Aktuálne informácie o liečbe FIP v UK

Pôvodný článok: An update on treatment of FIP in the UK (1.2.2022)

Dr. Sam Taylor BVetMed(Hons) CertSAM DipECVIM-CA MANZCVS FRCVS Prof. Séverine Tasker BVSc BSc DSAM PhD DipECVIM-CA FHEA FRCVS, Prof. Danielle Gunn-Moore BSc(Hon), BVM&S, PhD, MANZCVS, FHEA, FRSB, FRCVS Dr. Emi Barker BSc BVSc PhD PGCertTLHE DipECVIM-CA MRCVS, Dr. Stephanie Sorrell BVetMed(Hons) MANZCVS DipECVIM-CA MRCVS

Vzhľadom na súčasnú situáciu Sam Taylor, Séverine Tasker, Danièlle Gunn-Moore, Emi Barker a Stephanie Sorrell diskutujú o liečebných protokoloch, ktoré pomáhajú lekárom pri zvládaní tohto vírusového ochorenia.

Úvod

Obrázok 1: Remdesivir určený na intravenóznu alebo subkutánnu aplikáciu

V auguste 2021 sa remdesivir (obrázok 1) stal legálne dostupným pre britských veterinárnych lekárov na liečbu FIP u mačiek. Odvtedy bolo a stále je úspešne liečených mnoho mačiek a mačiatok. Ako pri každom novom prípravku, so skúsenosťami sa prijímajú úpravy v protokoloch a vzhľadom na nedávne uvoľnenie (november 2021) perorálneho lieku GS-441524 (50 mg tablety) od špecializovaného výrobcu v Spojenom kráľovstve (obrázok 2) bol tento článok vypracovaný preto, aby podporil praktických lekárov pri používaní remdesiviru a GS-441524 pri liečbe FIP. Treba mať na pamäti, že liečbu môže byť potrebné prispôsobiť individuálnej mačke na základe odozvy, kompatibility a finančných možností klienta. Konkrétne protokoly uvedené nižšie môžu pomôcť veterinárom a ich klientom, ale nebudú vhodné pre všetky prípady.

Liečebné protokoly (aktualizované v novembri 2021)

Dávkovanie liekov sa oproti predchádzajúcim odporúčaniam zvýšilo na základe skúseností našich austrálskych kolegov, ktorí doteraz liečili viac ako 600 mačiek. Hoci niektoré mačky reagovali na predtým odporúčané nižšie dávky, zistili, že je možná recidíva na konci 84-dňového (12-týždňového) obdobia liečby alebo ku koncu tohto obdobia, čo viedlo k potrebe predĺženia liečby s vyšším denným dávkovaním. To bolo v konečnom dôsledku drahšie, ako keby sa liečba začala vyšším dávkovaním.

Obrázok 2: Perorálne tablety GS-441524

Pri použití remdesiviru a/alebo GS-441524 sú teraz k dispozícii možnosti liečby zahŕňajúce 12-týždňový liečebný cyklus injekčného remdesiviru, prechod z injekčného remdesiviru na perorálny GS-441524 alebo výlučne perorálny protokol GS-441524.

Navrhované dávkovanie, výhody a obmedzenia každého protokolu sú uvedené nižšie. Remdesivir sa nemôže podávať perorálne. Odporúčané dávkovanie liekov (tabuľka 1) závisí od klinického obrazu – t. j. či je prítomný výpotok alebo nie a či je prítomné očné a/alebo neurologické postihnutie – je to z dôvodu rozdielov v prieniku liečiva do tkanív. V prípade pochybností je vhodnejšie použiť vyššie dávkovanie.

Upozorňujeme, že tieto dávkovania perorálneho lieku GS-441524 sú vyššie, ako sa uvádza v niektorých publikáciách – je to preto, lebo v týchto publikáciách sa použili prípravky takzvaného GS-441524 z čierneho trhu, v ktorých nebolo potvrdené množstvo účinnej látky podanej mačkám. Dávkovania uvedené v tomto článku sú založené na skúsenostiach s používaním perorálneho prípravku so známym obsahom GS-441524, ktorý je legálne dostupný v Spojenom kráľovstve a Austrálii. Extrapolácia sa preto nedá použiť na iné perorálne prípravky, pri ktorých nie je známa účinná zložka a/alebo jej koncentrácia, alebo ich výrobca neuvádza.

