu na receptor a odpoveď protilátok [10]. Receptorom pre FCoV typu II je mačacia aminopeptidáza N (fAPN) [11], zatiaľ čo receptor pre vírusy typu I nie je identifikovaný. Typ I FCoV predstavuje prevažnú väčšinu prípadov FIP [12].

Klasifikácia vírusu SARS-CoV-2 na rôzne varianty na základe genetických mutácií stále prebieha, pretože vírus sa naďalej vyvíja. Vírusové línie, ktoré vykazujú potenciál zvýšenej prenosnosti, odolnosti voči liečbe, odolnosti voči vakcínam alebo zvýšenej chorobnosti a úmrtnosti, boli označené ako varianty vzbudzujúce obavy (VOC). Spektrum ochorení spojených s COVID-19 je široké a siaha od asymptomatických a miernych infekcií až po syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS), syndróm systémovej zápalovej reakcie (SIRS) a multiorgánové zlyhanie a smrť. Systémový zápal pri SARS-CoV-2 nie je spojený s makrofágmi a monocytmi (ako pri FIP), ale zodpovedá za širokú škálu mimopľúcnych príznakov. Zdá sa, že sa na tom podieľa receptor SARS-CoV-2, angiotenzín konvertujúci enzým-2 (ACE-2), ktorý zohráva dôležitú úlohu v systéme renín-angiotenzín a rozvoji prozápalového stavu [13]. Multisystémový zápalový syndróm (MIS) detí a dospelých, ako aj postakútny priebeh infekcie SARS-CoV-2 (PASC), známy aj ako “dlhý COVID”, sú potenciálnymi dôsledkami infekcie COVID-19.

2. Prenos

Ako skupina sú koronavírusy známe svojou schopnosťou spôsobovať respiračné aj črevné ochorenia a zvyčajne sa prenášajú jednou alebo obidvomi cestami. Zatiaľ čo FCoV sa považuje za fekálno-orálny a SARS-CoV-2 je primárne respiračný, pacienti s COVID-19 môžu vylučovať infekčný vírus v stolici [14], často po dlhšiu dobu, a FCoV môže ľahko infikovať oronasálnou cestou, čo je bežná metóda pokusného očkovania mačiek [15].

Vo väčšine prípadov je infekcia FCoV samoobmedzujúca, a hoci vírus možno detekovať systémovo, replikácia mimo črevného epitelu je slabá. Táto forma vírusu, označovaná ako FECV, je ľahko prenosná fekálno-orálnou/oronasálnou cestou, pričom bežnými zdrojmi infekcie sú spoločné koterce a prehltnutie vírusových častíc pri čistení. Súčasné chápanie rozvoja FIP zahŕňa vnútornú mutáciu: v malej podskupine prípadov FECV vedie komplexná kombinácia hostiteľských a vírusových faktorov k mutácii (mutáciám), ktorá umožňuje účinnú replikáciu v makrofágoch a monocytoch [16]. Tieto letálne varianty sa klasifikujú ako FIPV a spájajú sa so systémovým zápalom, zlyhaním orgánov a smrťou. FIPV sa vo všeobecnosti považuje za neprenosný, pretože faktory, ktoré zvyšujú jeho tropizmus na makrofágy, zrejme obmedzujú jeho fekálno-orálne šírenie [17]. V chovných staniciach a útulkoch boli zaznamenané ohniská FIP. V týchto situáciách môže stres z preplnenia a vysoké hladiny vírusu v prostredí podporovať premenu FECV na FIPV. Existujú dôkazy, že niektoré kmene FCoV môžu byť k tomuto prerodu náchylnejšie ako iné [18,19].

Infekcia vírusom SARS-CoV-2 je primárne zameraná na respiračný epitel, ale podobne ako v prípade FCoV sa vírus môže objaviť systémovo bez príslušných príznakov infekcie [20,21]. Asymptomatickí jedinci sú dobre zdokumentovaným zdrojom SARS-CoV-2 [22,23,24] a prenos zahŕňa inhaláciu aerosólov aj kontakt s kvapôčkami [25]. Inkubačné doby SARS-CoV-2 a FECV sa pohybujú od 2 do 14 dní [26]. Inkubačná doba FIP je veľmi variabilná, ovplyvnená časom do vnútornej mutácie a imunitnou odpoveďou jedinca. K nástupu FIP môže dôjsť niekoľko týždňov až mesiacov po počiatočnej infekcii [27,28,29,30]. Multisystémový zápalový syndróm u detí (MIS-C), závažný prejav SARS-CoV-2, sa tiež oneskoruje za počiatočnou infekciou s mediánom nástupu 4 týždne. S rozvojom MIS-C neboli spojené žiadne vírusové faktory, ale predpokladá sa imunitne sprostredkovaná zložka.

Vertikálny prenos FIP prostredníctvom placenty alebo mlieka sa považuje za zriedkavý. V prvej experimentálnej štúdii, v ktorej bola infikovaná dojčiaca mačka, jedno zo štyroch mačiatok podľahlo FIP [28]. Zdá sa, že materské protilátky účinne zabraňujú prenosu až do veku približne šiestich týždňov, keď sa znižujú hladiny protilátok a mačiatka sú náchylné na prenos fekálno-orálnou cestou [31]. Táto imunita získaná od matky však môže byť prekonaná v ranom veku vysokou úrovňou expozície FCoV – švajčiarska štúdia preukázala, že mačiatka vo veľkých chovoch vykazujú infekciu vo veku dvoch týždňov [32,33]. Vertikálny prenos predstavuje pri infekcii SARS-CoV-2 riziko. Placentárny prenos je zriedkavý, ale bol zdokumentovaný u plodov matiek infikovaných SARS-CoV-2 [34,35,36], čo dokazuje detekcia vírusu v plodovej vode, krvi novorodenca, pupočníkovej krvi a placentárnom tkanive. Prípady prenosu boli zdokumentované na začiatku aj na konci tehotenstva, ale k infekcii novorodenca vírusom SARS-CoV-2 nemusí vždy dôjsť v maternici. K infekcii môže dôjsť aj počas pôrodu alebo pri blízkom kontakte s matkou. Neonatálne výsledky matiek infikovaných COVID-19 zostávajú naďalej predmetom štúdia, pričom je problematické rozlíšiť vplyv infekcie SARS-CoV-2 a komorbidít matky. Napriek tomu sa zdá, že infekcia novorodencov nie je bez následkov, pričom v jednej analýze sa uvádza, že približne 50 % infikovaných novorodencov vykazuje klinické príznaky súvisiace s COVID-19 vrátane horúčky a respiračných a gastrointestinálnych príznakov [37].

3. Všeobecná klinická prezentácia

Klinické príznaky spojené s FIP aj COVID-19 zahŕňajú horúčku, hnačku, depresiu, slabosť, anorexiu a dyspnoe [1]. Typický prejav COVID-19 bežne zahŕňa nešpecifické príznaky vrátane horúčky, suchého kašľa, únavy, dýchavičnosti a myalgie [38]. Anosmia (strata čuchu) a ageúzia (strata chuti) boli tiež často hlásené pri COVID-19 a predstavujú špecifickejšie symptomatické ukazovatele ochorenia [39]. Môže sa vyskytnúť pneumónia, syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS) a sepsa. Zdá sa, že muži sú vystavení vyššiemu riziku vzniku závažnejších prejavov COVID-19 [40,41], pričom niekoľko malých štúdií potvrdzuje rovnakú súvislosť medzi samčím pohlavím a vznikom FIP u mačiek [42,43].

Klasickým prejavom FIP je vznik výpotku v brušnej a/alebo hrudnej dutine; hoci tento prejav bol zaznamenaný aj u COVID-19 [44], je veľmi zriedkavý. Okrem toho sa FIP prejavuje v rôznych telesných systémoch, ktoré majú podobnosť s mimopľúcnymi prejavmi COVID-19 (obrázok 2 a obrázok 3). Najpodobnejším znakom oboch ochorení je endotelová dysfunkcia. Charakteristickým znakom patológie FIP je vaskulitída [45,46] s léziami charakterizovanými perivaskulárnym edémom a infiltráciou, degeneráciou cievnej steny a proliferáciou endotelu [47]. V prípade COVID-19 sa predpokladá, že mimopľúcne príznaky sú spôsobené vírusom sprostredkovanou endoteliitídou, ktorá vedie k vaskulitíde, predovšetkým v žilách s malým postihnutím arteriol [48,49]. V nasledujúcich častiach popíšeme tieto mimopľúcne príznaky a poukážeme na kľúčové podobnosti a rozdiely.

Obrázok 2
Súhrn systémových klinických príznakov a patologických stavov spojených s FIP. Je známe, že FIP je systémová infekcia s rôznorodými prejavmi. Sú tu zhrnuté možné systémové klinické príznaky spojené s FIP, ktoré zahŕňajú orgánové systémy, ktoré sú tiež postihnuté COVID-19. Najčastejšie príznaky FIP sú zvýraznené červenou farbou.

Obrázok 3
Súhrn systémových klinických príznakov, symptómov a patológií súvisiacich s COVID-19. Respiračné príznaky COVID-19 sú hlavným prejavom ochorenia. Infekcia SARS-CoV-2 u ľudí však môže mať za následok aj rôzne mimopľúcne príznaky. Sú tu zhrnuté systémové klinické príznaky a symptómy spojené s COVID-19, ktoré zahŕňajú orgánové systémy, ktoré sú tiež postihnuté FIP. Najčastejšie príznaky COVID-19 sú zvýraznené červenou farbou. ARDS znamená syndróm akútnej respiračnej tiesne.

4. Biomarkery

Zápalové biomarkery sú významné ako prognostické ukazovatele v prípade COVID-19 a ako prostriedok na odlíšenie FIP od iných ochorení. Pri FIP sa zdá, že expresia IL-6 je zvýšená v ascitickej tekutine mačiek infikovaných FIP, pravdepodobne prostredníctvom zvýšenej expresie v srdci a pečeni [50,51]. Pri infekcii FIP sú zvýšené aj iné proteíny akútnej fázy. Alfa-1-kyslý glykoproteín (AGP) sa skúmal ako diagnostický marker FIP, ale môže byť zvýšený aj pri iných stavoch, čím sa obmedzuje jeho špecifickosť [52,53]. Sérový amyloid A (SAA) je ďalším proteínom akútnej fázy, ktorý zrejme rozlišuje medzi infekciou FIPV a FECV, pričom mačky infikované FIPV vykazujú vyššie hladiny SAA v porovnaní s mačkami infikovanými FECV a kontrolnými mačkami bez SPF [54], ale má obmedzené použitie pri rozlišovaní FIP od iných efuzívnych stavov [55].

Podobne ako v prípade FCoV majú jedinci trpiaci ťažkými formami COVID-19 vyššie hladiny SAA v porovnaní s jedincami s miernejšou formou COVID-19 [56]. Vyššie hladiny SAA sa uvádzajú aj u pacientov, ktorí zomreli na COVID-19, v porovnaní s tými, ktorí prežili [57]. C-reaktívny proteín (CRP) je ďalší marker, ktorý sa ukazuje ako sľubný biomarker pri infekciách FCoV aj SARS-CoV-2. Syntéza CRP pečeňou je indukovaná expresiou IL-6 ako odpoveď na zápal [58] a je zvýšená v prípadoch FIP [59]. Zvýšené hladiny CRP v počiatočných štádiách COVID-19 sa spájajú s ťažším priebehom ochorenia a vyššou úmrtnosťou [60,61,62], čo viedlo k odporúčaniu používať ho ako prognostický ukazovateľ pri hodnotení rizika u pacientov hospitalizovaných pre COVID-19. Naopak, v jednom metaprieskume sa zistilo, že hladiny IL-6 sú síce zvýšené, ale minimálne o jeden rád nižšie u pacientov s COVID-19 ako u pacientov s ARDS a sepsou nesúvisiacou s COVID-19, čo naznačuje iný mechanizmus imunitnej dysregulácie [63].

D-dimér, hoci nie je špecifický pre COVID-19 alebo FIP, je ďalším zaujímavým biomarkerom. D-dimér sa uvoľňuje pri rozpade fibrínu a používa sa ako klinický nástroj na vylúčenie tromboembólie [64]. Trombotické príhody boli často zdokumentované u COVID-19 vo viacerých orgánových systémoch [65,66] a zvýšené hladiny D-diméru sú spojené s vyššou morbiditou a mortalitou [67,68]. Podobne sa trombotické príhody môžu vyskytnúť aj pri FIP a vysoké hladiny D-dimérov spolu s ďalšími príznakmi diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (DIC) možno pozorovať v konečných štádiách FIP pri prirodzených aj experimentálnych infekciách [69,70].

5. Patofyziológia

5.1. Neurologická

FIP je jedným z hlavných infekčných neurologických ochorení mačiek a príznaky spojené s infekciou centrálneho nervového systému (CNS) sú dobre zdokumentované [71]. Príznaky CNS sa zaznamenávajú približne v 40 % prípadov suchej FIP a môžu sa prejavovať ako nystagmus, torticollis, ataxia, paralýza, zmenené správanie, zmenená mentácia a záchvaty [72]. Široké spektrum príznakov podporuje záver, že infekcia nie je obmedzená na určitú časť CNS [73]. Infekcia v CNS je obmedzená na monocytovú a makrofágovú líniu a vedie k pyogranulomatóznemu a lymfoplazmacytickému zápalu, ktorý zvyčajne postihuje leptomeningy, choroidálny plexus a periventrikulárny parenchým [74].

Dokumentácia neurologických príznakov spojených s infekciou CNS vírusom SARS-CoV-2 je v porovnaní s inými koronavírusmi obmedzená [75]. Pozorované príznaky sú rôzne, od bolesti hlavy a zmätenosti až po záchvaty a akútne cerebrovaskulárne príhody [76]. Odhalenie vírusu v mozgu je zriedkavé, čo naznačuje, že príznaky nemusia priamo súvisieť s infekciou CNS. Vírusové častice boli pozorované v endotelových bunkách neurálnych kapilár a v podskupine kraniálnych nervov, hoci takáto detekcia nekoreluje so závažnosťou neurologických príznakov [77]. Často nie sú zjavné dôkazy priamej infekcie. Namiesto toho sa zaznamenávajú zápalové mediátory, ako napríklad aktivovaná mikroglia, ktoré môžu prispievať k mikrovaskulárnemu poškodeniu a ochoreniu. [78,79].

Ďalšie porovnanie neurozápalových vlastností SARS-CoV-2 a FCoV môže priniesť nový pohľad na neurologické prejavy COVID-19. Pre pochopenie progresie COVID-19 a rozsahu infekcie CNS je nevyhnutné ďalšie skúmanie neurologických príznakov spojených so SARS-CoV-2.

5.2. Oftalmologická

Očné prejavy FIP sú častejšie pri suchej forme ochorenia [80]. Bola pozorovaná mydriáza, iritída, odlúčenie sietnice, konjunktivitída, hyféma a keratické precipitáty [81]. Najčastejším očným prejavom FIP je uveitída, ktorá môže postihovať prednú aj zadnú uveu [80]. Vírusový antigén sa môže zistiť aj v epiteliálnych bunkách niktitujúcej membrány, avšak detekcia vírusového antigénu nerozlišuje medzi FECV a FIPV [82].

