Antivírusové lieky na liečbu enzootickej infekcie mačacím koronavírusom v chovateľských staniciach a prečo to nemusí byť dobrý nápad

Niels C. Pedersen, DVM PhD,
1.4.2023

Pôvodný článok: Antiviral Drugs for Control of Enzootic Feline Coronavirus Infection in Pedigreed Catteries and why it may not be a good idea

Pri diskusii o infekcii mačacím koronavírusom (FCoV) v prostredí s viacpočetnou skupinou mačiek je dôležité pochopiť správne názvoslovie. Termín FCoV je súhrnný termín pre dva historicky pomenované vírusy. Ako pôvodca mačacej infekčnej peritonitídy (FIP) u mačiek bol nakoniec identifikovaný koronavírus, ktorý bol pomenovaný ako vírus FIP alebo FIPV (Ward, 1970; Zooket al., 1968). Následne sa zistilo, že FIPV je mutantná forma FCoV, ktorá sa vyskytovala v tele mačiek infikovaných rozšíreným a minimálne patogénnym enterickým koronavírusom a bola pomenovaná ako mačací enterický koronavírus (FECV) (Pedersen a kol., 1981). Aby sa predišlo nedorozumeniam, tento autor uprednostňuje odkazovať na tú formu FCoV, ktorá sa vzťahuje na bezprostrednú diskusiu. Preto je vhodné používať termín FIPV, keď sa diskutuje o forme FCoV, ktorá sa nachádza v špecifickom type bielych krviniek (monocyty/makrofágy) v postihnutých tkanivách a telesných tekutinách mačiek s FIP. Termín FECV sa používa, keď sa hovorí o forme FCoV, ktorá spôsobuje chronické a intermitentné infekcie epitelu v dolnej časti čreva zdravých mačiek a vo veľkom množstve sa vylučuje s výkalmi. Enzootický je správny termín pre infekcie, ktoré sa vyskytujú v populácii zvierat, zatiaľ čo endemický je zodpovedajúci termín používaný pre ľudí. Klinické “príznaky” sú to, čo veterinárni lekári a pediatri pozorujú pri fyzikálnom vyšetrení alebo čo im sprostredkujú majitelia/rodičia, zatiaľ čo symptómy sú to, čo pacienti opisujú svojim lekárom. Preto “epizootický” a ” symptómy” nie sú striktne veterinárne termíny.

FECV, podobne ako mnohé iné mikrobiálne infekcie mačiek, sa v populácii udržiava ako chronická alebo často sa objavujúca bezpríznaková infekcia. FECV sa prvýkrát vylučuje v truse približne od 9. – 10. týždňa života, čo sa zhoduje so stratou materskej imunity (Pedersen et al., 2008). Infekcia prebieha fekálno-orálnou cestou a je zameraná na črevný epitel a primárne príznaky enteritídy sú mierne alebo zvyčajne nevýrazné (Pedersen et al., 2008; Vogel et al., 2010). K následnému vylučovaniu do stolice dochádza z hrubého čreva a po niekoľkých týždňoch alebo mesiacoch zvyčajne ustáva (Herrewegh et al.,1997; Pedersen et al., 2008; Vogel et al., 2010) s rozvojom imunity. Výsledná imunita je notoricky krátkodobá a počas života sú bežné opakované infekcie (Pearson et al., 2016; Pedersen et al., 2008). Zdá sa, že časom sa vyvinie silnejšia imunita a ukazuje sa, že u mačiek starších ako 3 roky je menej pravdepodobné, že sa znovu nakazia a stanú sa fekálnymi vylučovačmi (Addie et al., 2003). Hoci úroveň expozície FECV je primárnym rizikovým faktorom FIP v chovoch mačiek (Foley a kol., 1997), zdravie imunitného systému v čase vzniku mutantného FIPV je hlavným determinantom výskytu FIP v akejkoľvek populácii alebo skupine mačiek.¹

FIP je spôsobená špecifickými mutantmi, ktoré vznikli počas infekcie vírusom FECV (Poland et al., 1996; Vennema et al., 1995).¹ Tieto mutanty spôsobujúce FlP sa v organizme vyvíjajú s určitou frekvenciou, ale našťastie väčšinu z nich eliminuje zdravý imunitný systém (Poland et al., 1996).¹ Vzhľadom na vzťah medzi enzootickou infekciou vírusom FECV a FIP je logické predchádzať FIP minimalizovaním expozície vírusu FECV. Keďže “žiadna vakcína nemôže vytvoriť lepšiu imunitu ako prirodzená infekcia” a vzhľadom na to, čo je známe o slabosti a krátkodobosti prirodzenej imunity proti FECV (Pearson et al., 2016; Pedersen et al., 2008), je nepravdepodobné, že sa podarí vyvinúť účinné vakcíny proti FECV.