Kombinované injekčné a perorálne liečebné protokoly

Rozhodnutie, kedy prejsť z injekčného remdesiviru na perorálny GS-441524, môže závisieť od tolerancie injekcií (alebo perorálneho podávania tabliet), rozdielov v cene prípravku (vrátane nákladov na ihly, injekčné striekačky, likvidáciu ostrých predmetov, straty), preferencií majiteľa a financií.

Skúsenosti naznačujú, že tento prechod sa môže uskutočniť medzi 7. a 14. dňom od začiatku intravenóznej alebo subkutánnej liečby remdesivirom. Zmenu možno vykonať priamo; remdesivir sa podáva jeden deň a tablety GS sa začnú podávať nasledujúci deň.

Zvolený protokol závisí od závažnosti ochorenia FIP u mačky. Dávkovanie je uvedené v tabuľke 1.

Závažný stav

Pokiaľ ide o závažný stav (anorexia, dehydratácia, mačka sa zvyčajne hospitalizuje):

  • Počiatočná liečba remdesivirom podávaným raz denne intravenózne (tabuľka 1) počas troch až štyroch dní – t. j. 1., 2., 3. a/alebo 4. deň. Tým sa dosiahne nasycovacia dávka lieku. Každý deň zrieďte požadovanú dávku remdesiviru na celkový objem 10 ml s fyziologickým roztokom a podávajte pomaly počas 20 až 30 minút manuálne alebo pomocou pumpy.
  • Následne podávajte raz denne SC remdesivir v rovnakej dávke (tabuľka 1) až do 7. až 14. dňa.
  • Na 8. až 15. deň prejdite na perorálne podávanie GS-441524 raz (alebo dvakrát) denne (tabuľka 1) a pokračujte minimálne do 84. dňa.

Tabuľka 1: Prehľad odporúčaní pre dávkovanie remdesiviru a GS-441524

Klinická prezentáciaRemdesivir – injekčneGS-441524 – orálne
Mačky s effúziou a bez očných alebo neurologických príznakov10 mg/kg 1x denne10-12 mg/kg 1x denne
Bez effúzie a bez očných alebo neurologických príznakov12 mg/kg 1x denne10-12 mg/kg 1x denne
Prítomné očné príznaky (effuzívna a neeffuzívna FIP)15 mg/kg 1x denne15 mg/kg 1x denne
Neurologické príznaky (effuzívna a neeffuzívna FIP)20 mg/kg 1x denne10 mg/kg dvakrát denne (t. j. 20 mg/kg v rozdelenej dávke)
Poznámka prekladateľa: v UK sa nepoužíva na legálnu liečbu injekčná forma GS-441524. Vzhľadom na to, že molekulová hmotnosť remdesiviru je cca 2x vyššia ako molekulová hmotnosť GS-441524, vychádza doporučené dávkovanie remdesiviru približne 2x vyššie ako u GS-441524. Zhodou okolností je biodostupnosť GS-441524 pri orálnom podaní cca 50% a tak je dávkovanie u tabliet s uvádzaným reálnym obsahom GS od výrobcu BOVA prakticky totožné s dávkovaním pri injekčnej aplikácii remdesiviru.

Menej závažný stav

Pokiaľ ide o menej závažný stav (normálna hydratácia, príjem potravy):

  • Úvodná liečba remdesivirom SC 1x denne (tabuľka 1) do 7. až 14. dňa.
  • Zmeňte na 1x (alebo 2x, ak je potrebná veľmi vysoká neurologická dávka) denne perorálne podávanie lieku GS-441524 (tabuľka 1) 8. až 15. deň a pokračujte najmenej do 84. dňa.

Výlučne perorálny protokol

V prípade, že injekčná liečba nie je tolerovaná/možná z finančného hľadiska, odporúča sa iba perorálny protokol liečby GS-441524:

  • 1x (alebo 2x, ak je potrebná veľmi vysoká neurologická dávka) denne perorálne GS-441524 (tabuľka 1) najmenej po dobu 84 dní.