Medzi očné prejavy COVID-19 patrí konjunktivitída, chemóza, epifora, hyperémia spojiviek a zvýšená produkcia sĺz [83]. Uveitída – bežná očná prezentácia FIP – bola pozorovaná aj pri infekcii SARS-CoV-2 [84,85]. Zistenie vírusu v slznej tekutine viedlo k obavám z očného prenosu v prvých mesiacoch pandémie COVID-19 [83,86]. RNA SARS-CoV-2 bola zistená v slzných sekrétoch a bola izolovaná z očných sekrétov, čo podporuje možnosť oftalmologického prenosu [87,88]. Je zaujímavé, že v uvedenej prípadovej štúdii v Číne sa z 12 pacientov s oftalmologickými príznakmi vrátili pozitívne spojivkové testy len u 2 pacientov, čo naznačuje obmedzenú citlivosť pri detekcii vírusu zo spojivkových vzoriek [83].

5.3. Kardiovaskulárna

Perikardiálny výpotok je menej častým prejavom FIP, ale v literatúre je dobre zdokumentovaný [26,89,90,91]. FCoV bol zistený v perikarde mačky s opakovaným perikardiálnym výpotkom, u ktorej sa neskôr objavili neurologické príznaky [92]. Priama infekcia srdca vírusom FCoV bola zdokumentovaná v prípadovej štúdii z roku 2019, v ktorej sa uvádza myokarditída spojená s FIP s výraznou hypertrofiou ľavej komory a zväčšením predsiení [93]. Imunohistochémia (IHC) odhalila prítomnosť makrofágov infikovaných FCoV a pridružených pyogranulomatóznych lézií. [26]. Je zaujímavé, že ťažká infekcia SARS-CoV-2 s dôkazom replikácie vírusu v srdci a pľúcach bola nedávno zdokumentovaná u mačky s už existujúcou hypertrofickou kardiomyopatiou (HCM) [94].

Na rozdiel od FIP sa zdá, že poškodenie srdca spojené s infekciou SARS-CoV-2 je oveľa rozšírenejšie. V štúdii na 187 pacientoch sa zistilo, že 27,8 % prípadov COVID-19 vykazovalo dôkazy o poškodení myokardu, o čom svedčia zvýšené hladiny srdcového troponínu (TnT) [95]. Vysoké hladiny TnT boli zase spojené s vyššou úmrtnosťou. V retrospektívnej multicentrickej štúdii 68 pacientov s COVID-19 sa zaznamenalo 27 úmrtí, ktoré bolo možné pripísať poškodeniu myokardu a/alebo zlyhaniu krvného obehu ako jednej z hlavných príčin úmrtnosti, pričom zvýšené hladiny C-reaktívneho proteínu a IL-6 boli spojené s vyššou úmrtnosťou [96]. Zvýšenie takýchto zápalových biomarkerov v krvi naznačuje, že rýchly zápalový charakter COVID-19 môže mať obzvlášť škodlivý vplyv na funkciu srdca. Pri infekcii COVID-19 sa zaznamenal difúzny edém, ako aj zvýšená hrúbka steny a hypokinéza [97]. U pacientov s COVID-19 bola pozorovaná aj tamponáda srdca, pričom v perikardiálnej tekutine boli zistiteľné hladiny SARS-CoV-2 [98]. Na rozdiel od FIP, pri ktorej sa pri myokarditíde pozorovala priama invázia makrofágov infikovaných FCoV do myokardu, infekcia myokardu vírusom SARS-CoV-2 nie je jednoznačne spojená s infiltráciou mononukleárnych buniek alebo myokarditídou [99]. To vedie k úvahám o viacerých systémových faktoroch pri nepriaznivých výsledkoch srdca – najmä o dysregulácii zápalových cytokínov. Vplyv infekcie SARS-CoV-2 na kardiovaskulárny systém je dôležitým prvkom nášho prehlbujúceho sa chápania morbidity a mortality spojenej s COVID-19.

5.4. Gastroenterologická

FCoV sa vylučuje vo výkaloch a prenáša sa oronazálnou cestou. Počiatočná infekcia FCoV je zameraná na črevný trakt – infekcia môže byť subklinická alebo sa u mačiek môže objaviť hnačka a menej často zvracanie. Primárna infekcia trvá niekoľko mesiacov a vírus sa môže vylučovať mesiace až roky [100,101]. Zdá sa, že bunky stĺpcového epitelu hrubého čreva slúžia ako rezervoár pre perzistentnú infekciu a vylučovanie [21]. Príznaky bývajú mierne a samovoľné a len malá časť zvierat prejde do štádia FIP. Fibrinózna serozitída a pyogranulomatózne lézie s vaskulitídou sú klasickými léziami FIP a možno ich nájsť v tenkom aj hrubom čreve postihnutých mačiek [102]. FIP môže spôsobiť solitárne masové lézie v črevnej stene, hoci sa to pokladá za zriedkavú prezentáciu (26/156 mačiek v jednej štúdii) [103]. Tieto sa zvyčajne nachádzajú v hrubom čreve alebo ileocekálnom spoji a majú pyogranulomatózny charakter.

Pri infekcii COVID-19 sú často hlásené gastroenterologické príznaky. ACE2, bunkový receptor pre SARS-CoV-2, je široko exprimovaný v žľazových bunkách žalúdočného, dvanástnikového a rektálneho epitelu. V týchto tkanivách sa zistila vírusová RNA a nukleokapsid [104], čo podporuje ich vhodnosť na replikáciu SARS-CoV-2. Gastrointestinálne (GI) príznaky sa pohybujú od všeobecného nechutenstva až po hnačku, nevoľnosť, vracanie a bolesti brucha [105,106]. Ak vylúčime menej špecifický príznak nechutenstva, viaceré metaanalýzy odhadujú prevalenciu GI príznakov u pacientov s COVID-19 na približne 10 % až 20 %, pričom najčastejšie hláseným príznakom je hnačka [106,107,108]. Zaujímavé je, že GI symptómy u COVID-19 boli pozorované bez sprievodu respiračných príznakov [105].

Vylučovanie vírusu vo výkaloch vyvoláva v prípade COVID-19 značné obavy, pretože RNA SARS-CoV-2 môže byť naďalej prítomná vo výkaloch aj po dosiahnutí nedetekovateľných hladín vo vzorkách z horných dýchacích ciest [109]. Hoci samotná detekcia vírusovej RNA v stolici nemusí nevyhnutne svedčiť o prítomnosti infekčných viriónov, v stolici boli zistené životaschopné vírusové častice [110]. Vírusový antigén pretrváva v bunkách gastrointestinálneho traktu aj v rekonvalescentnej fáze, a to až 6 mesiacov po vyliečení [20]. V jednej prípadovej štúdii bola perzistujúca infekcia hrubého čreva spojená s pretrvávajúcimi gastrointestinálnymi príznakmi v prípade “dlhého COVID” [111], čo zavádza paralelu k úlohe epitelu hrubého čreva ako rezervoáru FCoV.

5.5. Dermatologická

Dermatologické zmeny boli hlásené pri infekciách SARS-CoV-2 aj FIPV. Hoci sú papulózne kožné lézie zriedkavé, sú primárnym dermatologickým prejavom FIP, pričom niekoľko dostupných kazuistík dokumentuje papuly [81,112,113,114]. Pri histologickom vyšetrení sa v niekoľkých kazuistikách FIP zaznamenala pyogranulomatózna dermatitída, flebitída, periflebitída, vaskulitída a nekróza [81,112,113,114,115].

Prvá správa o dermatologických prejavoch spojených s COVID-19 bola zaznamenaná v nemocnici Lecco v Lombardii v Taliansku [116]. V tejto štúdii sa u 18/88 pacientov (20,4 %) prejavilo kožné postihnutie, pričom 8/18 pacientov bolo pozorovaných pri nástupe ochorenia a 10/18 po hospitalizácii [116]. Klinické príznaky zahŕňali erytematóznu vyrážku (14/18 pacientov), difúznu urtikáriu (3/18 pacientov) a vezikuly podobné ovčím kiahňam (1/18 pacientov) [116]. Lézie sa pozorovali predovšetkým na trupe (torze) a pruritus bol mierny alebo chýbal [116]. Pokračovanie pandémie prinieslo lepšiu charakteristiku prvých pozorovaných dermatologických príznakov, ako aj identifikáciu zriedkavejších prezentácií. Zdá sa, že najčastejším dermatologickým prejavom COVID-19 je exantémová vyrážka, často charakterizovaná makulopapulóznymi léziami [117,118]. Ďalším prevažujúcim dermatologickým príznakom sa zdá byť aj urtikária [118,119]. Dôležité je, že ani exantém, ani urtikária nie sú špecifické pre COVID-19, čo obmedzuje ich pozitívnu prediktívnu hodnotu. Exantém podobný varicelle bol pozorovaný pri infekcii SARS-CoV-2 a môže byť špecifickejším prejavom vzhľadom na jeho nízku prevalenciu pri vírusových ochoreniach. Najmä s chýbajúcimi léziami v ústnej dutine a pruritom pozorovaným pri vyrážke spojenej s COVID-19, spolu s predchádzajúcou anamnézou infekcie varicelou, sa špecifickosť tejto prezentácie posilňuje [118].

5.6. Teriogenologická

Vo viacerých prípadoch FIP sa pozorovala orchitída a periorchitída s fibrinopurulentnými alebo granulomatóznymi infiltrátmi, ako aj hypoplastické semenníky [1,26,120]. Zápalové mediátory z tuník obklopujúcich semenníky spôsobili zväčšenie semenníkov u mačiek s FIP [26,120]. Pri efuzívnej FIP sa pozorovalo zväčšenie mieška v dôsledku edému a peritonitídy tuník [16]. Napriek zjavnej patológii samčieho reprodukčného systému mačiek sa FCoV v sperme nezistil, čo znižuje pravdepodobnosť pohlavného spôsobu prenosu [121]. Patológia reprodukčného systému samíc pri FIP je zdokumentovaná v literatúre menej, ale boli pozorované makroskopické lézie prítomné vo vaječníkoch mačiek infikovaných FIPV. Okolité cievy maternice a vaječníkov týchto mačiek boli obklopené lymfocytmi, makrofágmi, plazmatickými bunkami a neutrofilmi [122].

Podobne ako pri FIP sa patológia COVID-19 prejavuje aj v reprodukčnom systéme mužov. V jednej štúdii, v ktorej sa skúmali semenníky 12 pacientov s COVID-19, sa zistil edém, ako aj lymfocytárna a histiocytárna infiltrácia, čo zodpovedá vírusovej orchitíde [123]. Tieto vzorky sa vyznačovali aj poškodením semenotvorných kanálikov s výrazným vplyvom na Sertoliho bunky, ako aj zníženým počtom Leydigových buniek. V samostatnej štúdii bolo poškodenie zárodočných buniek výraznejšie napriek podobným hodnotám Sertoliho buniek medzi jedincami infikovanými SARS-CoV-2 a neinfikovanými kontrolami, čo predstavuje priamejšiu súvislosť medzi infekciou a plodnosťou [124]. Rozsah, v akom môže SARS-CoV-2 pretrvávať v mužskom reprodukčnom trakte, sa naďalej skúma. Hoci sa SARS-CoV-2 zistil v ľudskom semene, je otázne, či to predstavuje skutočnú infekciu semenníkov alebo je to dôsledok narušenej krvno-epididymálnej/deferentnej bariéry [125,126].

Naše poznatky o COVID-19 v reprodukčnom systéme žien sú stále obmedzené množstvom literatúry a veľkosťou vzoriek existujúcich štúdií. Napriek tomu je pochopenie rozsahu SARS-CoV-2 v ženskom reprodukčnom trakte nevyhnutné na rozpoznanie akýchkoľvek škodlivých vplyvov na plodnosť. ACE2 sa exprimuje vo vaječníkoch, oocytoch a maternici, ale obmedzená koexpresia proteáz, ako sú TMPRSS2 a katepsíny L a B, s ACE2 vyvoláva otázky o pravdepodobnosti infekcie vaječníkov/ maternice [127,128]. Zatiaľ čo v jednej štúdii 35 žien s diagnózou COVID-19 sa SARS-CoV-2 vo vaginálnej tekutine ani v exfoliovaných bunkách z krčka maternice nezistil, v prípadovej štúdii z Talianska sa SARS-CoV-2 zistil vo vaginálnej tekutine prostredníctvom RT-PCR (Ct 37,2 na 7. deň a Ct 32,9 na 20. deň od začiatku príznakov), čo naznačuje, že infekcia ženského reprodukčného systému je možná [129,130].

5.7. Imunologická odpoveď

FIP je klasicky charakterizovaná ako imunitne sprostredkované ochorenie na základe skorých pozorovaní cirkulácie komplementu a imunoglobulínov, a to aj vo forme imunitných komplexov [131]. Boli opísané zložky imunitných reakcií typu III a IV [132]. Predpokladá sa, že vaskulitída a vaskulitíde podobné lézie zohrávajú úlohu pri systémových komplikáciách COVID-19, ktoré nemožno vysvetliť priamou orgánovou infekciou, ako je mikrotrombóza v mozgu, obličkách, slezine a pečeni [133]. V literatúre o COVID-19 bola identifikovaná jedna správa o hypersenzitivite typu III [134]; zdá sa však, že imunitné komplexy nehrajú dôležitú úlohu v patológii COVID-19. Mechanizmus vírusového klírensu a zápalové účinky imunitnej odpovede sú dôležitými oblasťami štúdia v prípade FIP aj COVID-19. Predchádzajúca práca skúmajúca SARS-CoV preukázala nevyhnutnosť CD4+ T buniek pre klírens vírusu [135,136]. Deplécia T-buniek bola uznaným dôsledkom FCoV a pozorovalo sa, že súvisí s ťažšími prípadmi COVID-19 [137,138,139]. Okrem toho sa pri ochorení FIP znižujú regulačné T bunky aj NK bunky v krvi, mezenterických lymfatických uzlinách a slezine [140]. Vysoké hladiny IL-6 boli už skôr preukázané v ascite FIP [50] a podobne sa zdá, že zvýšené hladiny IL-6 súvisia so závažnosťou ochorenia a jeho výsledkom u pacientov s COVID-19 [141]. Cytokínová búrka, charakterizovaná nadmernou expresiou zápalových cytokínov, bola zapojená do patogenézy oboch infekcií. Pri FIP sa táto patológia spája s aktiváciou monocytov a makrofágov, zatiaľ čo pri COVID-19 je spojenie s makrofágmi a monocytmi menej jasné [142]. Pri zvažovaní rovnováhy medzi bunkami sprostredkovanou imunitou a humorálnou imunitou prvé správy naznačovali súvislosť so silnou humorálnou imunitou, ktorá vedie k FIP [143]. U pacientov s COVID-19 však môže humorálna imunita zohrávať prospešnejšiu úlohu [144], najmä vzhľadom na potenciálny klinický prínos konvalescenčnej plazmy/séra [145].

