ZHRNUTIE LIEČBY FIP POMOCOU GS-441524 (Dr. Pedersen)

Pôvodný článok: SUMMARY OF GS-441524 TREATMENT FOR FIP
Niels C. Pedersen, DVM PhD, emeritný profesor,
Stredisko pre zdravie spoločenských zvierat, škola veterinárneho lekárstva, UC Davis

Na monitorovanie liečby používame rovnaké kritériá, aké sú opísané v klinickej štúdii publikovanej v JFMS (Journal of Feline Medicine and Surgery). Majitelia by mali v denných alebo týždenných intervaloch sledovať teplotu, váhu, aktivitu, chuť do jedla a klinické príznaky pôvodného ochorenia. Krvné testy – hematológia a biochémia (vrátane hodnôt sérových bielkovín – celkový proteín, albumín, globulín, pomer A:G) na začiatku liečby a potom každé 4 týždne. Je vždy užitočné, keď sa tieto hodnoty spolu s hmotnosťou aktualizujú vo forme grafu. Cieľom je mať zdravú, čulú a aktívnu mačku na konci 12 týždňov liečby a s normálnymi hodnotami krvných testov, najmä pokiaľ ide o pomery hematokritu, celkového proteínu, globulínu, albumínu a A: G. Výrazné zvýšenie hmotnosti je tiež dobrým znamením, a niektoré mladé alebo obzvlášť vychudnuté mačky môžu počas liečby viac ako zdvojnásobiť svoju váhu. Jedná sa samozrejme o idealizovanú liečbu, a treba počítať s tým, že bude pravdepodobne potrebné upraviť dávkovanie smerom nahor, ak je odpoveď pomalá, alebo ak sa počas liečby prejavia komplikácie, ako napríklad okulárne alebo neurologické postihnutie.

Pre stabilizáciu mačiek, ktoré sú kriticky choré v čase diagnózy, alebo počas prvých dní liečby GS-441524 (GS), môže byť potrebná podporná (symptomatická) starostlivosť. Abdominálny výpotok by sa nemal odsávať, pokiaľ neutláča hrudník a nezasahuje do dýchania, pretože sa rýchlo nahradí na úkor zvyšku tela. Hrudné výpotky sú však zvyčajne spojené s rôznym stupňom dyspnoe a mali by sa odstrániť. Hrudné výpotky sa vracajú oveľa pomalšie. Symptomatická starostlivosť tiež často zahŕňa tekutiny a elektrolyty na potlačenie dehydratácie, antibiotiká pri podozrení na sekundárnu bakteriálnu infekciu a protizápalové lieky (zvyčajne systémové kortikosteroidy) a zriedkavo krvnú transfúziu. U niektorých mačiek s postihnutím oka môžu byť potrebné aj lokálne lieky na potlačenie závažného zápalu a zvýšeného vnútroočného tlaku (glaukóm).

Kortikosteroidy, ako je prednizolón, by sa mali používať len počas prvých dní liečby GS a mali by sa vysadiť, keď dôjde k rýchlemu zlepšeniu zdravotného stavu. Dlhodobé používanie kortikosteroidov s GS sa dôrazne neodporúča, pretože môže maskovať príznaky zlepšenia spôsobené GS, najmä u mačiek s neurologickou FIP, nemá žiadnu liečebnú moc a môže interferovať s vývojom ochrannej imunitnej odpovede na vírus FIP. Je možné, že táto imunitná odpoveď hrá hlavnú úlohu v konečnom vyliečení. Ak sú mačky na chronickej liečbe steroidmi, nie je potrebné znižovať dávku, pretože neexistuje dôkaz, že by sa u mačiek vyskytla závažná atrofia nadobličiek, ku ktorej dochádza u ľudí pri dlhodobej liečbe steroidmi. Mnohí majitelia, poradcovia pre liečbu GS a veterinári budú používať rôzne propagované doplnky na zlepšenie zdravia pečene, obličiek alebo imunitného systému, ako aj vitamíny ako B12. Tieto látky nemajú preukázanú účinnosť a považujem ich za vyhodené peniaze.

