Liečba FIP perorálnymi formami GS-441524

Niels C. Pedersen, Nicole Jacque,
3.10.2021
Pôvodný článok: FIP treatment with oral formulations of GS-441524

Úvod

Počiatočné testovanie GS-441524 v teréne na liečbu FIP zahŕňalo subkutánnu aplikáciu. Tento spôsob podávania bol založený na predchádzajúcich farmakokinetických (PK) štúdiách vykonaných na laboratórnych mačkách. Intravenózny a subkutánny spôsob podávania injekcie priniesol podobné vysoké hladiny v krvi, ktoré sa udržiavali v koncentráciách inhibujúcich vírusy viac ako 24 hodín. Zistilo sa, že perorálne podanie vedie k hladinám v krvi, ktoré dosahujú vrchol po 2 hodinách, ale dosahujú len približne 40 % vrcholových hladín subkutánnej a intravenóznej aplikácie (Pedersen NC, nepublikované údaje, 2018). Psy, ktoré majú dlhší črevný trakt vyvinutý pre všežravcov, však môžu perorálnou cestou absorbovať až 85 % GS441524 ^{[1, 5]}. Psy sa v štúdiách perorálnej absorpcie často používajú ako náhrada za ľudí, takže perorálna absorpcia u ľudí je tiež pravdepodobne vyššia ako u mačiek. 

Čínski dodávatelia lieku GS-441524 skopírovali riedidlo, koncentráciu lieku a spôsob subkutánneho podania, ktoré boli použité v pôvodnej publikovanej terénnej štúdii. Prvou spoločnosťou, ktorá ponúkla GS441524 na neschválenom trhu, bola spoločnosť Mutian. Spoločnosť Mutian bola tiež prvá, ktorá skúmala a ponúkala perorálnu formu lieku. Výskumníci spoločnosti Mutian zistili, že účinné hladiny lieku GS-441524 v krvi možno dosiahnuť len zvýšením koncentrácie lieku v ich perorálnych prípravkoch. Ostatné spoločnosti (napr. Aura, Lucky) následne ponúkli svoje vlastné verzie perorálne podávaného lieku GS-441524. Od septembra 2021 však spoločnosť Mutian na svojej webovej stránke už neuvádza perorálne prípravky GS (v akejkoľvek forme). V súčasnosti sú v USA najpoužívanejšími perorálnymi formami GS441524 prípravky Aura, Lucky a Capella.

Súčasné značky kapsúl/tablet sa predávajú ako výživové doplnky a na ich etiketách je uvedených niekoľko bežných neškodných chemických zlúčenín a liečivých bylín, pričom GS-441524 nie je medzi zložkami vôbec uvedený. Pravdepodobne sa tak deje preto, aby sa výrobcovia vyhli colným kontrolám. Bez ohľadu na zoznam zložiek je účinnou zložkou všetkých perorálnych výrobkov GS-441524. Presnú koncentráciu GS-441524 v rôznych perorálnych prípravkoch predajcovia utajujú, ale je zjavne vyššia (1,5 – 2-násobok?), ako by bolo potrebné, keby sa liek podával podkožne. 

Spočiatku sme sa k orálnej ceste stavali kriticky z dvoch dôvodov. Po prvé, orálne formy boli viac plytvajúce tým, čo bolo spočiatku vzácnym a drahým zdrojom. Po druhé, publikovaný výskum perorálnej absorpcie nukleozidov (GS-441524 je nukleozid) dokumentuje limitnú koncentráciu alebo strop pre perorálnu absorpciu ^[2-5]. Výsledky s EIDD-1931, príbuzným nukleozidom, ukázali pokles biologickej dostupnosti z 56 na 36 % so zvyšovaním perorálnej dávky ^[6]. Toto obmedzenie by teoreticky sťažilo dosiahnutie extrémne vysokých koncentrácií v krvi potrebných na liečbu niektorých foriem FIP (napr. neurologických) a/alebo na prekonanie problému získanej rezistencie na lieky. Perorálnu biologickú dostupnosť môžu výrazne znížiť aj niektoré látky v potrave a majitelia mačiek sú známi tým, že používajú veľké množstvo doplnkov stravy, z ktorých niektoré by mohli negatívne ovplyvniť liečbu. 