Počas vývoja vakcíny proti SARS-CoV-2 bol obzvlášť dôležitý proces posilňovania infekcie závislý od protilátok (ADE), pri ktorom komplexy vírusu a protilátok posilňujú infekciu. Ukázalo sa, že FIPV vykazuje ADE v prítomnosti protilátok proti FIPV [146]. Zdá sa, že toto zosilnenie infekcie je špecifické pre sérotyp, pričom pasívna imunizácia mačiek proti FIPV typu I alebo typu II vedie k ADE až po napadnutí tým istým sérotypom, pre ktorý bola vykonaná imunizácia [147]. V dôsledku toho je ADE významnou výzvou smerom k vývoju vakcín proti FIP. Pri ochoreniach spôsobených ľudskými koronavírusmi sa ADE ešte len musí úplne pochopiť. Pri SARS-CoV sa zistilo, že vyššie koncentrácie anti-spike protilátok majú vyšší neutralizačný účinok, zatiaľ čo sa predpokladá, že zriedenejšie koncentrácie prispievajú k ADE in vitro [148]. Pri SARS-CoV-2 sa ADE pozorovala v monocytových líniách, ale nesúvisela s reguláciou prozápalových cytokínov [149]. Modelovanie sekvencií hrotových proteínov identifikovalo možné mechanizmy ADE, ktoré zahŕňajú interakciu s receptormi Fc na monocytoch a tukových bunkách [150]. Ak by ADE zohrávala úlohu pri SARS-CoV-2, najpravdepodobnejším mechanizmom by bola nadmerná aktivácia imunitnej kaskády prostredníctvom aktivácie buniek vrodenej imunity sprostredkovanej Fc [151,152]. V súčasnosti neexistuje dostatok dôkazov poukazujúcich na ADE s patogenézou SARS-CoV-2 a na vyhodnotenie skutočného rozsahu rizika je potrebný ďalší výskum.

6. Molekulárne podobnosti medzi hrotovými proteínmi FCoV a SARS-CoV-2

Vírusový hrotový (spike) proteín je hlavným faktorom tkanivového a bunkového tropizmu a viaže bunkový receptor [153]. V súčasnosti je dobre známe, že SARS-CoV-2 viaže angiotenzín konvertujúci enzým-2 (ACE-2) ako primárny receptor, čo je spoločná vlastnosť so SARS-CoV. Pre SARS-CoV-2 existujú aj iní väzboví partneri vrátane heparan sulfátu ako nešpecifickej väzby a neuropilínu-1 (NRP-1), čo môže byť príčinou tropizmu vírusu pre čuchový a centrálny nervový systém [154,155]. Naopak, väčšina alfakornavírusov vrátane FCoV typu II využíva na vstup vírusu aminopeptidázy (APN) [9,153,156]. Receptor pre FCoV typu I je potrebné ešte objasniť. Hrotový proteín tiež sprostredkúva fúziu membrán, ktorá sa aktivuje zložitým procesom riadeným proteázami hostiteľskej bunky [153]. Zatiaľ čo FCoV typu I má dve miesta aktivácie štiepenia proteázou, označené S1/S2 a S2′, FCoV typu II má len jedno miesto aktivácie štiepenia (S2′) [10]. Na porovnanie, SARS-CoV-2 je podobný FCoV-1 (a v súčasnosti jedinečný pre vírusy súvisiace so SARS) v tom, že má dve identifikované štiepne miesta (S1/S2 a S2′), pričom prvé z nich, furínové štiepne miesto alebo FCS, sa považuje za významný faktor pandemického šírenia [157,158,159]. V oboch prípadoch prítomnosť štiepnych miest S1/S2 odlišuje FCoV-1 a SARS-CoV-2 od ich blízkych príbuzných. Zdá sa, že význam aktivačného miesta štiepenia priamo súvisí s proteázami potrebnými na vírusovú infekciu, a teda s ďalšou zložkou tkanivového tropizmu. Pri FCoV typu I sa prechod od FECV k makrofágovo tropickému FIPV prvýkrát preukázal pomocou aminokyselinových substitúcií v mieste štiepenia S1/S2 na patologických vzorkách potvrdených FIP, ktoré podľa predpokladov znižujú proteolytický priming furínu podobnými proteázami pred aktiváciou fúzneho procesu sprostredkovaného S2′ [72,160,161]. Pri SARS-CoV-2 sú TMPRSS-2 alebo iné príbuzné trypsínu podobné proteázy hlavným aktivátorom fúzie a vstupu na S2′ [162] (tabuľka 1), pričom furínu podobné proteázy primujú hrot a S1/S2 [163] a najmä sa ukázalo, že sú rýchlo regulované po adaptácii na bunky Vero E6 v kultúre a pravdepodobne aj v mimopľúcnych ľudských tkanivách [164]. Zdá sa teda, že medzi týmito dvoma vírusmi existujú pozoruhodné podobnosti v adaptácii hostiteľských buniek.

VírusSkupinaReceptorKonsenzuálna sekvencia S1/S2 v cirkulujúcich vírusochKonsenzuálna sekvencia S2′ v cirkulujúcich vírusoch
SARS-CoV-2BetakoronavírusACE2SPRRAR|S
(*SHRRAR|S a SRRRAR|S)
SKPSKR|S
FCoV-1Alfakoronavírus (“klad A”)neznámySRRSRR|S (u FECV; mutovaný u FIPV)KR|S
FCoV-2Alphacoronavirus (“klad B”)APNneprítomnýYRKR|S
Tabuľka 1
Zhrnutie SARS-CoV-2 a dvoch sérotypov FCoV. Hrotový glykoproteín koronavírusov, sprostredkovaný proteolytickým štiepením, je hlavnou hnacou silou väzby na bunkový receptor a membránovej fúzie. Taxonomická klasifikácia, hostiteľský receptor a aminokyselinové sekvencie proteolytického štiepneho miesta S1/S2 a S2′ sú zhrnuté nižšie.
*, Nahradená v bežných variantoch.

7. Prevencia a liečba: Od sociálneho odstupu k vakcínam

Doteraz bola úloha opatrení v oblasti zdravia obyvateľstva/verejného zdravia hlavnou hnacou silou pri zmierňovaní šírenia FCoV aj SARS-CoV-2 [3,31,165,166]. V tomto ohľade sa pre postihnuté obyvateľstvo zaviedlo mnoho opatrení na zníženie sociálneho odstupu vrátane príkazov zostať doma, zatvorenia prevádzok, ktoré nie sú nevyhnutné, a obmedzenia verejných zhromaždení [167]. Aj keď sa neoznačujú ako sociálny dištanc, podobné metódy sa často zavádzajú alebo odporúčajú aj v populáciách mačiek [3]. Dreschler a kol. sumarizujú metódy, ktoré boli odporúčané v populáciách mačiek, najmä v prostredí s viacerými mačkami, vrátane zníženia počtu mačiek v jednej miestnosti, častého čistenia klietok a zoskupovania mačiek podľa vylučovania a/alebo sérologického stavu [168]. Dreschler uvádza, že karanténa mačiek vystavených FCoV/FIPV s cieľom obmedziť šírenie FCoV v populácii nie je ani účinná, ani výhodná vzhľadom na pravdepodobnosť rozsiahlej infekcie FCoV v prostredí s viacerými mačkami, ako aj na mesiace, ktoré sú potrebné na rozvoj (a neistotu pri rozvoji) FIP. Naopak, karanténa osôb vystavených SARS-CoV-2 má potenciál znížiť šírenie choroby a úmrtnosť [169]. Bez ohľadu na rozsah zoskupenia alebo oddelenia je potrebné starostlivo zvážiť u mačiek aj u ľudí sociálne ťažkosti, ktoré spôsobuje oddelenie. V prípade mačiek, najmä v súvislosti s predčasným odstavením od ich matiek, sa musí v procese odstavenia venovať osobitná pozornosť zabezpečeniu primeranej socializácie mačiatok. Podobne aj v prípade COVID-19 môže byť proces karantény a/alebo izolácie pre jednotlivcov psychicky zaťažujúci. Často sa musí vykonávať dôkladná analýza nákladov a prínosov, aby sa porovnali prínosy karantény a izolácie pre verejné zdravie s negatívnou psychickou záťažou pre osoby, na ktoré sa vzťahuje, aby sa zabránilo zbytočnej/neúčinnej karanténe. V prípade potreby by sa malo poskytnúť odôvodnenie, ako aj podpora na zlepšenie pohody [170].

Hoci je vakcína proti FIP komerčne dostupná (Primucell), prínos očkovania proti FIP je stále nízky. Primucell je intranazálna vakcína, ktorá používa oslabený izolát sérotypu 2 FIPV Hoci je vakcína proti FIP komerčne dostupná (Primucell), prínos očkovania proti FIP je stále nízky. Primucell je intranazálna vakcína, ktorá používa oslabený izolát sérotypu 2 FIPV (FIPV-DF2), podávaný v dvoch dávkach s odstupom 3 až 4 týždňov mačkám vo veku najmenej 16 týždňov [171]. V placebom kontrolovanej experimentálnej štúdii na 138 mačkách vakcinované mačky nevykazovali signifikantne nižší výskyt FIP v porovnaní s kontrolami počas dvanásťmesačného sledovaného obdobia štúdie. Po úprave na titre FCoV mali mačky s nižšími titrami protilátok (100 alebo menej) v čase prvej vakcinácie v porovnaní s mačkami s vyššími titrami (400 alebo viac) významne nižší výskyt FIP [172]. Vzhľadom na vysokú prevalenciu FCoV, najmä v prostredí s viacerými mačkami, však pokusy o zmiernenie výskytu FIP prostredníctvom vakcinácie mačiek, ktoré sú FCoV-naivné vo veku najmenej 16 týždňov, môžu byť nerealizovateľné vzhľadom na vysoký potenciál infekcie FCoV počas 16 týždňov pred vhodnosťou vakcinácie. V dôsledku toho Americká asociácia nemocníc pre zvieratá a Americká asociácia praktických lekárov pre mačky vakcináciu proti FIP neodporúča [173].

ADE zostáva hlavným problémom vakcín proti FIP. Niekoľko štúdií sa pokúsilo znížiť výskyt FIP u experimentálne infikovaných mačiek rekombinantnými a inými experimentálnymi vakcínami, ale opakovane sa uvádza ADE. V jednej placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej boli čistokrvné britské krátkosrsté mačky a domáce krátkosrsté mačky bez špecifických patogénov (SPF) vakcinované jednou z dvoch rekombinantných vakcín proti FIPV typu 2 (FIPV-DF2), vykazovali obe kandidátske vakcíny výrazne zníženú až žiadnu ochranu pred výzvou FIPV u ne-SPF mačiek – pričom väčšina ne-SPF zvierat vykazovala ADE [174]. V samostatnej štúdii imunizácia mačiatok vakcínovým vírusom rekombinovaným s génom pre hrotový glykoproteín FIPV významne skrátila čas prežitia po výzve FIPV v porovnaní s mačiatkami imunizovanými vakcínovým vírusom prírodného typu. Dôležité je, že v skupine imunizovanej proti FIPV sa pozorovali nízke hladiny neutralizačných protilátok [175]. Obavy z ADE po imunizácii FIPV zostávajú zložitou výzvou v prevencii FIP.

Vakcíny COVID-19, na rozdiel od očkovania proti FIP, zohrali významnejšiu úlohu pri zmierňovaní šírenia infekcie. Bolo vyrobených niekoľko typov vakcín, ktoré preukázali bezpečnosť a účinnosť pri prevencii symptomatickej infekcie, závažného ochorenia a úmrtia na COVID-19 – okrem iného vrátane mRNA vakcín (Pfizer/BioNTech a Moderna), vírusových vektorových vakcín (Janssen, AstraZeneca) a inaktivovaných vírusových vakcín (Bharat Biotech, Sinovac) [176,177,178,179,180,181]. Prvé dve vakcinačné platformy používajú ako imunogén glykoproteín hrotu SARS-CoV-2, zatiaľ čo vakcíny s inaktivovaným vírusom majú potenciál vyvolať imunitnú odpoveď aj na iné vírusové zložky okrem hrotového glykoproteínu. Napriek priaznivému bezpečnostnému profilu vakcín COVID-19 sa po očkovaní vyskytli nežiaduce reakcie, z ktorých niektoré boli sprostredkované protilátkami analogicky k obavám z ADE pri vakcínach FIP. Trombóza bola zdokumentovaným problémom najmä pri vakcínach AstraZeneca, ako aj Janssen. Hoci sa presné mechanizmy skúmajú, v súčasnosti sa predpokladá, že zápalová reakcia vedie k zvýšeným hladinám protilátok aktivujúcich krvné doštičky, ktoré sa viažu na faktor 4 krvných doštičiek a vedú k hyperkoagulačnému stavu [182,183]. Na rozdiel od vyššieho výskytu ADE pri experimentálnych vakcínach FIP je výskyt trombotických príhod po podaní vakcíny COVID-19 nízky [184].

Okrem primárnych konečných cieľov štúdií vakcín, ktoré sa sústreďovali na prevenciu symptomatickej infekcie, závažného ochorenia a úmrtia na COVID-19, sa mnohé štúdie vakcín fázy 3 nezaoberali pozorovaním s cieľom posúdiť stupeň prevencie asymptomatickej infekcie. Priaznivá účinnosť proti asymptomatickej infekcii je dôležitá z hľadiska verejného zdravia, najmä vzhľadom na to, že asymptomatickí jedinci môžu prenášať COVID-19 a že rutinné monitorovacie testovanie je náročné na zdroje a ťažko sa koordinuje vo veľkom rozsahu [22]. Dôležitým prínosom smerom k tejto oblasti sú reálne štúdie, ktoré skúmajú účinnosť vakcíny, ktoré poukazujú na znížené riziko infekcie SARS-CoV-2, ako aj na zníženú vírusovú záťaž pri vakcínových “prelomových” infekciách [185,186,187,188]. Takéto dôkazy podporujú používanie vakcín proti SARS-CoV-2 ako ochranného opatrenia nielen proti závažnému COVID-19, ale aj ako rozhodujúceho prínosu pri zvládaní výskytu ochorenia.

8. Klinická starostlivosť a terapeutické možnosti

V roku 1963, keď boli opísané prvé klinické prípady FIP (pred poznaním vírusovej etiológie), sa zistilo, že sa často skúšala antibiotická liečba, ktorá však zjavne nepriniesla žiadny úžitok [189]. Od tejto prvej správy a bez účinnej vakcíny sa u mačiek s FIP vyskúšalo množstvo terapií. Ribavirín, nukleozidový analóg, predtým poskytol sľubné výsledky proti FCoV pri skúmaní in vitro [190], avšak pri podávaní mačkám ako experimentálna liečba viedol v niektorých prípadoch k horším výsledkom [191]. Podobne sa na začiatku pandémie COVID-19 ribavirín využíval v niekoľkých dávkach a v kombinácii s ďalšími liekmi [192] a bol navrhnutý protokol štúdie na skúmanie prínosu u ľudských pacientov [193]. V liečbe hospitalizovaných pacientov s COVID-19 sa však rýchlo dostal do popredia iný priamo pôsobiaci antivírusový liek (DAA) (remdesivir), nukleozidový analóg, ktorý pôsobí ako terminátor reťazca a v porovnaní s ribavirínom vyvoláva menšie obavy z toxicity, pričom sa používa v injekčnej forme. Napriek počiatočnému nadšeniu sa remdesivir nepreukázal ako účinný u pacientov s takýmito ochoreniami v robustných klinických skúškach; niekoľko správ však preukázalo klinický prínos príbuzného nukleozidového analógu GS-441524 pri liečbe mačiek s FIP vrátane efuzívnych, neefuzívnych a neurologických foriem ochorenia [194,195,196,197]. V čase písania tejto správy sa v Austrálii a Spojenom kráľovstve uskutočňujú výskumy účinnosti remdesiviru pri liečbe FIP. Je zaujímavé, že remdesivir je prolieková forma lieku GS-441524 [195]. Nedávno sa do klinických testov pre COVID-19 dostali dve perorálne dostupné DAA, ktoré v súčasnosti čakajú na schválenie FDA; molnupiravir (MK-4482/EIDD-2801), modifikovaná forma ribavirínu, a Paxlovid (inhibítor proteázy PF-07321332 v kombinácii s ritonavirom, ktorý zlepšuje polčas PF-07321332) zameraný na hlavnú proteázu (Mpro). Je pozoruhodné, že účinná látka Paxlovidu je príbuzná GC-376 a predtým sa ukázala ako účinná v klinickej štúdii FIP [196]. Bude veľmi zaujímavé sledovať priebeh vývoja, schvaľovania FDA a používania týchto DAA v súvislosti s príslušnými ochoreniami spôsobenými SARS-CoV-2 a FCoV.