Hoci enzootická infekcia FECV nie je vhodná na vakcináciu, je možné pomocou dôkladného testovania na prítomnosť nosičov a prísnej karantény eliminovať FECV v skupine chovných výskumných mačiek (Hickman et al., 1995). FECV je však v prírode taký všadeprítomný a ľahko sa šíri priamym aj nepriamym kontaktom mačky s mačkou a na fomitoch prenášaných na osobách, že sú potrebné najprísnejšie karanténne zariadenia a postupy, aby sa zabránilo jeho šíreniu. Ako prísna musí byť karanténa? Skúsenosti s testovaním a odstraňovaním v spojení s karanténou na elimináciu a prevenciu infekcie FECV sú obmedzené len na jednu správu (Hickman a kol., 1995). FECV bol eliminovaný zo špecifického chovu mačiek bez patogénov na UC Davis odstránením vylučovačov vírusu a dôsledným sprísnením karanténnych postupov pre zostávajúcu kolóniu (Hickman et al., 1995). Napriek tomu sa FECV do tejto kolónie niekoľko rokov opäť dostával, a to napriek všetkým pokusom zabrániť jeho šíreniu (Pedersen NC, UC Davis, nepublikované, 2022). Jediný príklad účinnej karantény pre FECV bol opísaný pre mačky na Falklandských ostrovoch (Addie et al.,2012). Tieto ostrovy vo vzdialenom južnom Atlantickom oceáne zostali našťastie bez výskytu FECV, pravdepodobne vďaka svojej extrémnej izolácii. Boli prijaté opatrenia na zabránenie budúcemu neúmyselnému zavlečeniu FECV na ostrovy (Addie et al., 2012). Na základe týchto skúseností s črevnými koronavírusmi mačiek a myší je nepravdepodobné, že by sa FECV mohol udržať mimo akejkoľvek skupiny mačiek chovaných v domácom prostredí s čímkoľvek menším ako s najprísnejšími postupmi izolácie a prevencie infekcie.

Zaujímavý prístup k prevencii alebo oddialeniu infekcie FECV u mačiatok v chovných staniciach sa označoval ako “skoré odstavenie a izolácia” (Addie et al. 1995²). Bol založený na zistení, že mačiatka narodené matkám vystaveným alebo infikovaným FECV majú materskú imunitu voči infekcii až do veku 9 týždňov (Pedersen et al., 2008). Preto mačiatka odstavené niekoľko týždňov pred stratou tejto imunity (4 – 6 týždňov veku) sú zvyčajne bez infekcie a ak sa odoberú od matky a izolujú od iných mačiek, teoreticky by sa mohli udržať bez vírusu. Tento postup bol spočiatku populárny, ale potrebné zariadenia a karanténne postupy potrebné na zabránenie neskoršej infekcii bolo ťažké udržať v chovoch s väčším počtom chovných mačiek (> 5 mačiek, Hartmann et al., 2005; > 10 mačiek Addie et al., 1995²). Preto eliminácia FECV u mačiatok skorým odstavom a izoláciou bola vo väčšine bežných domovov/chovných staníc odsúdená na neúspech vzhľadom na zväčša nevyhnutné vystavenie FECV, ktoré sa vyskytuje pri chove, odchove a vystavovaní plemenných mačiek.

Ďalším problémom skorého odstavenia a izolácie je potreba oddeliť mačiatka bez vírusu od ostatných mačiek vo veľkej skupine. Tento problém by sa dal obísť, ak by sa všetky mačky mohli zbaviť infekcie v rovnakom čase. To sa dá dosiahnuť sériovým testovaním výkalov na vylučovanie FECV počas určitého obdobia a vyradením všetkých vylučujúcich mačiek. Keďže však značná časť mačiek v chovoch, ktoré sú zapojené do enzootického ochorenia FECV, vylučujú FECV výkalmi (Foley a kol., 1997; Herrewegh a kol., 1997), vyradenie mačiek môže mať vážny vplyv na genofond (Hickman a kol. 1995). To vyvoláva otázku – môže sa FECV eliminovať u všetkých mačiek v skupine súčasne? Zaujímavé je, že relatívne nedávny objav účinných antivirotík proti FIP poskytol aj možnú metódu eliminácie všetkých šíriteľov vírusu súčasne (Pedersen et al.,2018, 2019). Prvé štúdie o takomto použití antivirotík, ako je GS-441524, hoci majú pomerne predbežný charakter, naznačujú, že FECV možno eliminovať z uzavretej skupiny mačiek relatívne krátkou liečbou (Addie et al., 2023).

