Potenciálne terapeutické možnosti pre pacientov so SARS-CoV-2 na základe stratégií u FIP: invázia do centrálneho nervového systému a pokrytie liekmi

Pôvodný článok: Perspectives: potential therapeutic options for SARS-CoV-2 patients based on feline infectious peritonitis strategies: central nervous system invasion and drug coverage; 3.4.2020

Mark Olsen, Sarah E. Cook, Vanthida Huang, Niels Pedersen, Brian G. Murphy

mmc1.pdf (481K)GUID: 11CE8654-CE56-4ADD-BAFE-89148CD7B85B

mmc2.pptx (89K)GUID: B54BAF6A-499A-4C08-BA54-AE176355E36B

Počet infekciií koronavírusom ťažkého akútneho respiračného syndrómu 2. typu (SARS-CoV-2) sa globálne naďalej zvyšuje a lekári v nemocniciach v súčasnosti pripravujú zoznamy terapií schválených americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) ako možností liečby SARS-CoV- 2. Už niekoľko rokov skúmame antikoravírusové terapie zamerané na mačaciu infekčnú peritonitídu (FIP) [1,2], chorobu spôsobenú koronavírusom s takmer 100% úmrtnosťou u mačkovitých šeliem. Mačací enterický koronavírus (FECV), ktorý sa bežne vyskytuje v mnohých asymptomatických mačkách, mutuje do virulentného a letálneho FIP koronavírusu [3]. Veríme, že naše experimentálne výskumy pri liečbe FIP môžu byť relevantné a použiteľné pre posledné výsledky in vitro testov SARS-CoV-2 [4] pri absencii rozsiahlych laboratórnych a humánnych klinických štúdií. Inhibítor FIP koronavírusovej proteázy (GC376) bol úspešný pri liečbe FIP u podskupiny mačkovitých šeliem; avšak v prípadoch neurologického postihnutia nebol inhibítor proteázy schopný zabrániť progresii ochorenia centrálneho nervového systému (CNS), čo malo za následok neurologickú FIP a následnú eutanáziu [5]. Inhibítor polymerázy GS-441524 už preukázal významnú aktivitu v mačacej klinickej štúdii proti FIP [1], ale liečba neurologického postihnutia musí byť ešte preukázaná. Remdesivir, ktorý je proliečivom látky GS-441524, predstavuje veľké nádeje pri liečbe SARS-CoV-2 [6], ale v súčasnosti nie je schválený FDA a je k dispozícii iba v intravenóznej forme. Existuje urgentná potreba terapií proti SARS-CoV-2, s dobrou orálnou biologickou dostupnosťou a schválených FDA, vhodných pre orgány, ktoré exprimujú SARS-CoV-2 cieľový angiotenzín-konvertujúci enzým 2 (ACE2) a môžu synergzovať s remdesivrom. Aj keď podrobné experimentálne výsledky budú oznámené inde (nepublikované údaje z BGM Laboratory), veríme, že naše výskumy by mohli okrem podpornej starostlivosti pomôcť lekárom aj ohľadne možností liečby.

Koronavírus ťažkého akútneho respiračného syndrómu 1. typu (SARS-CoV-1) a SARS-CoV-2 sa zameriavajú na ACE2 ako receptor [7], ktorý je u ľudí exprimovaný v pľúcach, srdci, gastrointestinálnom trakte a CNS [8]. Je známe, že SARS-CoV-1 preniká do CNS cestou čuchového nervu a čuchového bulbu [9], podobne ako iné koronavírusy [10]. U pacientov s koronavírusovým ochorením 2019 (COVID-19), ochorením spôsobeným SARS-CoV-2, sa často vyskytuje anosmia (strata čuchu), čo naznačuje, že SARS-CoV-2 po infikovaní používa rovnakú cestu. Takmer všetky betakoronavírusy prenikajú do CNS [10] a SARS-CoV-1 a SARS-CoV-2 majú rovnaký receptor ACE2. Je tiež rozumné sa domnievať, že k masívnej infekcii mozgového kmeňa u experimentálnych zvierat po nazálnej expozícii SARS-CoV-1 [9] môže dôjsť aj pri SARS-CoV-2, čo môže prispieť k náhlemu respiračnému zlyhaniu, ako je pozorované u niektorých pacientov [10]. Nie je jasné, či sa môže penetrácia SARS-CoV-2 CNS vyskytnúť aj u pacientov s nedávnym poškodením hematoencefalickej bariéry (BBB) ​​po mŕtvici alebo inej mozgovej príhode. Ako sme ukázali na mačkách, dôsledky prieniku do CNS zdôrazňujú potrebu viacúčelovej orgánovo vhodnej stratégie, ktorá potlačí SARS-CoV-2 v periférii aj v mozgu.