Vzhľadom na zápalovú povahu FIP aj COVID-19 sa liečba často zameriava na kontrolu imunitnej reakcie. Hoci sa mačkám s FIP často podávajú glukokortikoidy v snahe zmierniť zápalové prejavy ochorenia, klinický prínos je zanedbateľný [198]. Zdá sa, že používanie kortikosteroidov u pacientov s COVID-19 nie je bezvýznamné, pričom niektoré štúdie vykazujú negatívne profily [199]. Ich podávanie však môže byť prínosom v ťažkých prípadoch COVID-19 prostredníctvom pozorovaného zníženia úmrtnosti [200,201]. Cyklosporín, imunosupresívny liek, ktorý sa často používa na prevenciu odmietnutia orgánov u pacientov po transplantácii a na liečbu niektorých autoimunitných ochorení, sa skúmal pri FIP aj SARS-CoV-2. Štúdia in vitro s cyklosporínom A (CsA) s použitím vírusu FCoV typu II preukázala zníženie replikácie vírusu [202], pričom liečba 14-ročnej mačky CsA po neúspešnej liečbe IFN viedla ku klinickému zlepšeniu, zníženiu vírusovej záťaže a času prežitia viac ako 260 dní [203]. Hoci v súčasnosti neexistujú žiadne kontrolované štúdie týkajúce sa použitia CsA pri liečbe pacientov s COVID-19, okrem otázok týkajúcich sa bezpečnosti boli naznačené aj potenciálne mechanizmy účinku [204,205,206]. Okrem toho analóg cyklosporínu A, alisporivir, preukázal in vitro účinky na replikáciu vírusu [207], podobne ako dôkazy, ktoré ukazujú, že replikáciu iných koronavírusov brzdí blokovanie cyklofilínu A [208].

Pri FIP aj COVID-19 sa predpisovali mnohé antibiotiká, ale nie pre ich antimikrobiálne vlastnosti, ako skôr pre protizápalové účinky [198]. Doxycyklín napríklad mohol pomôcť pri predĺžení prežívania u mačky s FIP [209]. Či by doxycyklín znamenal prínos pre pacientov s COVID-19, nie je v súčasnosti známe, ale bol navrhnutý ako možná súčasť liečby ochorenia [210].

Interferóny boli predmetom výskumu aj pri liečbe FIP bez jasnej súvislosti s klinickým zlepšením [211]. U ľudských pacientov s COVID-19 bola kombinovaná liečba interferónom-β-1b s lopinavirom, ritonavirom a ribavirínom v porovnaní len s lopinavirom a ritonavirom spojená so zníženou dĺžkou vylučovania vírusu a zlepšením klinických výsledkov v miernych až stredne ťažkých prípadoch [212].

Monoklonálne protilátky zamerané na zložky imunitnej odpovede majú potenciál znížiť hladinu zápalových cytokínov. V malej štúdii na mačkách experimentálne infikovaných vírusom FIPV-1146 sa preukázal prínos anti-TNF-α pri zvládaní ochorenia [213]. Tocilizumab, monoklonálna protilátka proti IL-6, sa podával pacientom s COVID-19 [214]. Vzhľadom na rozdielne hlásené klinické výsledky je v súvislosti s Tocilizumabom potrebný ďalší výskum [215,216].

Prenos poznatkov medzi druhmi bude mať nepochybne vplyv na mačky aj na ľudí a dokonca aj na iné druhy. Hoci mnohé zlúčeniny sú účinné, keď sa študujú in vitro, ich použitie in vivo môže viesť k odlišným výsledkom vrátane toxicity. Okrem toho, to, že zlúčenina môže vykazovať sľubné výsledky u jedného druhu, neznamená, že rovnaký účinok bude pozorovaný aj u iných druhov, najmä pri porovnávaní podobných, ale odlišných vírusov a vírusom vyvolaných ochorení.

9. MIS-C a PASC

V apríli 2020 zverejnila Národná zdravotná služba Spojeného kráľovstva upozornenie na zvýšený výskyt multisystémového zápalového syndrómu u detí – mnohé z nich boli pozitívne testované na COVID-19 [217]. Ako pandémia postupovala, štúdie z iných krajín skúmajúce tento zápalový stav poskytli viac podrobností smerom ku klinickému pochopeniu toho, čo sa teraz označuje ako MIS-C, zriedkavej prezentácie COVID-19 u detských pacientov. MIS-C zahŕňa viaceré orgánové systémy. Kardiovaskulárna dysregulácia pri MIS-C sa často pozoruje vo forme komorovej dysfunkcie, perikardiálneho výpotku a aneuryziem koronárnych tepien [218,219]. Gastrointestinálne príznaky napodobňujú apendicitídu a zahŕňajú bolesti brucha, vracanie a hnačku. Terminálna ileitída je častým nálezom na zobrazovacích vyšetreniach [220]. U mnohých pacientov sa vyskytujú aj neurokognitívne príznaky vrátane bolesti hlavy a zmätenosti. Závažnejšie neurologické komplikácie vrátane encefalopatie a mozgovej príhody sú menej časté [218,221].

Jednou z oblastí, v ktorej sa FIP a COVID-19 klinicky významne prekrývajú, je zriedkavý zápalový prejav infekcie SARS-CoV-2 – multisystémový zápalový syndróm u detí (MIS-C). MIS-C sa pozoruje v pediatrickej populácii, podobne ako FIP bežne postihuje mladé mačky [43]. Podobne ako FIP má MIS-C systémovú prezentáciu zahŕňajúcu viaceré orgánové systémy – okrem iného gastrointestinálne, kardiovaskulárne a hematologické abnormality [222]. Podobne ako pri vlhkej forme FIP sa aj pri MIS-C objavujú pleurálne výpotky a ascites [223]. Oba syndrómy vykazujú prekrývanie aj v cievnej patológii. FIP vykazuje granulomatóznu vaskulitídu, ktorá sa prekrýva s Kawasakiho vaskulárnym syndrómom pozorovaným pri MIS-C [224]. Predpokladá sa, že MIS-C je postinfekčné ochorenie súvisiace s predchádzajúcou infekciou SARS-CoV-2 [223,225]. Aj FIP má oneskorený nástup po prvej expozícii FCoV a vyskytuje sa len v malej podskupine prípadov. Hoci mačky s FIP môžu stále vylučovať FCoV vo výkaloch, predpokladá sa, že mutácie spojené s prechodom biotypu z FECV na FIPV nie sú prenosné – čo podporuje určitý stupeň podobnosti obmedzeného infekčného rozsahu FIP aj MIS-C.

Nedávno bol definovaný stav postakútnych následkov COVID-19 (PASC), ktorý zahŕňa stratu pamäti, gastrointestinálne ťažkosti, únavu, anosmiu, dušnosť atď. a častejšie sa označuje ako “dlhodobý COVID”. Spolu s MIS-C je PASC veľmi aktívnym predmetom výskumu, ktorý zhrnuli iní [226], a spolu predstavujú vynikajúci východiskový bod pre využitie mačacej medicíny ako modelu patogenézy vyvolanej koronavírusmi, a to možno neočakávaným spôsobom [224].

10. Infekcia SARS-CoV-2 u mačiek

Mačky sa v súčasnosti stali všeobecne rozšírenými hostiteľmi pre infekcie SARS-CoV-2, čiastočne vďaka relatívnej podobnosti ľudských a mačacích receptorov ACE2. Po hlásených prípadoch v Hongkongu a Belgicku v marci 2020 sa najpozoruhodnejšia skorá prirodzená infekcia vyskytla v zoologickej záhrade Bronx v New Yorku, USA. V apríli sa u štyroch tigrov a troch levov objavili mierne respiračné symptómy od ich chovateľov, pričom PCR a sekvenovaním sa zistil SARS-CoV-2 [227]. Následne sa infekcia domestikovaných aj nedomestikovaných mačiek stala pomerne bežnou v prípadoch, keď sú majitelia a ošetrovatelia pozitívni na SARS-CoV-2. Z klinického hľadiska sa infekcia SARS-CoV-2 u mačiek považuje za prevažne asymptomatickú, pričom niektoré zvieratá vykazujú mierne respiračné príznaky [228,229,230]. Vo všeobecnosti sa zdá, že závažné respiračné príznaky sa u mačiek nevyskytujú, hoci závažné respiračné ťažkosti môžu v niektorých prípadoch súvisieť so základnou hypertrofickou kardiomyopatiou (HCM) mačiek [94]. V Spojenom kráľovstve bol tiež zaznamenaný zvýšený výskyt myokarditídy psov a mačiek spojený s prudkým nárastom variantu B.1.1.7 (Alfa) [231]. Sú jednoznačne potrebné ďalšie štúdie v tejto oblasti, ako aj možné súvislosti medzi koronavírusovými infekciami u mačiek a multisystémovým zápalovým syndrómom u detí (MIS-C), ktorý, ako bolo uvedené vyššie, je zriedkavým prejavom COVID-19.

Štúdie na laboratórnych zvieratách boli tiež kľúčové pre pochopenie infekcie SARS-CoV-2 u mačiek, ktoré sú veľmi citlivé na infekciu oronasálnou výzvou. U experimentálne infikovaných mačiek sa potvrdili mierne respiračné príznaky alebo asymptomatická infekcia, vylučovanie vírusu, prenos vírusu z mačky na mačku a vznik silnej neutralizačnej protilátkovej reakcie. Nedávne štúdie ukázali, že po opakovanej infekcii mačiek existuje dlhodobá imunita, ale u mačiek sa môžu vyvinúť dlhodobé následky vrátane pretrvávania zápalu a iných pľúcnych lézií [232]. Celkovo možno povedať, že podobne ako v prípade SARS-CoV v roku 2003, najmä mačky môžu byť dôležitým zdrojom informácií o patogenéze a imunitných reakciách vyvolaných SARS-CoV-2.

Poďakovania

Ďakujeme Annette Choi za pomoc s obrázkom 1 a všetkým členom Whittaker Lab za užitočné diskusie počas prípravy tohto rukopisu.

Autorské podiely

Na tomto článku sa podieľali všetci autori. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie

Práca v autorovom laboratóriu je čiastočne financovaná z výskumných grantov Národného inštitútu zdravia, nadácie EveryCat Foundation a Cornell Feline Health Center. AES bola podporovaná programom NIH Comparative Medicine Training Program T32OD011000. Štúdie o FIP podporuje aj Fond Michaela Zemskeho pre choroby mačiek.

Konflikt záujmov

Autori neuvádzajú žiadny konflikt záujmov.

Poznámky pod čiarou

Poznámka vydavateľa: MDPI zostáva neutrálne, pokiaľ ide o jurisdikčné nároky v publikovaných mapách a inštitucionálnu príslušnosť.