Možné nežiadúce účinky remdesiviru:

Remdesivir sa zdá byť dobre tolerovaný. Boli však hlásené nasledujúce nežiadúce účinky:

  • Prechodný lokálny diskomfort/pichanie pri injekcii (pozri neskôr o prevencii).
  • Vznik/zhoršenie pleurálneho výpotku (nie vždy bielkovinového) počas prvých 48 hodín liečby, ktorý si niekedy vyžaduje drenáž.
  • Mačky môžu byť niekoľko hodín po intravenóznej aplikácii deprimované alebo im môže byť nevoľno.
  • Bolo hlásené zvýšenie aktivity enzýmu alanínaminotransferázy (nie je jasné, či v dôsledku základného ochorenia FIP alebo nežiaduceho účinku lieku).
  • Bola hlásená mierna periférna eozinofília.

Poznámka k váženiu mačiek

Počas liečby je veľmi dôležité vážiť mačky každý týždeň pomocou presných váh – pri úspešnej liečbe dôjde k nárastu hmotnosti a/alebo rastu mačiatok, čo si vyžiada zvýšenie dávky, aby sa zabezpečilo, že podávaná dávka antivirotika je stále vhodná pre typ liečenej FIP.

Možnosti pre klientov s obmedzeným rozpočtom

Upozorňujeme, že v ideálnom prípade by sa liečba mala podávať s použitím odporúčaných prípravkov a dávkovania čo najdlhšie (až 84 dní), aby sa zvýšila pravdepodobnosť vyliečenia.

Nižšie uvedené možnosti využite len v nevyhnutných prípadoch, pretože môže dôjsť k relapsu, ktorý si potom vyžaduje dlhšiu liečbu, čo vedie k zvýšeniu nákladov:

  • Perorálnu liečbu liekom GS-441524 podávajte len počas 84 dní, ako bolo uvedené vyššie.
  • Podávajte injekčný remdesivir alebo perorálny GS-441524 toľko dní, koľko si majiteľ môže dovoliť, a potom prejdite na perorálny meflochín 62,5 mg dvakrát až trikrát týždenne (u veľkých mačiek trikrát týždenne) alebo 20 mg až 25 mg perorálne raz denne (ak je možné zmeniť zloženie tabliet – napríklad Novalabs) na dokončenie 84-dňového liečebného protokolu; meflochín je lacnejší ako remdesivir a GS-441524, ale na posúdenie jeho účinnosti v tejto situácii je potrebný ďalší výskum.
  • Ak je potrebné zvýšiť dávku remdesiviru (napríklad v dôsledku neurologického ochorenia, ktoré sa objaví počas liečby), ale nie je možné si to dovoliť, možno pridať liečbu meflochínom ako doplnkovú liečbu, pretože je lacnejšia ako remdesivir, hoci na posúdenie účinku tejto kombinácie je potrebný ďalší výskum.
  • Mačací interferón omega sa používal aj v období po liečbe remdesivirom/GS-441524, ale na posúdenie, či je táto kombinácia potrebná, je potrebný ďalší výskum.

Podáva sa perorálna liečba s jedlom alebo bez jedla?

  • GS-441524 sa podáva nalačno (zapiť trochou vody) – jedlo sa môže podať 30 minút po liečbe.
  • Meflochín sa podáva s jedlom, inak často dochádza k vracaniu.

Pri podávaní perorálnych liekov nezabúdajte na podporu klientov, pretože to môže byť pre nich tiež náročné. Nasmerujte klientov na webovú stránku iCatCare, kde nájdete informácie a videá.

Ako môžem pomôcť majiteľom s aplikáciou remdesiviru SC?

Injekcia s remdesivirom môže spôsobiť prechodný lokálny diskomfort. Nasledujúce opatrenia môžu pomôcť znížiť nepríjemné pocity a zlepšiť spoluprácu:

  • Presvedčte sa, že majitelia používajú na vytiahnutie lieku z fľaštičky zakaždým novú ihlu (tým sa zníži riziko bakteriálnej kontaminácie fľaštičky, ako aj pretretie vrchnej časti fľaštičky s opakovane použiteľným tesnením alkoholom pred zavedením ihly).
  • Uistite sa, že majitelia po vytiahnutí lieku z fľaštičky a pred podaním injekcie vymenili ihlu (prepichnutie opakovane použiteľného tesnenia otupí ihlu).
  • Preferencie veľkosti ihly sa líšia; niektorí uprednostňujú ihlu 21G, aby bolo podanie injekcie rýchlejšie; iní považujú jemnejšiu ihlu 23G za lepšie tolerovanú, takže v prípade problémov sa môže oplatiť vyskúšať obe.
  • Miesta podania injekcie striedajte.
  • Remdesivir nechajte pred podaním zohriať na izbovú teplotu.
  • Na navodenie miernej sedácie/analgézie môže byť užitočný perorálny gabapentín (50 mg až 100 mg na mačku) a/alebo intramuskulárny alebo SC buprenorfín podaný najmenej 30 až 60 minút pred injekciou remdesiviru.
  • Oblasť, kam sa má injekcia aplikovať, sa môže tiež ostrihať, aby sa majiteľom pomohlo lokalizovať vhodné miesto na injekciu a aby sa 40 minút pred injekciou mohol aplikovať lokálny krém EMLA, hoci povrchová desenzibilizácia nemusí pomôcť, pretože nepríjemné pocity zvyčajne spôsobuje remdesivir pod kožou.
  • Zabezpečte, aby sa vždy podala celá dávka injekcie, a vyzvite majiteľov, aby hlásili akékoľvek nezdary, pretože to môže ovplyvniť rozhodnutia v prípade relapsu.
  • Mačky budú potrebovať niekoľko týždňov liečby. Povzbudzujte majiteľov, aby si injekciu spríjemnili používaním pamlskov v čase podávania injekcie alebo hladkaním, česaním či hraním sa s mačkou, ak je menej motivovaná jedlom. Navrhnite majiteľom, aby každý deň strávili čas so svojou mačkou pozitívnym spôsobom, aby sa predišlo akémukoľvek poškodeniu vzťahu medzi mačkou a majiteľom, ktoré môže znížiť mieru spolupráce.

Čo môžem očakávať počas liečby?

  • Počas prvých dvoch až piatich dní by ste mali pozorovať zlepšenie chovania, chuti do jedla, vymiznutie pyrexie a zníženie množstva brušnej (obrázok 3) alebo pleurálnej tekutiny, ak je prítomný výpotok ( upozorňujeme, že v niektorých prípadoch sa pleurálna tekutina môže v prvých dňoch prechodne zhoršiť – ak je mačka doma, odporučte majiteľovi merať pokojovú dychovú frekvenciu a námahu pri dýchaní) – výpotok zvyčajne ustúpi do dvoch týždňov.
  • Ak je výpotok prítomný aj po dvoch týždňoch, zvážte zvýšenie dávkovania.
  • Sérový albumín sa zvyšuje a globulín sa znižuje (to znamená, že sa normalizuje) v priebehu jedného až troch týždňov, ale všimnite si, že globulíny sa môžu spočiatku zvýšiť, keď sa absorbuje veľký objem výpotku.
  • Ústup lymfopénie a anémie môže trvať dlhšie, až 10 týždňov.
  • Mierna periférna eozinofília je bežným nálezom a môže byť priaznivým markerom pre ústup ochorenia, podobne ako u pacientov s COVID-19.
  • Veľkosť lymfatických uzlín sa v priebehu niekoľkých týždňov zmenší.
  • Ak pokrok nie je podľa očakávaní, zvážte prehodnotenie diagnózy (pozri ďalej) a/alebo zvýšenie dávkovania.
Obrázok 2. Mačka s FIP a ascitom. Efúzie by mali začať ustupovať v priebehu troch až piatich dní po začatí liečby.

Čo je potrebné sledovať počas liečby?

  • V ideálnom prípade biochémiu séra a hematológiu po dvoch týždňoch a potom každý mesiac.
  • U klientov s obmedzeným rozpočtom sledujte len hmotnosť/chovanie/efúziu/neurologické príznaky/klúčové biochemické abnormality (napríklad meranie len globulínu a bilirubínu).
  • Všimnite si, že aktivita enzýmu alanínotransaminázy (ALT) sa môže zvýšiť – nie je jasné, či je to spôsobené patológiou FIP alebo reakciou na liek, a zvyčajne to nie je dôvod na ukončenie liečby. Nie je známe, či v týchto prípadoch pomáha pridanie hepatoprotektívnej liečby (napríklad S-adenozyl-L-metionín).
  • Ultrasonografia v ambulancii na sledovanie ústupu výpotku a/alebo veľkosti lymfatických uzlín.