Zistili sme, že nelfinavir a amodiaquin vykazujú in vitro anti-FIP aktivitu, ktorá je porovnateľná s chlorochínom, a je lepšia ako ribavirín, penciklovir, favipiravir a nafamostat proti SARS-CoV-2 [4]. Amodiaquin, podobne ako chlorochin a hydroxychlorochin, je 4-aminochinolínové antimalarické liečivo prenikajúce do CNS, ktoré inhibuje tvorbu hemozoínu u parazitov, ale bol stiahnutý z trhu USA, hoci je stále dostupný v iných krajinách. O amodiaquine je známe, že vykazuje určitú antivírusovú aktivitu a boli vyvinuté deriváty na inhibíciu infekcie vírusom Ebola [11]. Farmakogenomika ukázala, že prítomnosť alely CYP450 2C8 * 2 významne prispieva k toxicite amodiaquinu [12]. Medzi vhodné parametre monitorovania patrí kompletný krvný obraz s diferenciálnymi a pečeňovými funkčnými testami, pretože závažnými nežiaducimi účinkami sú agranulocytóza a hepatotoxicita, pričom miernymi nežiaducimi účinkami sú nevoľnosť, zvracanie a svrbenie. Na liečbu malárie je dostupný amodiaquine/artesunate; je nákladovo efektívny a dostupný mimo USA. Toto je tretí výskum 4-aminochinolínu a jeho aktivity proti koronavírusu a dopĺňa klinické výskumy z Číny [13,14]. Okrem toho je dobre známe, že 4-aminochinolíny prenikajú do BBB a boli skúmané na širokospektrálnu antivírusovú aktivitu proti rôznym vírusovým infekciám, vrátane vírusov Zika [15], Dengue [16] a Ebola [17]. Môže byť tiež užitočný pre tých pacientov, ktorí trpia SARS-CoV-2 v mozgovom kmeni. Antivírusové mechanizmy pôsobenia chlorochínu môžu zahrnovať zmenu uvoľňovania endozomálnej RNA [15], zmenu autofágicky závislej vírusovej replikácie [15] a inhibíciu ACE2 glykozylácie [18].

Nelfinavir je starší inhibítor proteázy vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV) schopný inhibovať HIV-1 a v menšej miere HIV-2 proteázy [19], ale už nie je prvou voľbou liečby. Má však spektrum aktivity, ktoré zahŕňa SARS-CoV-1 [20] aj FIP koronavírus [21], je perorálne biologicky dostupný a môže dosiahnuť plazmatickú koncentráciu 7,3 mg/l pri dávke 3000 mg dvakrát denne [ 22]. Na liečbu SARS-CoV-1 [23] sa používali ďalšie proteázové inhibítory vrátane kombinácie lopinaviru a ritonaviru a boli použité na liečbu SARS-CoV-2 v Singapure [24] a Číne [25]. Existujú však problémy spojené s toxicitou pri predpísaných dávkach [24], ako aj s účinnosťou v režime monoterapie [25]. Hypotéza o použití starších antiretrovírusových látok s vyššou toxicitou, ale potenciálne širším antivírusovým spektrom aktivity, nie je nová. Experimentálny výskum nelfinaviru potláčajúceho FIP koronavírus [21] však poskytuje ďalšie dáta, na základe ktorých by sa nelfinavir mohol považovať za alternatívu pre SARS-CoV-2. Medzi vhodné parametre monitorovania nelfinaviru patrí echokardiogram na predĺženie QT intervalu a torsades de pointes, ako aj hnačky, únava (10–20%), lipodystrofia a hyperglykémia.

Tieto výskumy in vitro aktivity proti FIP koronavírusu nenahrádzajú klinické údaje a štúdie, ale môžu poskytnúť smer pre terapeutické off-label stratégie. Mutácia FECV na FIP koronavírus môže poskytnúť paradigmu na zváženie vzťahu medzi rôznymi kmeňmi SARS-CoV-2. Nelfinavir, chlorochín a hydroxychlorochín sú schválené FDA, orálne biologicky dostupné a komerčne dostupné a existujú aspoň dáta o ich účinku proti SARS-CoV-1, alebo SARS-CoV-2 in vitro. Nelfinavir môže byť alternatívou k lopinaviru/ritonaviru. Amodiaquine, hydroxychlorochin a chloroquine vykazujú schopnosť penetrácie do CNS. Amodiaquine môže byť alternatívou k chlorochínu na územiach, kde je k dispozícii. Tieto prostriedky môžu klinickým lekárom ponúknuť ďalšiu terapeutickú stratégiu presahujúcu podpornú starostlivosť ako monoterapiu alebo v kombinácii.