Literatúra

  1. Wolfe, L.G.; Griesemer, R.A. Feline infectious peritonitis. Pathol. Vet. 19663, 255–270. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  2. Holzworth, J. Some Important Disorders of Cats. Cornell Vet. 196353, 157–160. [Google Scholar]
  3. Hartmann, K. Feline infectious peritonitis. Vet. Clin. N. Am. Small Anim. Pract. 200535, 39–79. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Chen, J.; Qi, T.; Liu, L.; Ling, Y.; Qian, Z.; Li, T.; Li, F.; Xu, Q.; Zhang, Y.; Xu, S.; et al. Clinical progression of patients with COVID-19 in Shanghai, China. J. Infect. 202080, e1–e6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  5. Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Virus. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: Classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nat. Microbiol. 20205, 536–544. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Perlman, S.M.K. Coronaviruses, Including Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) and Middle East Respiratory Syndrome (MERS). In Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Disease, 9th ed.; Bennett, J.E., Dolin, R., Blaser, M.J., Eds.; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2020; pp. 2072–2080. [Google Scholar]
  7. Abdul-Rasool, S.; Fielding, B.C. Understanding Human Coronavirus HCoV-NL63. Open Virol. J. 20104, 76–84. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Letko, M.; Marzi, A.; Munster, V. Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses. Nat. Microbiol. 20205, 562–569. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Rottier, P.J.; Nakamura, K.; Schellen, P.; Volders, H.; Haijema, B.J. Acquisition of macrophage tropism during the pathogenesis of feline infectious peritonitis is determined by mutations in the feline coronavirus spike protein. J. Virol. 200579, 14122–14130. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Jaimes, J.A.; Millet, J.K.; Stout, A.E.; Andre, N.M.; Whittaker, G.R. A Tale of Two Viruses: The Distinct Spike Glycoproteins of Feline Coronaviruses. Viruses 202012, 83. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Tresnan, D.B.; Levis, R.; Holmes, K.V. Feline aminopeptidase N serves as a receptor for feline, canine, porcine, and human coronaviruses in serogroup I. J. Virol. 199670, 8669–8674. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Benetka, V.; Kubber-Heiss, A.; Kolodziejek, J.; Nowotny, N.; Hofmann-Parisot, M.; Mostl, K. Prevalence of feline coronavirus types I and II in cats with histopathologically verified feline infectious peritonitis. Vet. Microbiol. 200499, 31–42. [Google Scholar] [CrossRef]
  13. Iwasaki, M.; Saito, J.; Zhao, H.; Sakamoto, A.; Hirota, K.; Ma, D. Inflammation Triggered by SARS-CoV-2 and ACE2 Augment Drives Multiple Organ Failure of Severe COVID-19: Molecular Mechanisms and Implications. Inflammation 202144, 13–34. [Google Scholar] [CrossRef]
  14. Xiao, F.; Sun, J.; Xu, Y.; Li, F.; Huang, X.; Li, H.; Zhao, J.; Huang, J.; Zhao, J. Infectious SARS-CoV-2 in Feces of Patient with Severe COVID-19. Emerg. Infect. Dis. 202026, 1920–1922. [Google Scholar] [CrossRef]
  15. Sykes, J.E. Feline Coronavirus Infection. In Canine and Feline Infectious Diseases; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2014; pp. 195–208. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Pedersen, N.C. A review of feline infectious peritonitis virus infection: 1963-2008. J. Feline Med. Surg. 200911, 225–258. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  17. Pedersen, N.C.; Liu, H.; Scarlett, J.; Leutenegger, C.M.; Golovko, L.; Kennedy, H.; Kamal, F.M. Feline infectious peritonitis: Role of the feline coronavirus 3c gene in intestinal tropism and pathogenicity based upon isolates from resident and adopted shelter cats. Virus Res. 2012165, 17–28. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  18. Brown, M.A. Genetic determinants of pathogenesis by feline infectious peritonitis virus. Vet. Immunol. Immunopathol. 2011143, 265–268. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  19. Healey, E.A.; Andre, N.M.; Miller, A.D.; Whittaker, G.R.; Berliner, E.A. An outbreak of FIP in a cohort of shelter-housed cats: Molecular analysis of the feline coronavirus S1/S2 cleavage site consistent with a “circulating virulent-avirulent” theory of FIP pathogenesis. J. Feline Med. Surg. Open Rep. 20228, 20551169221074226. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Cheung, C.C.L.; Goh, D.; Lim, X.; Tien, T.Z.; Lim, J.C.T.; Lee, J.N.; Tan, B.; Tay, Z.E.A.; Wan, W.Y.; Chen, E.X.; et al. Residual SARS-CoV-2 viral antigens detected in GI and hepatic tissues from five recovered patients with COVID-19. Gut 202271, 226–229. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  21. Kipar, A.; Meli, M.L.; Baptiste, K.E.; Bowker, L.J.; Lutz, H. Sites of feline coronavirus persistence in healthy cats. J. Gen. Virol. 201091, 1698–1707. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  22. Rothe, C.; Schunk, M.; Sothmann, P.; Bretzel, G.; Froeschl, G.; Wallrauch, C.; Zimmer, T.; Thiel, V.; Janke, C.; Guggemos, W.; et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N. Engl. J. Med. 2020382, 970–971. [Google Scholar] [CrossRef]
  23. Bai, Y.; Yao, L.; Wei, T.; Tian, F.; Jin, D.Y.; Chen, L.; Wang, M. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA 2020323, 1406–1407. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Hu, Z.; Song, C.; Xu, C.; Jin, G.; Chen, Y.; Xu, X.; Ma, H.; Chen, W.; Lin, Y.; Zheng, Y.; et al. Clinical characteristics of 24 asymptomatic infections with COVID-19 screened among close contacts in Nanjing, China. Sci. China Life Sci. 202063, 706–711. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. Jin, Y.H.; Cai, L.; Cheng, Z.S.; Cheng, H.; Deng, T.; Fan, Y.P.; Fang, C.; Huang, D.; Huang, L.Q.; Huang, Q.; et al. A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version). Mil Med. Res. 20207, 4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Wolfe, L.G.; Griesemer, R.A. Feline infectious peritonitis: Review of gross and histopathologic lesions. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1971158 (Suppl S2), 987. [Google Scholar]
  27. Wege, H.; Siddell, S.; ter Meulen, V. The biology and pathogenesis of coronaviruses. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 198299, 165–200. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Hardy, W.D., Jr.; Hurvitz, A.I. Feline infectious peritonitis: Experimental studies. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1971158 (Suppl S2), 994. [Google Scholar]
  29. Robison, R.L.; Holzworth, J.; Gilmore, C.E. Naturally occurring feline infectious peritonitis: Signs and clinical diagnosis. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1971158 (Suppl. 2), 981–986. [Google Scholar]
  30. Sherding, R. Feline Infectious Peritonitis (Feline Coronavirus). Saunders Man. Small Anim. Pract. 2006, 132–143. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Addie, D.D.; Jarrett, O. A study of naturally occurring feline coronavirus infections in kittens. Vet. Rec. 1992130, 133–137. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Lutz, H.; Gut, M.; Leutenegger, C.M.; Schiller, I.; Wiseman, A.; Meli, M. Kinetics of FCoV infection in kittens born in catteries of high risk for FIP under different rearing conditions. In Proceedings of the Second International Feline Coronavirus/Feline Infectious Peritonitis Symposium, Glasgow, Scotland, 4–7 August 2002. [Google Scholar]
  33. Addie, D.D.; Paltrinieri, S.; Pedersen, N.C. Secong international feline coronavirus/feline infectious peritonitis, symposium Recommendations from workshops of the second international feline coronavirus/feline infectious peritonitis symposium. J Feline Med. Surg. 20046, 125–130. [Google Scholar] [CrossRef]
  34. Vivanti, A.J.; Vauloup-Fellous, C.; Prevot, S.; Zupan, V.; Suffee, C.; Do Cao, J.; Benachi, A.; De Luca, D. Transplacental transmission of SARS-CoV-2 infection. Nat. Commun. 202011, 3572. [Google Scholar] [CrossRef]
  35. Shende, P.; Gaikwad, P.; Gandhewar, M.; Ukey, P.; Bhide, A.; Patel, V.; Bhagat, S.; Bhor, V.; Mahale, S.; Gajbhiye, R.; et al. Persistence of SARS-CoV-2 in the first trimester placenta leading to transplacental transmission and fetal demise from an asymptomatic mother. Hum. Reprod. 202136, 899–906. [Google Scholar] [CrossRef]
  36. Fenizia, C.; Biasin, M.; Cetin, I.; Vergani, P.; Mileto, D.; Spinillo, A.; Gismondo, M.R.; Perotti, F.; Callegari, C.; Mancon, A.; et al. Analysis of SARS-CoV-2 vertical transmission during pregnancy. Nat. Commun. 202011, 5128. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Raschetti, R.; Vivanti, A.J.; Vauloup-Fellous, C.; Loi, B.; Benachi, A.; De Luca, D. Synthesis and systematic review of reported neonatal SARS-CoV-2 infections. Nat. Commun. 202011, 5164. [Google Scholar] [CrossRef]
  38. Lovato, A.; de Filippis, C. Clinical Presentation of COVID-19: A Systematic Review Focusing on Upper Airway Symptoms. Ear Nose Throat J. 202099, 569–576. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  39. Wee, L.E.; Chan, Y.F.Z.; Teo, N.W.Y.; Cherng, B.P.Z.; Thien, S.Y.; Wong, H.M.; Wijaya, L.; Toh, S.T.; Tan, T.T. The role of self-reported olfactory and gustatory dysfunction as a screening criterion for suspected COVID-19. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2020277, 2389–2390. [Google Scholar] [CrossRef]
  40. Peckham, H.; de Gruijter, N.M.; Raine, C.; Radziszewska, A.; Ciurtin, C.; Wedderburn, L.R.; Rosser, E.C.; Webb, K.; Deakin, C.T. Male sex identified by global COVID-19 meta-analysis as a risk factor for death and ITU admission. Nat. Commun. 202011, 6317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  41. Vahidy, F.S.; Pan, A.P.; Ahnstedt, H.; Munshi, Y.; Choi, H.A.; Tiruneh, Y.; Nasir, K.; Kash, B.A.; Andrieni, J.D.; McCullough, L.D. Sex differences in susceptibility, severity, and outcomes of coronavirus disease 2019: Cross-sectional analysis from a diverse US metropolitan area. PLoS ONE 202116, e0245556. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  42. Norris, J.M.; Bosward, K.L.; White, J.D.; Baral, R.M.; Catt, M.J.; Malik, R. Clinicopathological findings associated with feline infectious peritonitis in Sydney, Australia: 42 cases (1990–2002). Aust. Vet. J. 200583, 666–673. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Riemer, F.; Kuehner, K.A.; Ritz, S.; Sauter-Louis, C.; Hartmann, K. Clinical and laboratory features of cats with feline infectious peritonitis–a retrospective study of 231 confirmed cases (2000–2010). J. Feline Med. Surg. 201618, 348–356. [Google Scholar] [CrossRef]
  44. Hambali, N.L.; Mohd Noh, M.; Paramasivam, S.; Chua, T.H.; Hayati, F.; Payus, A.O.; Tee, T.Y.; Rosli, K.T.; Abd Rachman Isnadi, M.F.; Manin, B.O. A Non-severe Coronavirus Disease 2019 Patient With Persistently High Interleukin-6 Level. Front. Public Health 20208, 584552. [Google Scholar] [CrossRef]
  45. August, J.R. Feline infectious peritonitis. An immune-mediated coronaviral vasculitis. Vet. Clin. N. Am. Small Anim. Pract. 198414, 971–984. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Hayashi, T.; Goto, N.; Takahashi, R.; Fujiwara, K. Systemic vascular lesions in feline infectious peritonitis. Nihon Juigaku Zasshi 197739, 365–377. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Stout, A.E.; Andre, N.M.; Zimmerberg, J.; Baker, S.C.; Whittaker, G.R. Coronaviruses as a cause of vascular disease: A comparative medicine approach. eCommons 2021. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Varga, Z.; Flammer, A.J.; Steiger, P.; Haberecker, M.; Andermatt, R.; Zinkernagel, A.S.; Mehra, M.R.; Schuepbach, R.A.; Ruschitzka, F.; Moch, H. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet 2020395, 1417–1418. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Becker, R.C. COVID-19-associated vasculitis and vasculopathy. J. Thromb. Thrombolysis 202050, 499–511. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Goitsuka, R.; Ohashi, T.; Ono, K.; Yasukawa, K.; Koishibara, Y.; Fukui, H.; Ohsugi, Y.; Hasegawa, A. IL-6 activity in feline infectious peritonitis. J. Immunol. 1990144, 2599–2603. [Google Scholar] [PubMed]
  51. Malbon, A.J.; Fonfara, S.; Meli, M.L.; Hahn, S.; Egberink, H.; Kipar, A. Feline Infectious Peritonitis as a Systemic Inflammatory Disease: Contribution of Liver and Heart to the Pathogenesis. Viruses 201911, 1144. [Google Scholar] [CrossRef]
  52. Mestrinho, L.A.; Rosa, R.; Ramalho, P.; Branco, V.; Iglesias, L.; Pissarra, H.; Duarte, A.; Niza, M. A pilot study to evaluate the serum Alpha-1 acid glycoprotein response in cats suffering from feline chronic gingivostomatitis. BMC Vet. Res. 202016, 390. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  53. Selting, K.A.; Ogilvie, G.K.; Lana, S.E.; Fettman, M.J.; Mitchener, K.L.; Hansen, R.A.; Richardson, K.L.; Walton, J.A.; Scherk, M.A. Serum alhpa 1-acid glycoprotein concentrations in healthy and tumor-bearing cats. J. Vet. Intern. Med. 200014, 503–506. [Google Scholar] [CrossRef]
  54. Giordano, A.; Spagnolo, V.; Colombo, A.; Paltrinieri, S. Changes in some acute phase protein and immunoglobulin concentrations in cats affected by feline infectious peritonitis or exposed to feline coronavirus infection. Vet. J. 2004167, 38–44. [Google Scholar] [CrossRef]
  55. Hazuchova, K.; Held, S.; Neiger, R. Usefulness of acute phase proteins in differentiating between feline infectious peritonitis and other diseases in cats with body cavity effusions. J. Feline Med. Surg. 201719, 809–816. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Li, H.; Xiang, X.; Ren, H.; Xu, L.; Zhao, L.; Chen, X.; Long, H.; Wang, Q.; Wu, Q. Serum Amyloid A is a biomarker of severe Coronavirus Disease and poor prognosis. J. Infect. 202080, 646–655. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  57. Zinellu, A.; Paliogiannis, P.; Carru, C.; Mangoni, A.A. Serum amyloid A concentrations, COVID-19 severity and mortality: An updated systematic review and meta-analysis. Int. J. Infect. Dis. 2021105, 668–674. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  58. Nehring, S.M.; Goyal, A.; Bansal, P.; Patel, B.C. C Reactive Protein; StatPearls: Treasure Island, FL, USA, 2020. [Google Scholar]