Zdá sa, že čoraz viac majiteľov a veterinárnych lekárov využíva perorálnu liečbu GS-441524 na časť alebo celú liečbu. Náklady na perorálne prípravky GS-441524 sa za posledné dva roky neustále znižujú a ich kvalita sa zvyšuje. Problém reakcií v mieste vpichu spolu s účinnejšími perorálnymi prípravkami GS-441524 stimulovali perorálnu liečbu a čoraz viac mačiek sa lieči perorálnymi liekmi buď z časti, alebo úplne. 

Zloženie a označenie

Väčšina zavedených perorálnych prípravkov sú malé tablety, ktoré sa podávajú ľahšie ako väčšie kapsuly. Novšie prípravky, ako je Sweeper, ponúkajú rozpustnú filmovú formu GS-441524, aby sa predišlo ťažkostiam pri “pilulkovaní” u niektorých mačiek. 

Skutočné množstvo GS-441524 v tablete/kapsule a predajcom odporúčané dávkovanie perorálnych liekov sa značne líši podľa formy FIP, predajcu a skúseností majiteľa a skupín liečiacich FIP. Preto sa skutočné množstvo (mg) GS-441524 v tablete alebo kapsule zvyčajne neuvádza.   Namiesto skutočného množstva GS-441524 v tablete alebo kapsule sa dávkovanie predajcu často zakladá na počte tabliet potrebných na kg hmotnosti, napr. 1 tableta/kg per os (P0) každých (q)24 hodín (h) pre mačky s vlhkou alebo suchou FIP a bez okulárneho alebo neurologického postihnutia.  Množstvo GS-41524 v jednej takejto tablete podanej po 24 hodinách zodpovedá dávke 4-6 mg/kg SC po 24 hodinách, ale skutočné množstvo GS v jednej tablete môže byť dvojnásobné ako v 1 ml injekčného GS, aby sa kompenzovala znížená biologická dostupnosť pri podávaní perorálnou cestou. 

Okrem toho má jeden dodávateľ (Aura/Spark) tablety označené na podávanie q12h a iné na dávkovanie q24h. 1 tableta/kg po 12 hodinách obsahuje polovičné množstvo GS-441524 (pravdepodobne 4 – 6 mg) ako 1 tableta/kg po 24 hodinách (pravdepodobne 10 mg) – dôvodom je, že dávkovanie po 12 hodinách zabráni poklesu koncentrácie v krvi pred 24 hodinami. Účinné hladiny v krvi po jednorazovej dávke PO alebo SC sa však v oboch prípadoch udržiavajú 24 hodín alebo dlhšie. Pri dávkach zodpovedajúcich 10 – 15 mg/kg SC q24h môže byť ďalšou výhodou dávkovanie q8h alebo q12h oproti q24h, pretože môže pomôcť obísť absorpčný strop.  Preto sa u mačiek s dávkami zodpovedajúcimi 10 – 15 mg/kg SC q24h alebo vyššími často používa rozdelenie dávok po dávkovaní na q8h alebo q12h.

Dávkovanie

Odporúčané začiatočné dávkovanie GS-441524 pre mačky s mokrou alebo suchou FIP a bez neurologických alebo okulárnych príznakov je 4-6 mg/kg SC q24h. Injekčná dávka pre mačky s okulárnym ochorením je 8 mg/kg SC q24h a pre mačky s neurologickým ochorením 10 mg/kg SC q24h.  Ak sa u mačky začne liečba vlhkej FIP a potom sa vyvinie ochorenie očí, dávka sa okamžite zvýši na 8 mg/kg SC q24h a ak sa vyvinú neurologické príznaky, zvýši sa na 10 mg/kg SC q24h. Neúspešná liečba FIP pri dávkach vyšších ako 15 mg/kg SC q24h svedčí o rezistencii na liek. Dávky PO zodpovedajúce 4-6, 8 a 10 mg/kg SC q24h sú 10, 16 a 20 mg/kg PO q24h. (Poznámka: niektoré perorálne prípravky sú označené ako ekvivalenty SC, ale v skutočnosti obsahujú až dvojnásobok uvádzaných mg GS) Odporúčaná dĺžka liečby je 12 týždňov, pričom dávka sa zvyšuje, ak sa to považuje za potrebné. Je však známe, že niektoré mačky sa môžu vyliečiť za 6 týždňov s ktoroukoľvek formou GS-441524, viaceré za 8-10 týždňov a takmer všetky za 12 týždňov. Mladé mačky s abdominálnou vlhkou FIP majú tendenciu reagovať najrýchlejšie, mačky so suchou FIP pomalšie a mačky s neurologickou FIP najpomalšie. Preto je “univerzálnym” odporúčaním liečiť každú mačku s FIP bez ohľadu na formu minimálne 12 týždňov. Dennú dávku vo forme PO je možné rozdeliť q12h, čo môže byť výhodné pri liečbe vyššími dávkami, aby sa predišlo absorpčnému stropu. Liečba SC a PO sa môže striedať q12h, aby sa zabránilo veľkým injekčným objemom.