Za predpokladu, že FECV možno eliminovať ako enzootický vírus zo skupiny mačiek použitím špecifických antivirotík, aké sú úskalia takéhoto postupu? Prvým úskalím sú náklady na antivirotiká, časté testovanie výkalov potrebné na identifikáciu vylučujúcich zvierat a vytvorenie a udržiavanie primeraných karanténnych zariadení a praxe. Preto sú domáce zariadenia so slabými bariérovými izolačnými postupmi na udržanie tejto skupiny mačiek bez FECV počas dlhšieho obdobia odsúdené na neúspech. Druhé úskalie súvisí s bežnými činnosťami chovu a vystavovania plemenných mačiek. Chov plemenných mačiek zahŕňa častú interakciu mačiek, ako aj ľudí v kontakte s mačkami a medzi sebou navzájom. Je tiež ťažké si predstaviť, že by sa chovateľ plemenných mačiek a vášnivý účastník výstav zriekol všetkých radostí z chovu a vystavovania svojich mačiek tým, že by sa vyhýbal všetkým takýmto interakciám. Konečná otázka znie: “Teraz, keď sú mačky zbavené FECV, čo s nimi budete robiť?”. Aká je šanca, že po opustení kontrolovaného prostredia zostanú bez FECV po nejakú dlhšiu dobu? Nebudú mať žiadnu imunitu voči FECV a budú veľmi citlivé na najmenšie expozície. To isté bude platiť aj pre skupinu mačiek, z ktorej pochádzajú. Napokon, neustála liečba antivirotikami, ktorá je potrebná na udržanie skupiny mačiek bez infekcie FECV, pravdepodobne spôsobí vznik rezistencie na lieky. V súčasnosti vieme, že rezistencia na GS-441524 sa môže vyskytnúť u mačiek liečených na FIP, a výskumníci z UC Davis¹ aj Cornell University³ sa zhodujú, že získanie rezistencie na lieky pri enzootických infekciách FECV by prevážilo akýkoľvek potenciálny prínos takejto liečby na výskyt FIP. FIP je v súčasnosti liečiteľná vo viac ako 90 % prípadov⁴ a aj keď sa objaví rezistencia na antivirotiká, je vo veľkej miere obmedzená na postihnutú mačku. Dá sa tvrdiť, že infekcii HIV-1 u ľudí sa v súčasnosti predchádza antivirotikami bez avizovaných obáv z rezistencie na lieky. Preventívna liečba HIV-¹ však nie je monoterapiou, ale zahŕňa niekoľko liekov rôznych tried.³ Nerobí sa to preto, aby sa zvýšila účinnosť liečby, ale skôr preto, aby sa zabránilo rezistencii na lieky. Ak sa u vírusu vyvinie rezistencia voči jednému lieku v zmesi (kokteile) liekov, ostatné lieky mu zabránia v replikácii.

Na záver by som chcel parafrázovať: “Len preto, že sa niečo dá urobiť, malo by sa to urobiť?” Autor sa domnieva, že je potrebné vykonať oveľa rozsiahlejšie a lepšie navrhnuté štúdie, ktoré by sa realizovali počas dlhého obdobia, skôr než sa o tejto praxi začne vážne uvažovať. Celkový výskyt FIP v menších a dobre udržiavaných chovoch s enzootickou infekciou FECV je zvyčajne nižší ako 1 % a v súčasnosti je možné vyliečiť viac ako 90 % prípadov FIP, ktoré by mohli vzniknúť.⁴ Praktickým spôsobom, ako znížiť výskyt FIP, je udržiavanie nízkeho počtu chovných mačiek a z nich pochádzajúcich mačiatok, udržiavanie väčšieho počtu starších mačiek, nerozmnožovanie jedincov a krvných línií, ktoré viedli k prípadom FIP, a minimalizovanie stresu z častého privádzania nových mačiek a zmien v umiestnení alebo premiestňovaní.¹ V menších chovoch môže byť užitočná aj izolácia a skoré odstavenie.