Ak pozorujem pozitívnu odozvu na liečbu, kedy mám liečbu ukončiť?

  • Nie skôr ako po 84 dňoch (12 týždňoch).
  • Overte vymiznutie predchádzajúcich abnormalít (klinicky, sono, biochemické a hematologické vyšetrenie).
  • Liečbu ukončite až po tom, ako bude mačka normálna (klinicky, biochemicky a hematologicky) najmenej dva týždne (ideálne štyri týždne).

Čo mám robiť, ak nepozorujem žiadnu alebo len čiastočnú odozvu na liečbu?

  • Uistite sa, že mačka má skutočne FIP – prehodnoťte diagnózu, hľadajte ďalšie patológie, zvážte opakovaný odber vzoriek (napríklad externú laboratórnu analýzu akejkoľvek tekutiny; cytológiu alebo biopsiu lymfatických uzlín).
  • Ak biochemické abnormality (najmä hyperglobulinémia a pomer albumínu ku globulínu) zostanú prítomné po 6 až 8 týždňoch, zvýšte dávkovanie ako pri relapse (pozri nižšie) o 3 mg/kg až 5 mg/kg denne a pokračujte v liečbe, pričom ju neukončite, kým sa parametre neznormalizujú aspoň 2 týždne, ako je uvedené vyššie v časti “kedy ukončiť liečbu?”. – To môže znamenať aj predĺženie liečby na viac ako 12 týždňov.

Čo mám monitorovať po liečbe?

  • Odporučte majiteľovi, aby mačku pozorne sledoval, či nedošlo k recidíve klinického stavu – toto sledovanie by malo pokračovať 12 týždňov po ukončení liečby.
  • V ideálnom prípade zopakujte biochémiu a hematológiu séra dva týždne a jeden mesiac po ukončení liečby (aby ste zistili akékoľvek zmeny, ktoré by mohli naznačovať predčasný relaps).
  • Upozorňujeme, že relaps sa môže vyskytnúť s klinickými príznakmi, ale bez akýchkoľvek významných biochemických/hematologických abnormalít.

Relaps

V prípade relapsu – napr. recidíva výpotku, pyrexia, rozvoj očných alebo neurologických príznakov alebo návrat hyperglobulinémie:

  • Uistite sa, že mačka má FIP – prehodnoťte diagnózu, zvážte ďalšie patológie, zvážte opakovaný odber vzoriek (napríklad externú laboratórnu analýzu akejkoľvek tekutiny, cytológiu alebo biopsiu lymfatických uzlín).
  • Ak sa počas liečby vyskytne relaps, zvýšte dávkovanie remdesiviru alebo GS-441524 a monitorujte liečbu ako predtým, pričom sa uistite, že liečba nebude ukončená skôr, ako bude mačka v norme aspoň dva týždne. Zvýšené dávkovanie závisí od dávkovania, ktoré mačka dostáva v čase vzniku relapsu, od povahy relapsu a od finančných možností, ale môže byť až do výšky odporúčanej dávky pri neurologickej FIP (pozri vyššie).
  • Ak sa relaps vyskytne po ukončení liečby, znovu začnite liečbu remdesivirom alebo GS-441524 s vyššou dávkou (zvyčajne o 3 mg/kg až 5 mg/kg denne vyššou ako predtým používané dávky) a liečte ďalších 12 týždňov. Použité zvýšené dávkovanie závisí od dávkovania, ktoré mačka dostávala v čase relapsu, a od povahy (napríklad závažnosti a/alebo rozvoja neurologických príznakov) relapsu, ale môže byť až do dávkovania odporúčaného pri neurologickej FIP (20 mg/kg – pozri tabuľku 1). Je možné, že niektoré mačky budú reagovať na kratšiu liečbu, ale v ideálnom prípade sa v liečbe relapsu po ukončení liečby pokračuje celých 12 týždňov, aby sa zabránilo opakovaniu relapsu.
  • Ak nie je možné zvýšiť dávkovanie remdesiviru alebo GS-441524 (napríklad už sa používa najvyššia neurologická dávka 20 mg/kg), zvážte použitie meflochínu ako doplnkovej liečby (pozri vyššie), pričom pokračujte v liečbe remdesivirom alebo GS-441524 v rovnakom dávkovaní.