Perorálne dávkovanie GS je menej presné ako pri injekciách.  Tablety sa ťažko delia, pretože majú tendenciu drobiť sa, takže delenie na polovice je často to najlepšie, čo sa dá urobiť. Ak vypočítaná dávka po užití spadá medzi uvedené dávky v tabletách, odporúča sa vždy zaokrúhliť nahor na najbližšiu polovicu tablety. 

Podávanie

Všetky perorálne značky majú obdobné pokyny na podávanie kapsúl alebo tabliet. Vo všeobecnosti sa odporúča polhodinový pôst pred a po podaní lieku. Malé množstvo pamlsku môže mačky povzbudiť, aby tablety užili, a mnohé mačky ich skonzumujú, keď sa im dajú na tanier obalené v pamlsku (napr. Churu). 

Náklady

Cena perorálneho GS sa za posledný rok výrazne znížila. Napriek tomu je relatívna cena perorálneho GS-441524 o 20 – 40 % vyššia (v závislosti od dodávateľa) ako jeho injekčná verzia.  

Faktory ovplyvňujúce perorálnu a injekčnú aplikáciu 

Mačky, u ktorých sa momentálne vyskytuje zvracanie/regurgitácia a hnačka, sa vo všeobecnosti považujú za nevhodných kandidátov na perorálnu liečbu liekom GS-441524. Preto sa mačkám so závažným gastrointestinálnym ochorením často začínajú podávať injekcie, aspoň kým sa tieto problémy nevyriešia. Väčšina ľudí, najmä v minulosti, začala s injekčným podávaním GS-441524. Injekčná forma je lacnejšia a dávkovanie je presnejšie riadené. Absorpcia GS-441524 je tiež spoľahlivejšia subkutánnou cestou ako perorálnou, čo je často rozhodujúci faktor pri počiatočnej liečbe mačiek, ktoré sú na začiatku ťažko choré a nestabilné. To, či mačka bude pokračovať v injekčnom podávaní lieku GS-441524, je často podmienené schopnosťou majiteľa aplikovať injekcie čo najefektívnejším spôsobom, ochotou mačky prispôsobiť sa bolesti pri injekcii a výskytom injekčných rán (lézií) v mieste aplikácie. Perorálne podávané lieky sú v takýchto situáciách často vítanou úľavou pre majiteľa aj mačacieho pacienta. Niektoré látky podávané perorálne môžu interferovať s absorpciou GS-441524. Preto by ste sa mali vyhnúť zaradeniu iných liekov a výživových doplnkov, ak nie sú nevyhnutné pre liečbu FIP. 

Porovnanie úspešnosti liečby injekčným a perorálnym GS-441524  

Za predpokladu, že dávkovanie je presne vypočítané a riadne nastavené, úspešnosť perorálneho lieku GS-441524 v súčasnosti reflektuje úspešnosť injekčných liekov. Napriek tomu boli zaznamenané rozdiely v reakciách medzi perorálnym a injekčným GS-441524. Malý počet mačiek nereagoval dobre na perorálny GS-441524 ako počiatočnú liečbu alebo viedol k relapsom pri nahradení injekcií. Alternatívne, prechod mačiek na perorálny GS-441524 v ekvivalentnej dávke viedol k vyriešeniu ochorenia, ktoré nereagovalo dobre na injekcie. Je ťažké priradiť tieto dramatické rozdiely v odpovedi liekovej forme, keďže GS-441524 podávaný subkutánnou alebo perorálnou cestou sa dostáva do krvného obehu a nakoniec do tkanív. Je pravdepodobnejšie, že je to spôsobené tým, že značky injekčného alebo perorálneho lieku GS-441524 používané pred takouto zmenou neboli dobré alebo že sa vyskytli problémy s absorpciou alebo podávaním.  Skutočne sa vyskytlo mnoho prípadov, keď prechod na inú perorálnu alebo injekčnú značku okamžite viedol k zlepšeniu odozvy. 