Referencie

  1.  Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C. The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies. Vet Microbiol. 2018;219:226–233. doi: 10.1016/j.vetmic.2018.04.026. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  2. Pedersen NC, Eckstrand C, Liu H, Leutenegger C, Murphy B. Levels of feline infectious peritonitis virus in blood, effusions, and various tissues and the role of lymphopenia in disease outcome following experimental infection. Vet Microbiol. 2015;175:157–166. doi: 10.1016/j.vetmic.2014. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  3. Licitra BN, Millet JK, Regan AD, Hamilton BS, Rinaldi VD, Duhamel GE. Mutation in spike protein cleavage site and pathogenesis of feline coronavirus. Emerg Infect Dis. 2013;19:1066–1073. doi: 10.3201/eid1907.121094. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  4. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30:269–271. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  5. Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 2018;20:378–392. doi: 10.1177/1098612X17729626. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  6. Ko WC, Rolain JM, Lee NY, Chen PL, Huang CT, Lee PI. Arguments in favour of remdesivir for treating SARS-CoV-2 infections. Int J Antimicrob Agents. 2020 doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105933. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  7. Qiu Y, Zhao YB, Wang Q, Li JY, Zhou ZJ, Liao CH. Predicting the angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) utilizing capability as the receptor of SARS-CoV-2. Microbes Infect. 2020 Mar 19 doi: 10.1016/j.micinf.2020.03.003. [Epub ahead of print] [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  8. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004;203:631–637. doi: 10.1002/path.1570. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  9. Netland J, Meyerholz DK, Moore S, Cassell M, Perlman S. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection causes neuronal death in the absence of encephalitis in mice transgenic for human ACE2. J Virol. 2008;82:7264–7275. doi: 10.1128/JVI.00737-08. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  10. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J Med Virol. 2020 Feb 27 doi: 10.1002/jmv.25728. [Epub ahead of print] [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  11. Sakurai Y, Sakakibara N, Toyama M, Baba M, Davey RA. Novel amodiaquine derivatives potently inhibit Ebola virus infection. Antiviral Res. 2018;160:175–182. doi: 10.1016/j.antiviral.2018.10.025. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  12. Gil JP, Gil Berglund E. CYP2C8 and antimalaria drug efficacy. Pharmacogenomics. 2007;8:187–198. doi: 10.2217/14622416.8.2.187. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  13. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Clin Infect Dis. 2020 Mar 9 doi: 10.1093/cid/ciaa237. [Epub ahead of print] [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  14. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020;14:72–73. doi: 10.5582/bst.2020.01047. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  15. Zhang S, Yi C, Li C, Zhang F, Peng J, Wang Q. Chloroquine inhibits endosomal viral RNA release and autophagy-dependent viral replication and effectively prevents maternal to fetal transmission of Zika virus. Antiviral Res. 2019;169 doi: 10.1016/j.antiviral.2019.104547. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  16. Al-Bari MAA. Targeting endosomal acidification by chloroquine analogs as a promising strategy for the treatment of emerging viral diseases. Pharmacol Res Perspect. 2017;5:e00293. doi: 10.1002/prp2.293. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  17. Du X, Zuo X, Meng F, Wu F, Zhao X, Li C. Combinatorial screening of a panel of FDA-approved drugs identifies several candidates with anti-Ebola activities. Biochem Biophys Res Commun. 2020;522:862–868. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.11.065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  18. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005;2:69. doi: 10.1186/1743-422X-2-69. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  19. Witvrouw M, Pannecouque C, Switzer WM, Folks TM, De Clercq E, Heneine W. Susceptibility of HIV-2, SIV and SHIV to various anti-HIV-1 compounds: implications for treatment and postexposure prophylaxis. Antivir Ther. 2004;9:57–65. [PubMed] [Google Scholar]
  20. Yamamoto N, Yang R, Yoshinaka Y, Amari S, Nakano T, Cinatl J. HIV protease inhibitor nelfinavir inhibits replication of SARS-associated coronavirus. Biochem Biophys Res Commun. 2004;318:719–725. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.04.083. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  21. Hsieh LE, Lin CN, Su BL, Jan TR, Chen CM, Wang CH. Synergistic antiviral effect of Galanthus nivalis agglutinin and nelfinavir against feline coronavirus. Antiviral Res. 2010;88:25–30. doi: 10.1016/j.antiviral.2010.06.010. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  22. Pan J, Mott M, Xi B, Hepner E, Guan M, Fousek K. Phase I study of nelfinavir in liposarcoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2012;70:791–799. doi: 10.1007/s00280-012-1961-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  23. Yao TT, Qian JD, Zhu WY, Wang Y, Wang GQ. A systematic review of lopinavir therapy for SARS coronavirus and MERS coronavirus—a possible reference for coronavirus disease-19 treatment option. J Med Virol. 2020 Feb 27 doi: 10.1002/jmv.25729. [Epub ahead of print] [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  24. Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, Low JG, Tan SY, Loh J. Epidemiologic features and clinical course of patients infected with SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020 Mar 3 doi: 10.1001/jama.2020.3204. [Epub ahead of print] [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  25. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18 doi: 10.1056/NEJMoa2001282. [Epub ahead of print] [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Pridaj komentár

Vaša e-mailová adresa nebude zverejnená.

sk_SKSK