Kastrácia a rutinné opatrenia v priebehu liečby FIP

  • Ak mačka reaguje na liečbu, kastrácia sa v ideálnom prípade uskutočňuje mesiac po jej ukončení. Ak však ponechanie nekastrovanej mačky spôsobuje veľký stres – napríklad pokusy o útek alebo stres, keď sú matky v období ruje, je vhodné uprednostniť kastráciu počas liečby. Ak je potrebná druhá možnosť, kastrácia by sa mala v ideálnom prípade vykonať v čase, keď mačka dobre zvláda liečbu a po kastrácii jej zostávajú ešte aspoň dva týždne liečby (takže antivírusová liečba prebieha v čase potenciálneho “stresu” po kastrácii).
  • Neexistuje žiadna kontraindikácia pre bežné odčervenie a liečbu proti blchám u mačiek liečených remdesivirom alebo GS-441524.
  • Nie sú k dispozícii žiadne informácie o vakcinácii mačiek liečených na FIP. Ak je mačka počas liečby v poriadku, má sa očkovať ako zvyčajne, pretože je stále pravdepodobné, že očkovanie bude mať ochranný účinok. U mačiek, ktoré absolvovali úvodné kolo, zvážte podanie tretej dávky vakcíny po ukončení liečby FIP (pozri WSAVA Vaccination Guidelines).
  • Ak sú potrebné veterinárne zákroky, pobyt na klinike by sa mal minimalizovať a mali by sa zaviesť protokoly a manipulácia podľa Cat Friendly Clinic, aby sa zabránilo stresu mačky.

Doplnková liečba

  • Ak mačka dostáva prednizolón, mal by sa počas podávania remdesiviru alebo GS-441524 vysaďovať a potom úplne vysadiť, pokiaľ nie je potrebný na krátkodobú liečbu špecifického imunitne sprostredkovaného ochorenia, ktoré vzniklo v dôsledku FIP – napríklad hemolytickej anémie.
  • Podporná liečba, ako sú antiemetiká, látky stimulujúce chuť do jedla, tekutinová terapia a analgetiká, sa môže podľa potreby podávať spolu s remdesivirom alebo GS-442415.

Možné budúce aktualizácie

Počas liečby týmito liekmi sa neustále učíme a odporúčania sa môžu časom zmeniť. Na mačkách sa testovali aj iné látky – napríklad inhibítory proteáz (ako GC376) a iné nukleozidové analógy (ako molpurinavir), ktoré však v súčasnosti nie sú komerčne dostupné. Ako tieto látky a iné imunomodulačné látky (ako napríklad polyprenyl imunostimulant) zapadnú do budúcich protokolov, nie je v súčasnosti známe.

Poznámka prekladateľa: Originálny článok vyšiel a bol aktualizovaný vo februári 2022, odkedy sa na trh dostal molnupiravir oficálne určený na liečbu COVID-19 u ľudí, a existuje tak istá možnosť jeho využitia aj pri liečbe FIP.

Poďakovanie

Ďakujeme Richardovi Malikovi a Sally Cogginsovej za ich rady pri príprave tohto článku.

Dr. Richard Malik DVSc MVetClinStud PhD FASM absolvoval štúdium na Univerzite v Sydney v roku 1981. Je špecialistom na internú medicínu malých zvierat a špeciálne sa zaujíma o infekčné ochorenia psov a mačiek. Pracuje v Centre pre veterinárne vzdelávanie a pomáha organizovať CPD.

Dr. Sally Coggins BVSc (hons I) MANZCVS (Feline Medicine) ukončila štúdium na Univerzite v Sydney v roku 2007 s vyznamenaním prvej triedy. Sally v súčasnosti skúma nové antivírusové terapeutiká na liečbu infekčnej peritonitídy mačiek a vedie klinické skúšky otvorené pre národný nábor.

Poradenská linka FIP

Vyššie uvedení odborníci sa spojili, aby spustili e-mailovú adresu “FIP advice” (fipadvice@gmail.com), na ktorej dobrovoľne odpovedajú na otázky týkajúce sa novej liečby a šíria informácie medzi veterinármi a veterinárnymi sestrami v Spojenom kráľovstve. Doteraz odpovedali na poradenskej linke na viac ako 150 e-mailov.

sk_SKSK