  59. Vanderschueren, S.; Deeren, D.; Knockaert, D.C.; Bobbaers, H.; Bossuyt, X.; Peetermans, W. Extremely elevated C-reactive protein. Eur. J. Intern. Med. 200617, 430–433. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. Yang, M.; Chen, X.; Xu, Y. A Retrospective Study of the C-Reactive Protein to Lymphocyte Ratio and Disease Severity in 108 Patients with Early COVID-19 Pneumonia from January to March 2020 in Wuhan, China. Med. Sci. Monit. 202026, e926393. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Liu, F.; Li, L.; Xu, M.; Wu, J.; Luo, D.; Zhu, Y.; Li, B.; Song, X.; Zhou, X. Prognostic value of interleukin-6, C-reactive protein, and procalcitonin in patients with COVID-19. J. Clin. Virol. 2020127, 104370. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Sharifpour, M.; Rangaraju, S.; Liu, M.; Alabyad, D.; Nahab, F.B.; Creel-Bulos, C.M.; Jabaley, C.S.; Emory, C.-Q.; Clinical Research, C. C-Reactive protein as a prognostic indicator in hospitalized patients with COVID-19. PLoS ONE 202015, e0242400. [Google Scholar] [CrossRef]
  63. Leisman, D.E.; Ronner, L.; Pinotti, R.; Taylor, M.D.; Sinha, P.; Calfee, C.S.; Hirayama, A.V.; Mastroiani, F.; Turtle, C.J.; Harhay, M.O.; et al. Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: A rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes. Lancet Respir. Med. 20208, 1233–1244. [Google Scholar] [CrossRef]
  64. Adam, S.S.; Key, N.S.; Greenberg, C.S. D-dimer antigen: Current concepts and future prospects. Blood 2009113, 2878–2887. [Google Scholar] [CrossRef]
  65. Wichmann, D.; Sperhake, J.P.; Lutgehetmann, M.; Steurer, S.; Edler, C.; Heinemann, A.; Heinrich, F.; Mushumba, H.; Kniep, I.; Schroder, A.S.; et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study. Ann. Intern. Med. 2020173, 268–277. [Google Scholar] [CrossRef]
  66. Ackermann, M.; Verleden, S.E.; Kuehnel, M.; Haverich, A.; Welte, T.; Laenger, F.; Vanstapel, A.; Werlein, C.; Stark, H.; Tzankov, A.; et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020383, 120–128. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  67. Yu, H.H.; Qin, C.; Chen, M.; Wang, W.; Tian, D.S. D-dimer level is associated with the severity of COVID-19. Thromb. Res. 2020195, 219–225. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  68. Kermali, M.; Khalsa, R.K.; Pillai, K.; Ismail, Z.; Harky, A. The role of biomarkers in diagnosis of COVID-19-A systematic review. Life Sci. 2020254, 117788. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  69. Tholen, I.; Weingart, C.; Kohn, B. Concentration of D-dimers in healthy cats and sick cats with and without disseminated intravascular coagulation (DIC). J. Feline Med. Surg. 200911, 842–846. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  70. Weiss, R.C.; Dodds, W.J.; Scott, F.W. Disseminated intravascular coagulation in experimentally induced feline infectious peritonitis. Am. J. Vet. Res. 198041, 663–671. [Google Scholar] [PubMed]
  71. Marioni-Henry, K.; Vite, C.H.; Newton, A.L.; Van Winkle, T.J. Prevalence of diseases of the spinal cord of cats. J. Vet. Intern. Med. 200418, 851–858. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  72. Andre, N.M.; Cossic, B.; Davies, E.; Miller, A.D.; Whittaker, G.R. Distinct mutation in the feline coronavirus spike protein cleavage activation site in a cat with feline infectious peritonitis-associated meningoencephalomyelitis. JFMS Open Rep. 20195, 2055116919856103. [Google Scholar] [CrossRef]
  73. Diaz, J.V.; Poma, R. Diagnosis and clinical signs of feline infectious peritonitis in the central nervous system. Can. Vet. J. 200950, 1091–1093. [Google Scholar]
  74. Crawford, A.H.; Stoll, A.L.; Sanchez-Masian, D.; Shea, A.; Michaels, J.; Fraser, A.R.; Beltran, E. Clinicopathologic Features and Magnetic Resonance Imaging Findings in 24 Cats With Histopathologically Confirmed Neurologic Feline Infectious Peritonitis. J. Vet. Intern. Med. 201731, 1477–1486. [Google Scholar] [CrossRef]
  75. Zhou, L.; Zhang, M.; Wang, J.; Gao, J. Sars-Cov-2: Underestimated damage to nervous system. Travel Med. Infect. Dis. 2020, 101642. [Google Scholar] [CrossRef]
  76. Asadi-Pooya, A.A.; Simani, L. Central nervous system manifestations of COVID-19: A systematic review. J. Neurol. Sci. 2020413, 116832. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  77. Matschke, J.; Lutgehetmann, M.; Hagel, C.; Sperhake, J.P.; Schroder, A.S.; Edler, C.; Mushumba, H.; Fitzek, A.; Allweiss, L.; Dandri, M.; et al. Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: A post-mortem case series. Lancet Neurol. 202019, 919–929. [Google Scholar] [CrossRef]
  78. Paniz-Mondolfi, A.; Bryce, C.; Grimes, Z.; Gordon, R.E.; Reidy, J.; Lednicky, J.; Sordillo, E.M.; Fowkes, M. Central nervous system involvement by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2). J. Med. Virol. 202092, 699–702. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  79. Lee, M.H.; Perl, D.P.; Nair, G.; Li, W.; Maric, D.; Murray, H.; Dodd, S.J.; Koretsky, A.P.; Watts, J.A.; Cheung, V.; et al. Microvascular Injury in the Brains of Patients with Covid-19. N. Engl. J. Med. 2021384, 481–483. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  80. Andrew, S.E. Feline infectious peritonitis. Vet. Clin. N. Am. Small Anim. Pract. 200030, 987–1000. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Cannon, M.J.; Silkstone, M.A.; Kipar, A.M. Cutaneous lesions associated with coronavirus-induced vasculitis in a cat with feline infectious peritonitis and concurrent feline immunodeficiency virus infection. J. Feline Med. Surg. 20057, 233–236. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  82. Hok, K. Demonstration of feline corona virus (FCV) antigen in organs of cats suspected of feline infectious peritonitis (FIP) disease. APMIS 199098, 659–664. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  83. Wu, P.; Duan, F.; Luo, C.; Liu, Q.; Qu, X.; Liang, L.; Wu, K. Characteristics of Ocular Findings of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Hubei Province, China. JAMA Ophthalmol. 2020138, 575–578. [Google Scholar] [CrossRef]
  84. Mazzotta, C.; Giancipoli, E. Anterior Acute Uveitis Report in a SARS-CoV-2 Patient Managed with Adjunctive Topical Antiseptic Prophylaxis Preventing 2019-nCoV Spread Through the Ocular Surface Route. Int. Med. Case Rep. J. 202013, 513–520. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  85. Francois, J.; Collery, A.S.; Hayek, G.; Sot, M.; Zaidi, M.; Lhuillier, L.; Perone, J.M. Coronavirus Disease 2019-Associated Ocular Neuropathy With Panuveitis: A Case Report. JAMA Ophthalmol. 2021139, 247–249. [Google Scholar] [CrossRef]
  86. Loon, S.C.; Teoh, S.C.; Oon, L.L.; Se-Thoe, S.Y.; Ling, A.E.; Leo, Y.S.; Leong, H.N. The severe acute respiratory syndrome coronavirus in tears. Br. J. Ophthalmol. 200488, 861–863. [Google Scholar] [CrossRef]
  87. Arora, R.; Goel, R.; Kumar, S.; Chhabra, M.; Saxena, S.; Manchanda, V.; Pumma, P. Evaluation of SARS-CoV-2 in Tears of Patients with Moderate to Severe COVID-19. Ophthalmology 2021128, 494–503. [Google Scholar] [CrossRef]
  88. Colavita, F.; Lapa, D.; Carletti, F.; Lalle, E.; Bordi, L.; Marsella, P.; Nicastri, E.; Bevilacqua, N.; Giancola, M.L.; Corpolongo, A.; et al. SARS-CoV-2 Isolation From Ocular Secretions of a Patient With COVID-19 in Italy With Prolonged Viral RNA Detection. Ann. Intern. Med. 2020173, 242–243. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  89. Fischer, Y.; Wess, G.; Hartmann, K. Pericardial effusion in a cat with feline infectious peritonitis. Schweiz Arch. Tierheilkd. 2012154, 27–31. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  90. Rush, J.E.; Keene, B.W.; Fox, P.R. Pericardial disease in the cat: A retrospective evaluation of 66 cases. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 199026, 39–46. [Google Scholar]
  91. Hall, D.J.; Shofer, F.; Meier, C.K.; Sleeper, M.M. Pericardial effusion in cats: A retrospective study of clinical findings and outcome in 146 cats. J. Vet. Intern. Med. 200721, 1002–1007. [Google Scholar] [CrossRef]
  92. Baek, S.; Jo, J.; Song, K.; Seo, K. Recurrent Pericardial Effusion with Feline Infectious Peritonitis in a Cat. J. Vet. Clin. 201734, 437–440. [Google Scholar] [CrossRef]
  93. Ernandes, M.A.; Cantoni, A.M.; Armando, F.; Corradi, A.; Ressel, L.; Tamborini, A. Feline coronavirus-associated myocarditis in a domestic longhair cat. JFMS Open Rep. 20195, 2055116919879256. [Google Scholar] [CrossRef]
  94. Carvallo, F.R.; Martins, M.; Joshi, L.R.; Caserta, L.C.; Mitchell, P.K.; Cecere, T.; Hancock, S.; Goodrich, E.L.; Murphy, J.; Diel, D.G. Severe SARS-CoV-2 Infection in a Cat with Hypertrophic Cardiomyopathy. Viruses 202113, 1510. [Google Scholar] [CrossRef]
  95. Guo, T.; Fan, Y.; Chen, M.; Wu, X.; Zhang, L.; He, T.; Wang, H.; Wan, J.; Wang, X.; Lu, Z. Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 20205, 811–818. [Google Scholar] [CrossRef]
  96. Ruan, Q.; Yang, K.; Wang, W.; Jiang, L.; Song, J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 202046, 846–848. [Google Scholar] [CrossRef]
  97. Inciardi, R.M.; Lupi, L.; Zaccone, G.; Italia, L.; Raffo, M.; Tomasoni, D.; Cani, D.S.; Cerini, M.; Farina, D.; Gavazzi, E.; et al. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 20205, 819–824. [Google Scholar] [CrossRef]
  98. Farina, A.; Uccello, G.; Spreafico, M.; Bassanelli, G.; Savonitto, S. SARS-CoV-2 detection in the pericardial fluid of a patient with cardiac tamponade. Eur. J. Intern. Med. 202076, 100. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  99. Lindner, D.; Fitzek, A.; Brauninger, H.; Aleshcheva, G.; Edler, C.; Meissner, K.; Scherschel, K.; Kirchhof, P.; Escher, F.; Schultheiss, H.P.; et al. Association of Cardiac Infection With SARS-CoV-2 in Confirmed COVID-19 Autopsy Cases. JAMA Cardiol. 20205, 1281–1285. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  100. Gunn-Moore, D.A.; Gruffydd-Jones, T.J.; Harbour, D.A. Detection of feline coronaviruses by culture and reverse transcriptase-polymerase chain reaction of blood samples from healthy cats and cats with clinical feline infectious peritonitis. Vet. Microbiol. 199862, 193–205. [Google Scholar] [CrossRef]
  101. Addie, D.D.; Jarrett, O. Use of a reverse-transcriptase polymerase chain reaction for monitoring the shedding of feline coronavirus by healthy cats. Vet. Rec. 2001148, 649–653. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  102. Stranieri, A.; Scavone, D.; Paltrinieri, S.; Giordano, A.; Bonsembiante, F.; Ferro, S.; Gelain, M.E.; Meazzi, S.; Lauzi, S. Concordance between Histology, Immunohistochemistry, and RT-PCR in the Diagnosis of Feline Infectious Peritonitis. Pathogens 20209, 852. [Google Scholar] [CrossRef]
  103. Harvey, C.J.; Lopez, J.W.; Hendrick, M.J. An uncommon intestinal manifestation of feline infectious peritonitis: 26 cases (1986–1993). J. Am. Vet. Med. Assoc. 1996209, 1117–1120. [Google Scholar]
  104. Xiao, F.; Tang, M.; Zheng, X.; Liu, Y.; Li, X.; Shan, H. Evidence for Gastrointestinal Infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology 2020158, 1831–1833. [Google Scholar] [CrossRef]
  105. Pan, L.; Mu, M.; Yang, P.; Sun, Y.; Wang, R.; Yan, J.; Li, P.; Hu, B.; Wang, J.; Hu, C.; et al. Clinical Characteristics of COVID-19 Patients With Digestive Symptoms in Hubei, China: A Descriptive, Cross-Sectional, Multicenter Study. Am. J. Gastroenterol. 2020115, 766–773. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  106. Parasa, S.; Desai, M.; Thoguluva Chandrasekar, V.; Patel, H.K.; Kennedy, K.F.; Roesch, T.; Spadaccini, M.; Colombo, M.; Gabbiadini, R.; Artifon, E.L.A.; et al. Prevalence of Gastrointestinal Symptoms and Fecal Viral Shedding in Patients With Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw. Open 20203, e2011335. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  107. Rokkas, T. Gastrointestinal involvement in COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Ann. Gastroenterol. 202033, 355–365. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  108. Akin, H.; Kurt, R.; Tufan, F.; Swi, A.; Ozaras, R.; Tahan, V.; Hammoud, G. Newly Reported Studies on the Increase in Gastrointestinal Symptom Prevalence withCOVID-19 Infection: A Comprehensive Systematic Review and Meta-Analysis. Diseases 20208, 41. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  109. Chen, L.; Lou, J.; Bai, Y.; Wang, M. COVID-19 Disease With Positive Fecal and Negative Pharyngeal and Sputum Viral Tests. Am. J. Gastroenterol. 2020115, 790. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  110. Wang, W.; Xu, Y.; Gao, R.; Lu, R.; Han, K.; Wu, G.; Tan, W. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens. JAMA 2020323, 1843–1844. [Google Scholar] [CrossRef]
  111. Arostegui, D.; Castro, K.; Schwarz, S.; Vaidy, K.; Rabinowitz, S.; Wallach, T. Persistent SARS-CoV-2 Nucleocapsid Protein Presence in the Intestinal Epithelium of a Pediatric Patient 3 Months After Acute Infection. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 20223, e152. [Google Scholar] [CrossRef]
  112. Declercq, J.; De Bosschere, H.; Schwarzkopf, I.; Declercq, L. Papular cutaneous lesions in a cat associated with feline infectious peritonitis. Vet. Dermatol. 200819, 255–258. [Google Scholar] [CrossRef]
  113. Bauer, B.S.; Kerr, M.E.; Sandmeyer, L.S.; Grahn, B.H. Positive immunostaining for feline infectious peritonitis (FIP) in a Sphinx cat with cutaneous lesions and bilateral panuveitis. Vet. Ophthalmol. 201316 (Suppl. 1), 160–163. [Google Scholar] [CrossRef]
  114. Redford, T.; Al-Dissi, A.N. Feline infectious peritonitis in a cat presented because of papular skin lesions. Can. Vet. J. 201960, 183–185. [Google Scholar]
  115. Trotman, T.K.; Mauldin, E.; Hoffmann, V.; Del Piero, F.; Hess, R.S. Skin fragility syndrome in a cat with feline infectious peritonitis and hepatic lipidosis. Vet. Dermatol. 200718, 365–369. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  116. Recalcati, S. Cutaneous manifestations in COVID-19: A first perspective. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2020, 34. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  117. Galvan Casas, C.; Catala, A.; Carretero Hernandez, G.; Rodriguez-Jimenez, P.; Fernandez-Nieto, D.; Rodriguez-Villa Lario, A.; Navarro Fernandez, I.; Ruiz-Villaverde, R.; Falkenhain-Lopez, D.; Llamas Velasco, M.; et al. Classification of the cutaneous manifestations of COVID-19: A rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 375 cases. Br. J. Dermatol. 2020183, 71–77. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  118. Tomsitz, D.; Biedermann, T.; Brockow, K. Skin manifestations reported in association with COVID-19 infection. J. Dtsch. Dermatol. Ges. 202119, 530–534. [Google Scholar] [CrossRef]
  119. Welsh, E.C.; Alfaro Sanchez, A.B.; Ortega Gutierrez, G.L.; Cardenas-de la Garza, J.A.; Cuellar-Barboza, A.; Valdes-Espinosa, R.A.; Pasos Estrada, A.A.; Miranda Aguirre, A.I.; Ramos-Jimenez, J.; Moreno Gonzalez, J.; et al. COVID-19 dermatological manifestations: Results from the Mexican Academy of Dermatology COVID-19 registry. Int. J. Dermatol. 202160, 879. [Google Scholar] [CrossRef]