Pôvodne sa predpokladalo, že iba injekčná forma GS-441524 môže dosiahnuť extrémne vysoké hladiny v krvi a mozgovomiechovom moku potrebné na účinnú liečbu neurologického ochorenia, najmä v situáciách, keď sa u vírusu vyvinul rôzny stupeň rezistencie na lieky. Avšak perorálne značky, ako napríklad Aura/Lucky, boli účinné u mnohých mačiek s neurologickou FIP. Týkalo sa to aj niektorých mačiek, ktoré nereagovali na extrémne vysoké dávky injekčnej formy GS441524. Čoraz viac mačiek s neurologickou FIP sa lieči výlučne perorálnou formou GS. Je to spôsobené buď väčšími skúsenosťami s perorálnou liečbou v ťažkých prípadoch FIP, alebo pravdepodobne vyššou kvalitou perorálnych prípravkov. 

Prehľad v súčasnosti dostupných značiek perorálnej formy GS-441524 

Poznámka: Označenie a obsah GS odrážajú informácie poskytnuté dodávateľmi a neboli nezávisle overené. 

Mutian – Ide o pôvodnú a najznámejšiu značku orálnej formy GS-441524. Predával sa v niekoľkých rôznych formách vrátane viacerých foriem tabliet a kapsúl. Začiatkom roku 2021 prešiel Mutian na formu tabliet, označených ako 200 mg alebo 50 mg “Mutian” alebo “Xraphconn” – tie dodávajú ekvivalentnú SC dávku 10, resp. 2,5 mg GS-441524. Tablety sú podstatne väčšie (priemer 8,5 mm) ako tablety iných dodávateľov.  V poslednom čase je ojedinele k dispozícii nová formulácia kapsúl. Od septembra 2021 už webová stránka spoločnosti Mutian neponúka možnosť PO. Pre všetky perorálne formy lieku Mutian dodávateľ uvádza dávkovanie: 100 mg/kg “Mutian” pre vlhkú/suchú FIP, 150 mg/kg Mutian pre okulárnu FIP a 200 mg/kg pre neurologickú FIP. 

Aura/Spark – Aura je dlhodobo zavedená značka a predáva sa v tabletách, ktoré sa podávajú každých 12 alebo 24 hodín. Predávajú sa vo verziách q12h a q24h, avšak medzi týmito dvoma verziami nie je rozdiel v zložení (t. j. predĺžené uvoľňovanie atď.). Skutočné množstvo GS-441524 v každej tablete sa neuvádza, ale označenie a účinná dávka sú nasledovné:

Ekvivalentná perorálna dávka pre >10 mg/kg denne injekčného GS sa úmerne zvyšuje.  Tablety sa môžu kombinovať bez ohľadu na označenie 12/24h s použitím účinnej injekčnej dávky – napríklad 2,5 kg mačka s vlhkou FIP by mohla užívať jednu tabletu 24h – 2 kg a jednu tabletu 12h -1 kg denne.

Lucky – Tablety Lucky sú označené ako 24h – 1 kg (ekvivalentná dávka 5-6 mg/kg SC) alebo 24h – 2 kg (ekvivalentná dávka približne 10-12 mg/kg SC) a údajne majú identické zloženie ako porovnateľné tablety Aura, hoci majú iný tvar.  V prípade FIP bez okulárnych alebo neurologických príznakov by ste mali podávať jednu 1 kg tabletu denne na kg hmotnosti mačky alebo jednu 2 kg tabletu na každé 2 kg, zaokrúhlené na najbližšiu polovicu tablety. Počet tabliet na deň vynásobte číslom 1,5 v prípade očných alebo číslom 2 v prípade neurologických foriem. 