Referencie

• Addie DD, Bellini F, Covell-Ritchie J, Crowe B, Curran S, Fosbery M, Hills S, Johnson E, Johnson C, Lloyd S, Jarrett O. 2023. Stopping Feline Coronavirus Shedding Prevented Feline Infectious Peritonitis. Viruses. 15(4), 818.
• Addie DD, McDonald M, Audhuy S, Burr P, Hollins J, Kovacic R, Lutz H, Luxton Z, Mazar S, Meli ML, 2012. Quarantine protects Falkland Islands (Malvinas) cats from feline coronavirus infection. J Feline Med Surg, 14, 171-176.
• Addie DD, Schaap IA, Nicolson L, Jarrett O, 2003. Persistence and transmission of natural type I feline coronavirus infection. Journal of General Virology 84, 2735-2744.
• Addie, D.; Jarrett, O. Control of feline coronavirus infections in breeding catteries by serotesting, isolation, and early weaning. 1995. Feline Pract. 23, 92-95.
• Foley JE, Poland A, Carlson J, Pedersen NC, 1997. Risk factors for feline infectious peritonitis among cats in multiple-cat environments with endemic feline enteric coronavirus. J Amer Vet Med Assoc. 210, 1313-1318.
• Hartmann K, 2005. Feline infectious peritonitis Vet Clin North Am Small Anim Pract. 35(1), 3979.
• Herrewegh AAPM, Mahler M, Hedrich HJ, Haagmans BL, Egberink HF, Horzinek MC, Rottier PJM, de Groot RJ, 1997. Persistence and evolution of feline coronavirus in a closed cat-breeding colony. Virology 234, 349-363.
• Hickman MA, Morris JG, Rogers QR, Pedersen NC, 1995. Elimination of feline coronavirus infection from a large experimental specific pathogen-free cat breeding colony by serologic testing and isolation, Feline Practice 23, 96-102.
• Pearson M, LaVoy A, Evans S, Vilander A, Webb C, Graham B, Musselman E, LeCureux J, VandeWoude S, Dean GA, 2019. Mucosal Immune Response to Feline Enteric Coronavirus Infection. Viruses 11, 906.
• Pedersen NC, Theilen G, Keane MA, Fairbanks L, Mason T, Orser B, Che CH, Allison C, 1977. Studies of naturally transmitted feline leukemia virus infection. American Journal of Veterinary Research 38, 1523-1531.
• Pedersen NC, Boyle JF, Floyd K, Fudge A, Barker J, 1981. An enteric coronavirus infection of cats and its relationship to feline infectious peritonitis. American Journal of Veterinary Research 42, 368-377.
• Pedersen NC, Allen CE, Lyons LA, 2008. Pathogenesis of feline enteric coronavirus infection. Journal of Feline Medicine and Surgery 10, 529-541.
• Pedersen NC, Liu H, Dodd KA, Pesavento PA, 2009. Significance of coronavirus mutants in feces and diseased tissues of cats suffering from feline infectious peritonitis. Viruses 1, 166-184.
• Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO, 2018. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery 20, 378-392.
• Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO, 2018. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery 20, 378-392.
• Poland AM, Vennema H, Foley JE, Pedersen NC, 1996. Two related strains of feline infectious peritonitis virus isolated from immunocompromised cats infected with the feline enteric coronavirus. Journal of Clinical Microbiology 34, 3180-3184.
• Vennema H, Poland A, Foley J, Pedersen NC, 1995. Feline infectious peritonitis viruses arise by mutation from endemic feline enteric coronaviruses. Virology 243, 150-157.
• Vogel L, Van der Lubben M, , Te Lintelo EG, Bekker CPJ, Geerts T, Schuif LS, Grinwis GCM, Egberink HF, Rottier PJM, 2010. Pathogenic characteristics of persistent feline enteric coronavirus infection in cats. Veterinary Research 41, 71.
• Ward JM, 1970. Morphogenesis of a virus in cats with experimental feline infectious peritonitis. Virology 41, 191-194.
• Zook BC, King NW, Robinson RL, McCombs HL, 1968. Ultrastructural evidence for the viral etiology of feline infectious peritonitis. Veterinary Pathology 5, 91-95.

1. Pedersen NC. History of Feline infectious Peritonitis 1963-2022 – First description to Successful Treatment. https://sockfip.org/wp-content/uploads/2022/04/Review-FIP-1963- 2022-final-version.pdf-4.29.22.pdf.
2. Addie D. Prevention of feline coronavirus (FCoV) infection. https://www.catvirus.com/PreventionS1.htm.
3. Cornell University blog. Fight FIP. Unraveling feline infectious peritonitis from the ground up. https://blogs.cornell.edu/fightfip/fip-antivirals/.
4. FIP Treatment – Czechia /Slovakia. Basic data, 2023. https://docs.google.com/spreadsheets/d/e/2PACX-1vRAni FV fteWIW1HXsROLuJ7YY1- i Sf81BCmM9JT9LbCT2mcnwD1rL9IBsLCTB1U59CcnalOGiFqq/pubhtml?gid=1340189982&singl e=true