  120. Foster, R.A.; Caswell, J.L.; Rinkardt, N. Chronic fibrinous and necrotic orchitis in a cat. Can. Vet. J. 199637, 681–682. [Google Scholar]
  121. Stranieri, A.; Probo, M.; Pisu, M.C.; Fioletti, A.; Meazzi, S.; Gelain, M.E.; Bonsembiante, F.; Lauzi, S.; Paltrinieri, S. Preliminary investigation on feline coronavirus presence in the reproductive tract of the tom cat as a potential route of viral transmission. J. Feline Med. Surg. 202022, 178–185. [Google Scholar] [CrossRef]
  122. Evermann, J.F.; Baumgartener, L.; Ott, R.L.; Davis, E.V.; McKeirnan, A.J. Characterization of a feline infectious peritonitis virus isolate. Vet. Pathol. 198118, 256–265. [Google Scholar] [CrossRef]
  123. Yang, M.; Chen, S.; Huang, B.; Zhong, J.M.; Su, H.; Chen, Y.J.; Cao, Q.; Ma, L.; He, J.; Li, X.F.; et al. Pathological Findings in the Testes of COVID-19 Patients: Clinical Implications. Eur. Urol. Focus 20206, 1124–1129. [Google Scholar] [CrossRef]
  124. Ma, X.; Guan, C.; Chen, R.; Wang, Y.; Feng, S.; Wang, R.; Qu, G.; Zhao, S.; Wang, F.; Wang, X.; et al. Pathological and molecular examinations of postmortem testis biopsies reveal SARS-CoV-2 infection in the testis and spermatogenesis damage in COVID-19 patients. Cell Mol. Immunol. 202118, 487–489. [Google Scholar] [CrossRef]
  125. Li, D.; Jin, M.; Bao, P.; Zhao, W.; Zhang, S. Clinical Characteristics and Results of Semen Tests Among Men With Coronavirus Disease 2019. JAMA Netw. Open 20203, e208292. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  126. Sharun, K.; Tiwari, R.; Dhama, K. SARS-CoV-2 in semen: Potential for sexual transmission in COVID-19. Int. J. Surg. 202084, 156–158. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  127. Jing, Y.; Run-Qian, L.; Hao-Ran, W.; Hao-Ran, C.; Ya-Bin, L.; Yang, G.; Fei, C. Potential influence of COVID-19/ACE2 on the female reproductive system. Mol. Hum. Reprod. 202026, 367–373. [Google Scholar] [CrossRef]
  128. Goad, J.; Rudolph, J.; Rajkovic, A. Female reproductive tract has low concentration of SARS-CoV2 receptors. PLoS ONE 202015, e0243959. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  129. Cui, P.; Chen, Z.; Wang, T.; Dai, J.; Zhang, J.; Ding, T.; Jiang, J.; Liu, J.; Zhang, C.; Shan, W.; et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 detection in the female lower genital tract. Am. J. Obstet. Gynecol. 2020223, 131–134. [Google Scholar] [CrossRef]
  130. Scorzolini, L.; Corpolongo, A.; Castilletti, C.; Lalle, E.; Mariano, A.; Nicastri, E. Comment on the Potential Risks of Sexual and Vertical Transmission of COVID-19. Clin. Infect. Dis. 202071, 2298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  131. Petersen, N.C.; Boyle, J.F. Immunologic phenomena in the effusive form of feline infectious peritonitis. Am. J. Vet. Res. 198041, 868–876. [Google Scholar]
  132. Kipar, A.; May, H.; Menger, S.; Weber, M.; Leukert, W.; Reinacher, M. Morphologic features and development of granulomatous vasculitis in feline infectious peritonitis. Vet. Pathol. 200542, 321–330. [Google Scholar] [CrossRef]
  133. McGonagle, D.; Bridgewood, C.; Ramanan, A.V.; Meaney, J.F.M.; Watad, A. COVID-19 vasculitis and novel vasculitis mimics. Lancet Rheumatol. 20213, e224–e233. [Google Scholar] [CrossRef]
  134. Roncati, L.; Ligabue, G.; Fabbiani, L.; Malagoli, C.; Gallo, G.; Lusenti, B.; Nasillo, V.; Manenti, A.; Maiorana, A. Type 3 hypersensitivity in COVID-19 vasculitis. Clin. Immunol. 2020217, 108487. [Google Scholar] [CrossRef]
  135. Chen, J.; Lau, Y.F.; Lamirande, E.W.; Paddock, C.D.; Bartlett, J.H.; Zaki, S.R.; Subbarao, K. Cellular immune responses to severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) infection in senescent BALB/c mice: CD4+ T cells are important in control of SARS-CoV infection. J. Virol. 201084, 1289–1301. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  136. Yasui, F.; Kohara, M.; Kitabatake, M.; Nishiwaki, T.; Fujii, H.; Tateno, C.; Yoneda, M.; Morita, K.; Matsushima, K.; Koyasu, S.; et al. Phagocytic cells contribute to the antibody-mediated elimination of pulmonary-infected SARS coronavirus. Virology 2014454–455, 157–168. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  137. Chen, G.; Wu, D.; Guo, W.; Cao, Y.; Huang, D.; Wang, H.; Wang, T.; Zhang, X.; Chen, H.; Yu, H.; et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J. Clin. Investig. 2020130, 2620–2629. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  138. de Groot-Mijnes, J.D.; van Dun, J.M.; van der Most, R.G.; de Groot, R.J. Natural history of a recurrent feline coronavirus infection and the role of cellular immunity in survival and disease. J. Virol. 200579, 1036–1044. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  139. Haagmans, B.L.; Egberink, H.F.; Horzinek, M.C. Apoptosis and T-cell depletion during feline infectious peritonitis. J. Virol. 199670, 8977–8983. [Google Scholar] [CrossRef]
  140. Vermeulen, B.L.; Devriendt, B.; Olyslaegers, D.A.; Dedeurwaerder, A.; Desmarets, L.M.; Favoreel, H.W.; Dewerchin, H.L.; Nauwynck, H.J. Suppression of NK cells and regulatory T lymphocytes in cats naturally infected with feline infectious peritonitis virus. Vet. Microbiol. 2013164, 46–59. [Google Scholar] [CrossRef]
  141. Aziz, M.; Fatima, R.; Assaly, R. Elevated interleukin-6 and severe COVID-19: A meta-analysis. J. Med. Virol. 202092, 2283–2285. [Google Scholar] [CrossRef]
  142. Merad, M.; Martin, J.C. Author Correction: Pathological inflammation in patients with COVID-19: A key role for monocytes and macrophages. Nat. Rev. Immunol. 202020, 448. [Google Scholar] [CrossRef]
  143. Kai, K.; Yukimune, M.; Murata, T.; Uzuka, Y.; Kanoe, M.; Matsumoto, H. Humoral immune responses of cats to feline infectious peritonitis virus infection. J. Vet. Med. Sci. 199254, 501–507. [Google Scholar] [CrossRef]
  144. Ni, L.; Ye, F.; Cheng, M.L.; Feng, Y.; Deng, Y.Q.; Zhao, H.; Wei, P.; Ge, J.; Gou, M.; Li, X.; et al. Detection of SARS-CoV-2-Specific Humoral and Cellular Immunity in COVID-19 Convalescent Individuals. Immunity 202052, 971–977. [Google Scholar] [CrossRef]
  145. Kong, Y.; Cai, C.; Ling, L.; Zeng, L.; Wu, M.; Wu, Y.; Zhang, W.; Liu, Z. Successful treatment of a centenarian with coronavirus disease 2019 (COVID-19) using convalescent plasma. Transfus. Apher. Sci. 202059, 102820. [Google Scholar] [CrossRef]
  146. Olsen, C.W.; Corapi, W.V.; Ngichabe, C.K.; Baines, J.D.; Scott, F.W. Monoclonal antibodies to the spike protein of feline infectious peritonitis virus mediate antibody-dependent enhancement of infection of feline macrophages. J. Virol. 199266, 956–965. [Google Scholar] [CrossRef]
  147. Takano, T.; Kawakami, C.; Yamada, S.; Satoh, R.; Hohdatsu, T. Antibody-dependent enhancement occurs upon re-infection with the identical serotype virus in feline infectious peritonitis virus infection. J. Vet. Med. Sci. 200870, 1315–1321. [Google Scholar] [CrossRef]
  148. Wang, S.F.; Tseng, S.P.; Yen, C.H.; Yang, J.Y.; Tsao, C.H.; Shen, C.W.; Chen, K.H.; Liu, F.T.; Liu, W.T.; Chen, Y.M.; et al. Antibody-dependent SARS coronavirus infection is mediated by antibodies against spike proteins. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014451, 208–214. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  149. Maemura, T.; Kuroda, M.; Armbrust, T.; Yamayoshi, S.; Halfmann, P.J.; Kawaoka, Y. Antibody-Dependent Enhancement of SARS-CoV-2 Infection Is Mediated by the IgG Receptors FcgammaRIIA and FcgammaRIIIA but Does Not Contribute to Aberrant Cytokine Production by Macrophages. mBio 202112, e0198721. [Google Scholar] [CrossRef]
  150. Ricke, D.O. Two Different Antibody-Dependent Enhancement (ADE) Risks for SARS-CoV-2 Antibodies. Front. Immunol. 202112, 640093. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  151. Hui, K.P.Y.; Cheung, M.C.; Perera, R.; Ng, K.C.; Bui, C.H.T.; Ho, J.C.W.; Ng, M.M.T.; Kuok, D.I.T.; Shih, K.C.; Tsao, S.W.; et al. Tropism, replication competence, and innate immune responses of the coronavirus SARS-CoV-2 in human respiratory tract and conjunctiva: An analysis in ex-vivo and in-vitro cultures. Lancet Respir. Med. 20208, 687–695. [Google Scholar] [CrossRef]
  152. Lee, W.S.; Wheatley, A.K.; Kent, S.J.; DeKosky, B.J. Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies. Nat. Microbiol. 20205, 1185–1191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  153. Li, F. Structure, Function, and Evolution of Coronavirus Spike Proteins. Annu. Rev. Virol. 20163, 237–261. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  154. Clausen, T.M.; Sandoval, D.R.; Spliid, C.B.; Pihl, J.; Perrett, H.R.; Painter, C.D.; Narayanan, A.; Majowicz, S.A.; Kwong, E.M.; McVicar, R.N.; et al. SARS-CoV-2 Infection Depends on Cellular Heparan Sulfate and ACE2. Cell 2020183, 1043–1057. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  155. Cantuti-Castelvetri, L.; Ojha, R.; Pedro, L.D.; Djannatian, M.; Franz, J.; Kuivanen, S.; van der Meer, F.; Kallio, K.; Kaya, T.; Anastasina, M.; et al. Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity. Science 2020370, 856–860. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  156. Lan, J.; Ge, J.; Yu, J.; Shan, S.; Zhou, H.; Fan, S.; Zhang, Q.; Shi, X.; Wang, Q.; Zhang, L.; et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature 2020581, 215–220. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  157. Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Pohlmann, S. A Multibasic Cleavage Site in the Spike Protein of SARS-CoV-2 Is Essential for Infection of Human Lung Cells. Mol. Cell 202078, 779–784. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  158. Whittaker, G.R. SARS-CoV-2 spike and its adaptable furin cleavage site. Lancet Microbe 20212, e488–e489. [Google Scholar] [CrossRef]
  159. Wrobel, A.G.; Benton, D.J.; Xu, P.; Roustan, C.; Martin, S.R.; Rosenthal, P.B.; Skehel, J.J.; Gamblin, S.J. SARS-CoV-2 and bat RaTG13 spike glycoprotein structures inform on virus evolution and furin-cleavage effects. Nat. Struct. Mol. Biol. 202027, 763–767. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  160. Licitra, B.N.; Millet, J.K.; Regan, A.D.; Hamilton, B.S.; Rinaldi, V.D.; Duhamel, G.E.; Whittaker, G.R. Mutation in spike protein cleavage site and pathogenesis of feline coronavirus. Emerg. Infect. Dis. 201319, 1066–1073. [Google Scholar] [CrossRef]
  161. Andre, N.M.; Miller, A.D.; Whittaker, G.R. Feline infectious peritonitis virus-associated rhinitis in a cat. JFMS Open Rep. 20206, 2055116920930582. [Google Scholar] [CrossRef]
  162. Jaimes, J.A.; Millet, J.K.; Whittaker, G.R. Proteolytic Cleavage of the SARS-CoV-2 Spike Protein and the Role of the Novel S1/S2 Site. iScience 202023, 101212. [Google Scholar] [CrossRef]
  163. Tang, T.; Jaimes, J.A.; Bidon, M.K.; Straus, M.R.; Daniel, S.; Whittaker, G.R. Proteolytic Activation of SARS-CoV-2 Spike at the S1/S2 Boundary: Potential Role of Proteases beyond Furin. ACS Infect. Dis. 20217, 264–272. [Google Scholar] [CrossRef]
  164. Peacock, T.P.; Goldhill, D.H.; Zhou, J.; Baillon, L.; Frise, R.; Swann, O.C.; Kugathasan, R.; Penn, R.; Brown, J.C.; Sanchez-David, R.Y.; et al. The furin cleavage site of SARS-CoV-2 spike protein is a key determinant for transmission due to enhanced replication in airway cells. bioRxiv 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
  165. Matrajt, L.; Leung, T. Evaluating the Effectiveness of Social Distancing Interventions to Delay or Flatten the Epidemic Curve of Coronavirus Disease. Emerg Infect. Dis. 202026, 1740–1748. [Google Scholar] [CrossRef]
  166. Fazio, R.H.; Ruisch, B.C.; Moore, C.A.; Granados Samayoa, J.A.; Boggs, S.T.; Ladanyi, J.T. Social distancing decreases an individual’s likelihood of contracting COVID-19. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2021118, e2023131118. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  167. Gostin, L.O.; Wiley, L.F. Governmental Public Health Powers During the COVID-19 Pandemic: Stay-at-home Orders, Business Closures, and Travel Restrictions. JAMA 2020323, 2137–2138. [Google Scholar] [CrossRef]
  168. Drechsler, Y.; Alcaraz, A.; Bossong, F.J.; Collisson, E.W.; Diniz, P.P. Feline coronavirus in multicat environments. Vet. Clin. N. Am. Small Anim. Pract. 201141, 1133–1169. [Google Scholar] [CrossRef]
  169. Ryan, J.; Mazingisa, A.V.; Wiysonge, C.S. Cochrane corner: Effectiveness of quarantine in reducing the spread of COVID-19. Pan Afr. Med. J. 202035, 18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  170. Brooks, S.K.; Webster, R.K.; Smith, L.E.; Woodland, L.; Wessely, S.; Greenberg, N.; Rubin, G.J. The psychological impact of quarantine and how to reduce it: Rapid review of the evidence. Lancet 2020395, 912–920. [Google Scholar] [CrossRef]
  171. Scott, F.W. Evaluation of risks and benefits associated with vaccination against coronavirus infections in cats. Adv. Vet. Med. 199941, 347–358. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  172. Fehr, D.; Holznagel, E.; Bolla, S.; Hauser, B.; Herrewegh, A.A.; Horzinek, M.C.; Lutz, H. Placebo-controlled evaluation of a modified life virus vaccine against feline infectious peritonitis: Safety and efficacy under field conditions. Vaccine 199715, 1101–1109. [Google Scholar] [CrossRef]
  173. Stone, A.E.; Brummet, G.O.; Carozza, E.M.; Kass, P.H.; Petersen, E.P.; Sykes, J.; Westman, M.E. 2020 AAHA/AAFP Feline Vaccination Guidelines. J. Feline Med. Surg. 202022, 813–830. [Google Scholar] [CrossRef]
  174. Balint, A.; Farsang, A.; Szeredi, L.; Zadori, Z.; Belak, S. Recombinant feline coronaviruses as vaccine candidates confer protection in SPF but not in conventional cats. Vet. Microbiol. 2014169, 154–162. [Google Scholar] [CrossRef]
  175. Vennema, H.; de Groot, R.J.; Harbour, D.A.; Dalderup, M.; Gruffydd-Jones, T.; Horzinek, M.C.; Spaan, W.J. Early death after feline infectious peritonitis virus challenge due to recombinant vaccinia virus immunization. J. Virol. 199064, 1407–1409. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  176. Polack, F.P.; Thomas, S.J.; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, J.L.; Perez Marc, G.; Moreira, E.D.; Zerbini, C.; et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N. Engl. J. Med. 2020383, 2603–2615. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  177. Baden, L.R.; El Sahly, H.M.; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, S.A.; Rouphael, N.; Creech, C.B.; et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N. Engl. J. Med. 2021384, 403–416. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  178. Sadoff, J.; Gray, G.; Vandebosch, A.; Cardenas, V.; Shukarev, G.; Grinsztejn, B.; Goepfert, P.A.; Truyers, C.; Fennema, H.; Spiessens, B.; et al. Safety and Efficacy of Single-Dose Ad26.COV2.S Vaccine against Covid-19. N. Engl. J. Med. 2021384, 2187–2201. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  179. Voysey, M.; Clemens, S.A.C.; Madhi, S.A.; Weckx, L.Y.; Folegatti, P.M.; Aley, P.K.; Angus, B.; Baillie, V.L.; Barnabas, S.L.; Bhorat, Q.E.; et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: An interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet 2021397, 99–111. [Google Scholar] [CrossRef]