Capella – Capella vyrába dve veľkosti tabliet, 1 kg (dávka 5 – 6 mg SC ekvivalentu) a 2 kg (dávka 10 – 12 mg SC ekvivalentu). V prípade FIP bez okulárnych alebo neurologických príznakov by ste mali podávať jednu 1 kg tabletu denne na kg hmotnosti mačky alebo jednu 2 kg tabletu na každé 2 kg a zaokrúhliť nahor na najbližšiu polovicu tablety. Počet tabliet na deň vynásobte 1,5 v prípade okulárnych alebo 2 v prípade neurologických foriem. 

Kitty Care – Ide o ďalšiu nízkonákladovú značku, ktorá teraz ponúka injekčnú aj perorálnu formu lieku GS-441524. Predpokladá sa, že každá tableta obsahuje ekvivalent 6 mg SC dávky GS-441524. 

Hero 16 –Ide o dobre známu značku, ktorá sa dodáva v ľahko aplikovateľných a deliteľných tabletách určených na podávanie v dávke jedna tableta na 2 kg hmotnosti, ako sú tablety Capella 2 kg. Každá tableta pravdepodobne obsahuje 16 mg GS-441524. 

Rainman – Táto značka je populárna v Číne a zdá sa, že má dobrú povesť v krajinách, kde sa používa. Predáva sa v tabletách s hmotnosťou 1 kg a 2 kg, o ktorých sa predpokladá, že obsahujú ekvivalent 5 – 6 mg a 10 – 12 mg SC GS-441524. 

Mary – Mary sa predáva v kapsulách, ktoré pravdepodobne obsahujú ekvivalent 6 mg SC GS-441524

Additional brands– Panda, Pany, Sweeper, Sweeper film

Referenčné štúdie o GI absorpcii nukleozidov podobných GS-441524 a GS-441524

1. Thomas L. A precursor to remdesivir shows therapeutic potential for COVID-19. https://www.news-medical.net/news/20210209/A-precursor-to-remdesivir-showstherapeuticpotential-for-COVID-19.aspx.
2. Painter GR, Bowen RA, Bluemling GR, et al. The prophylactic and therapeutic activity of a broadly active ribonucleoside analog in a murine model of intranasal venezuelan equine encephalitis virus infection. Antiviral Res. 2019;171:104597. doi:10.1016/j.antiviral.2019.104597
   After oral administration EIDD-1931 is quickly absorbed as evidenced by plasma T-max-values ranging between 0.5 and 1.0 h.Exposures are high (C-ma-xvalues range between 30 and 40μM) and are dose dependent, but significantly less than dose proportional. The observation of decreasing bioavailability with increasing dose may indicate capacity limited absorption, a phenomenon that has been reported for other nucleosides (de Miranda et al., 1981). EIDD-1931, like most endogenous nucleosides and xenobiotic nucleoside analogs, is a highly polar, hydrophilic molecule (cLog P =−2.2) and therefore likely to require functional transporters to cross cell membranes. This dependence would explain the capacity limited uptake seen in the pharmacokinetic studies done using the CD-1 mice. Earlier reports also indicated that nucleoside uptake into mouse intestinal epithelial cells is primarily mediated by sodium dependent concentrative nucleoside transporters (Cass et al., 1999; Vijayalakshmi and Belt, 1988).
3. Cass, C.E., Young, J.D., Baldwin, S.A., Cabrita, M.A., Graham, K.A., Griffiths, M.,Jennings, L.L., Mackey, J.R., Ng, A.M., Ritzel, M.W., Vickers, M.F., Yao, S.Y., 1999.Nucleoside transporters of mammalian cells. Pharm. Biotechnol. 12313–12352
4. de Miranda, P., Krasny, H.C., Page, D.A., Elion, G.B., 1981. The disposition of acyclovir indifferent species. J. Pharmacol. Exp. Ther. 219 (2), 309–315
5. Vijayalakshmi, D., Belt, J.A., 1988. Sodium-dependent nucleoside transport in mouse intestinal epithelial cells. Two transport systems with differing substrate specificities. Biol. Chem. 263 (36), 19419–19423.
6. Yan VC, Khadka S, Arthur K, Ackroyd JJ, Georgiou DK, Muller FL. Pharmacokinetics of Orally Administered GS-441524 in Dogs. bioRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2021.02.04.429674
7. FIP Warriors CZ/SK, https://www.fipwarriors.eu/, https://www.facebook.com/groups/fipczsk