  180. Tanriover, M.D.; Doganay, H.L.; Akova, M.; Guner, H.R.; Azap, A.; Akhan, S.; Kose, S.; Erdinc, F.S.; Akalin, E.H.; Tabak, O.F.; et al. Efficacy and safety of an inactivated whole-virion SARS-CoV-2 vaccine (CoronaVac): Interim results of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial in Turkey. Lancet 2021398, 213–222. [Google Scholar] [CrossRef]
  181. Ella, R.; Vadrevu, K.M.; Jogdand, H.; Prasad, S.; Reddy, S.; Sarangi, V.; Ganneru, B.; Sapkal, G.; Yadav, P.; Abraham, P.; et al. Safety and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBV152: A double-blind, randomised, phase 1 trial. Lancet Infect. Dis. 202121, 637–646. [Google Scholar] [CrossRef]
  182. Ali Waggiallah, H. Thrombosis Formation after COVID-19 Vaccination Immunological Aspects: Review Article. Saudi J. Biol. Sci. 202129, 1073–1078. [Google Scholar] [CrossRef]
  183. Schultz, N.H.; Sorvoll, I.H.; Michelsen, A.E.; Munthe, L.A.; Lund-Johansen, F.; Ahlen, M.T.; Wiedmann, M.; Aamodt, A.H.; Skattor, T.H.; Tjonnfjord, G.E.; et al. Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N. Engl. J. Med. 2021384, 2124–2130. [Google Scholar] [CrossRef]
  184. See, I.; Lale, A.; Marquez, P.; Streiff, M.B.; Wheeler, A.P.; Tepper, N.K.; Woo, E.J.; Broder, K.R.; Edwards, K.M.; Gallego, R.; et al. Case Series of Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome after COVID-19 Vaccination-United States, December 2020 to August 2021. Ann. Intern. Med. 2022. [Google Scholar] [CrossRef]
  185. Dagan, N.; Barda, N.; Kepten, E.; Miron, O.; Perchik, S.; Katz, M.A.; Hernan, M.A.; Lipsitch, M.; Reis, B.; Balicer, R.D. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting. N. Engl. J. Med. 2021384, 1412–1423. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  186. Hall, V.J.; Foulkes, S.; Saei, A.; Andrews, N.; Oguti, B.; Charlett, A.; Wellington, E.; Stowe, J.; Gillson, N.; Atti, A.; et al. COVID-19 vaccine coverage in health-care workers in England and effectiveness of BNT162b2 mRNA vaccine against infection (SIREN): A prospective, multicentre, cohort study. Lancet 2021397, 1725–1735. [Google Scholar] [CrossRef]
  187. Pawlowski, C.; Lenehan, P.; Puranik, A.; Agarwal, V.; Venkatakrishnan, A.J.; Niesen, M.J.M.; O’Horo, J.C.; Virk, A.; Swift, M.D.; Badley, A.D.; et al. FDA-authorized mRNA COVID-19 vaccines are effective per real-world evidence synthesized across a multi-state health system. Med 20212, 979–992. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  188. Levine-Tiefenbrun, M.; Yelin, I.; Katz, R.; Herzel, E.; Golan, Z.; Schreiber, L.; Wolf, T.; Nadler, V.; Ben-Tov, A.; Kuint, J.; et al. Initial report of decreased SARS-CoV-2 viral load after inoculation with the BNT162b2 vaccine. Nat. Med. 202127, 790–792. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  189. Holzworth, J. Infectious diseases of cats. Cornell Vet. 196353, 131–143. [Google Scholar]
  190. Weiss, R.C.; Oostrom-Ram, T. Inhibitory effects of ribavirin alone or combined with human alpha interferon on feline infectious peritonitis virus replication in vitro. Vet. Microbiol. 198920, 255–265. [Google Scholar] [CrossRef]
  191. Weiss, R.C.; Cox, N.R.; Martinez, M.L. Evaluation of free or liposome-encapsulated ribavirin for antiviral therapy of experimentally induced feline infectious peritonitis. Res. Vet. Sci. 199355, 162–172. [Google Scholar] [CrossRef]
  192. Khalili, J.S.; Zhu, H.; Mak, N.S.A.; Yan, Y.; Zhu, Y. Novel coronavirus treatment with ribavirin: Groundwork for an evaluation concerning COVID-19. J. Med. Virol. 202092, 740–746. [Google Scholar] [CrossRef]
  193. Zeng, Y.M.; Xu, X.L.; He, X.Q.; Tang, S.Q.; Li, Y.; Huang, Y.Q.; Harypursat, V.; Chen, Y.K. Comparative effectiveness and safety of ribavirin plus interferon-alpha, lopinavir/ritonavir plus interferon-alpha, and ribavirin plus lopinavir/ritonavir plus interferon-alpha in patients with mild to moderate novel coronavirus disease 2019: Study protocol. Chin. Med. J. 2020133, 1132–1134. [Google Scholar] [CrossRef]
  194. Dickinson, P.J.; Bannasch, M.; Thomasy, S.M.; Murthy, V.D.; Vernau, K.M.; Liepnieks, M.; Montgomery, E.; Knickelbein, K.E.; Murphy, B.; Pedersen, N.C. Antiviral treatment using the adenosine nucleoside analogue GS-441524 in cats with clinically diagnosed neurological feline infectious peritonitis. J. Vet. Intern. Med. 202034, 1587–1593. [Google Scholar] [CrossRef]
  195. Pedersen, N.C.; Perron, M.; Bannasch, M.; Montgomery, E.; Murakami, E.; Liepnieks, M.; Liu, H. Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg. 201921, 271–281. [Google Scholar] [CrossRef]
  196. Pedersen, N.C.; Kim, Y.; Liu, H.; Galasiti Kankanamalage, A.C.; Eckstrand, C.; Groutas, W.C.; Bannasch, M.; Meadows, J.M.; Chang, K.O. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg. 201820, 378–392. [Google Scholar] [CrossRef]
  197. Krentz, D.; Zenger, K.; Alberer, M.; Felten, S.; Bergmann, M.; Dorsch, R.; Matiasek, K.; Kolberg, L.; Hofmann-Lehmann, R.; Meli, M.L.; et al. Curing Cats with Feline Infectious Peritonitis with an Oral Multi-Component Drug Containing GS-441524. Viruses 202113, 2228. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  198. Hartmann, K.; Ritz, S. Treatment of cats with feline infectious peritonitis. Vet. Immunol. Immunopathol. 2008123, 172–175. [Google Scholar] [CrossRef]
  199. Veronese, N.; Demurtas, J.; Yang, L.; Tonelli, R.; Barbagallo, M.; Lopalco, P.; Lagolio, E.; Celotto, S.; Pizzol, D.; Zou, L.; et al. Use of Corticosteroids in Coronavirus Disease 2019 Pneumonia: A Systematic Review of the Literature. Front. Med. 20207, 170. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  200. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. JAMA 2020324, 1330–1341. [Google Scholar] [CrossRef]
  201. Group, R.C.; Horby, P.; Lim, W.S.; Emberson, J.R.; Mafham, M.; Bell, J.L.; Linsell, L.; Staplin, N.; Brightling, C.; Ustianowski, A.; et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N. Engl. J. Med. 2021384, 693–704. [Google Scholar] [CrossRef]
  202. Tanaka, Y.; Sato, Y.; Osawa, S.; Inoue, M.; Tanaka, S.; Sasaki, T. Suppression of feline coronavirus replication in vitro by cyclosporin A. Vet. Res. 201243, 41. [Google Scholar] [CrossRef]
  203. Tanaka, Y.; Sato, Y.; Takahashi, D.; Matsumoto, H.; Sasaki, T. Treatment of a case of feline infectious peritonitis with cyclosporin A. Vet. Re. Case Rep. 20153, e000134. [Google Scholar] [CrossRef]
  204. Cour, M.; Ovize, M.; Argaud, L. Cyclosporine A: A valid candidate to treat COVID-19 patients with acute respiratory failure? Crit. Care 202024, 276. [Google Scholar] [CrossRef]
  205. Rudnicka, L.; Glowacka, P.; Goldust, M.; Sikora, M.; Sar-Pomian, M.; Rakowska, A.; Samochocki, Z.; Olszewska, M. Cyclosporine therapy during the COVID-19 pandemic. J. Am. Acad. Dermatol. 202083, e151–e152. [Google Scholar] [CrossRef]
  206. Sanchez-Pernaute, O.; Romero-Bueno, F.I.; Selva-O’Callaghan, A. Why choose cyclosporin A as first-line therapy in COVID-19 pneumonia. Reumatol. Clin. 202117, 555–557. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  207. Softic, L.; Brillet, R.; Berry, F.; Ahnou, N.; Nevers, Q.; Morin-Dewaele, M.; Hamadat, S.; Bruscella, P.; Fourati, S.; Pawlotsky, J.M.; et al. Inhibition of SARS-CoV-2 Infection by the Cyclophilin Inhibitor Alisporivir (Debio 025). Antimicrob. Agents Chemother. 202064, e00876-20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  208. Carbajo-Lozoya, J.; Ma-Lauer, Y.; Malesevic, M.; Theuerkorn, M.; Kahlert, V.; Prell, E.; von Brunn, B.; Muth, D.; Baumert, T.F.; Drosten, C.; et al. Human coronavirus NL63 replication is cyclophilin A-dependent and inhibited by non-immunosuppressive cyclosporine A-derivatives including Alisporivir. Virus Res. 2014184, 44–53. [Google Scholar] [CrossRef]
  209. Hugo, T.B.; Heading, K.L. Prolonged survival of a cat diagnosed with feline infectious peritonitis by immunohistochemistry. Can. Vet. J. 201556, 53–58. [Google Scholar] [PubMed]
  210. Conforti, C.; Giuffrida, R.; Zalaudek, I.; Di Meo, N. Doxycycline, a widely used antibiotic in dermatology with a possible anti-inflammatory action against IL-6 in COVID-19 outbreak. Dermatol. Ther. 202033, e13437. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  211. Izes, A.M.; Yu, J.; Norris, J.M.; Govendir, M. Current status on treatment options for feline infectious peritonitis and SARS-CoV-2 positive cats. Vet. Q. 202040, 322–330. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  212. Hung, I.F.; Lung, K.C.; Tso, E.Y.; Liu, R.; Chung, T.W.; Chu, M.Y.; Ng, Y.Y.; Lo, J.; Chan, J.; Tam, A.R.; et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: An open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2020395, 1695–1704. [Google Scholar] [CrossRef]
  213. Doki, T.; Takano, T.; Kawagoe, K.; Kito, A.; Hohdatsu, T. Therapeutic effect of anti-feline TNF-alpha monoclonal antibody for feline infectious peritonitis. Res. Vet. Sci. 2016104, 17–23. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  214. Luo, P.; Liu, Y.; Qiu, L.; Liu, X.; Liu, D.; Li, J. Tocilizumab treatment in COVID-19: A single center experience. J. Med. Virol. 202092, 814–818. [Google Scholar] [CrossRef]
  215. Capra, R.; De Rossi, N.; Mattioli, F.; Romanelli, G.; Scarpazza, C.; Sormani, M.P.; Cossi, S. Impact of low dose tocilizumab on mortality rate in patients with COVID-19 related pneumonia. Eur. J. Intern. Med. 202076, 31–35. [Google Scholar] [CrossRef]
  216. Radbel, J.; Narayanan, N.; Bhatt, P.J. Use of Tocilizumab for COVID-19-Induced Cytokine Release Syndrome: A Cautionary Case Report. Chest 2020158, e15–e19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  217. Paediatric Intensive Care Society Statement: Increased Number of Reported Cases of Novel Presentation of Multisystem Inflammatory Disease; Paediatric Intensive Care Society: London, UK, 2020.
  218. Dufort, E.M.; Koumans, E.H.; Chow, E.J.; Rosenthal, E.M.; Muse, A.; Rowlands, J.; Barranco, M.A.; Maxted, A.M.; Rosenberg, E.S.; Easton, D.; et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State. N. Engl. J. Med. 2020383, 347–358. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  219. Feldstein, L.R.; Tenforde, M.W.; Friedman, K.G.; Newhams, M.; Rose, E.B.; Dapul, H.; Soma, V.L.; Maddux, A.B.; Mourani, P.M.; Bowens, C.; et al. Characteristics and Outcomes of US Children and Adolescents With Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Compared With Severe Acute COVID-19. JAMA 2021325, 1074–1087. [Google Scholar] [CrossRef]
  220. Tullie, L.; Ford, K.; Bisharat, M.; Watson, T.; Thakkar, H.; Mullassery, D.; Giuliani, S.; Blackburn, S.; Cross, K.; De Coppi, P.; et al. Gastrointestinal features in children with COVID-19: An observation of varied presentation in eight children. Lancet Child Adolesc. Health 20204, e19–e20. [Google Scholar] [CrossRef]
  221. LaRovere, K.L.; Riggs, B.J.; Poussaint, T.Y.; Young, C.C.; Newhams, M.M.; Maamari, M.; Walker, T.C.; Singh, A.R.; Dapul, H.; Hobbs, C.V.; et al. Neurologic Involvement in Children and Adolescents Hospitalized in the United States for COVID-19 or Multisystem Inflammatory Syndrome. JAMA Neurol. 202178, 536–547. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  222. Feldstein, L.R.; Rose, E.B.; Horwitz, S.M.; Collins, J.P.; Newhams, M.M.; Son, M.B.F.; Newburger, J.W.; Kleinman, L.C.; Heidemann, S.M.; Martin, A.A.; et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in U.S. Children and Adolescents. N. Engl. J. Med. 2020383, 334–346. [Google Scholar] [CrossRef]
  223. Blumfield, E.; Levin, T.L.; Kurian, J.; Lee, E.Y.; Liszewski, M.C. Imaging Findings in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated With Coronavirus Disease (COVID-19). AJR Am. J. Roentgenol. 2021216, 507–517. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  224. Alberer, M.; von Both, U. Cats and kids: How a feline disease may help us unravel COVID-19 associated paediatric hyperinflammatory syndrome. Infection 202149, 191–193. [Google Scholar] [CrossRef]
  225. Sharma, C.; Ganigara, M.; Galeotti, C.; Burns, J.; Berganza, F.M.; Hayes, D.A.; Singh-Grewal, D.; Bharath, S.; Sajjan, S.; Bayry, J. Multisystem inflammatory syndrome in children and Kawasaki disease: A critical comparison. Nat. Rev. Rheumatol. 202117, 731–748. [Google Scholar] [CrossRef]
  226. Groff, D.; Sun, A.; Ssentongo, A.E.; Ba, D.M.; Parsons, N.; Poudel, G.R.; Lekoubou, A.; Oh, J.S.; Ericson, J.E.; Ssentongo, P.; et al. Short-term and Long-term Rates of Postacute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection: A Systematic Review. JAMA Netw. Open 20214, e2128568. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  227. McAloose, D.; Laverack, M.; Wang, L.; Killian, M.L.; Caserta, L.C.; Yuan, F.; Mitchell, P.K.; Queen, K.; Mauldin, M.R.; Cronk, B.D.; et al. From People to Panthera: Natural SARS-CoV-2 Infection in Tigers and Lions at the Bronx Zoo. mBio 202011, e02220-20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  228. Gaudreault, N.N.; Trujillo, J.D.; Carossino, M.; Meekins, D.A.; Morozov, I.; Madden, D.W.; Indran, S.V.; Bold, D.; Balaraman, V.; Kwon, T.; et al. SARS-CoV-2 infection, disease and transmission in domestic cats. Emerg Microbes Infect 20209, 2322–2332. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  229. Miro, G.; Regidor-Cerrillo, J.; Checa, R.; Diezma-Diaz, C.; Montoya, A.; Garcia-Cantalejo, J.; Botias, P.; Arroyo, J.; Ortega-Mora, L.M. SARS-CoV-2 Infection in One Cat and Three Dogs Living in COVID-19-Positive Households in Madrid, Spain. Front. Vet. Sci. 20218, 779341. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  230. Giraldo-Ramirez, S.; Rendon-Marin, S.; Jaimes, J.A.; Martinez-Gutierrez, M.; Ruiz-Saenz, J. SARS-CoV-2 Clinical Outcome in Domestic and Wild Cats: A Systematic Review. Animals 202111, 2056. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  231. Ferasin, L.; Fritz, M.; Ferasin, H.; Becquart, P.; Corbet, S.; Ar Gouilh, M.; Legros, V.; Leroy, E.M. Infection with SARS-CoV-2 variant B.1.1.7 detected in a group of dogs and cats with suspected myocarditis. Vet. Rec. 2021189, e944. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  232. Chiba, S.; Halfmann, P.J.; Hatta, M.; Maemura, T.; Fan, S.; Armbrust, T.; Swartley, O.M.; Crawford, L.K.; Kawaoka, Y. Protective Immunity and Persistent Lung Sequelae in Domestic Cats after SARS-CoV-2 Infection. Emerg. Infect. Dis. 202127, 660–663. [Google Scholar] [CrossRef]
sk_SKSK