Liečba injekčnou formou GS, ktorá je najbežnejšia, sa môže tiež skomplikovať vredmi/léziami v mieste vpichu. Liečba je ťažká pre majiteľov aj pre mačky, pretože injekcie môžu byť bolestivé. U niektorých mačiek, najmä u tých s neurologickým postihnutím, nastáva problém s vývojom čiastočnej liekovej rezistencie, ktorá si vyžaduje zvyšovanie dávky. Reakcia na liečbu je zvyčajne do 24-72 hodín a väčšina mačiek sa vráti do normálu, alebo sa blíži k normálu v priebehu 2-4 týždňov, čo je dobré znamenie. Predpokladáme, že miera úspešnosti liečby FIP s GS-441424 je viac ako 80%, s ohľadom na zlyhanie liečby v dôsledku nesprávnej diagnózy FIP, neprimerané dávkovanie, komplikácie zdravotného stavu a rezistenciu na lieky. Mladé mačky sa liečia ľahšie a majú vyššiu mieru vyliečenia, ako mačky staršie 7 rokov. Mačky s vlhkou alebo suchou FIP, s nekomplikovanými neurologickými alebo očnými symptómami sa liečia ľahšie, ako mačky s neurologickou FIP.

Počiatočná dávka pre mačky s vlhkou alebo suchou FIP bez známok očného alebo neurologického ochorenia, je 4-6 mg/kg denne počas 12 týždňov, pričom u mladších mačiek a vlhkej FIP je tendencia smerovať k dolnej hranici a suché prípady k hornej hranici. Mačky s očnými léziami a bez neurologických príznakov začínajú s dávkou 8 mg/kg denne počas 12 týždňov. Mačky s neurologickými príznakmi začínajú na dennej dávke 10 mg/kg po dobu 12 týždňov. Ak sa u mačiek s vlhkou alebo suchou FIP na začiatku objavia očné alebo neurologické príznaky, prechádzajú na príslušné očné alebo neurologické dávky. Existuje orálna forma GS dostupná najmenej z dvoch zdrojov z Číny (Spark, Mutian), ale nepoužívam ju, takže nepoznám porovnateľné dávkovanie. Neodporúčam to však, pokiaľ injekčná dávka stúpne nad 10 mg/kg denne, pretože účinnosť orálnej absorpcie pri týchto vysokých dávkach klesá.

Odporúčam dávkovanie upraviť týždennou kontrolou hmotnosti. Prírastok hmotnosti môže byť u mnohých z týchto mačiek obrovský, a to buď preto, že sú na začiatku tak vychudnuté, alebo rastú, prípadne oboje. Ak dôjde k úbytku hmotnosti na začiatku liečby, zostávam na pôvodnom dávkovaní a neznižujem ho. Neschopnosť naberať váhu počas liečby sa považuje za zlé znamenie. Nezvyšujeme dávku, pokiaľ na to nie sú závažné dôvody, ako napríklad zhoršenie stavu, alebo sa nezlepšujú výsledky krvných testov, pomalé zlepšenie, slabá úroveň aktivity, obnovenie pôvodných klinických príznakov, alebo zmena formy ochorenia zahrňujúca aj očné alebo neurologické príznaky. Tu prichádza na rad zdravý úsudok, pretože sa nechcete zaseknúť na jednej hodnote krvi, ktorá nie je celkom bežná, ale nemá vplyv na celkový zdravotný stav mačky. Napríklad globulín môže byť stále trochu vysoký, ale ďalšie dôležité hodnoty krvných testov a zdravotný stav sú veľmi dobré. Ak existuje dobrý dôvod na zvýšenie dávky, malo by to byť vždy od +2 do +5 mg/kg denne a minimálne po dobu 4 týždňov. Ak tieto 4 týždne spôsobia predĺženie 12-týždňového trvania liečby, je to kvôli tejto úprave dávky. Dá sa očakávať pozitívna reakcia na akékoľvek zvýšenie dávky, a pokiaľ nevidíte zlepšenie, znamená to, že dávka stále nie je dostatočne vysoká, objavuje sa rezistencia na lieky, máte zlú značku GS, mačka nemá FIP , alebo existujú iné choroby, ktoré liečbu ovplyvňujú.

Jedným z najťažších rozhodnutí je určiť, kedy ukončiť liečbu. Hoci niektoré mačky, často mladšie s vlhkou FIP, môžu byť vyliečené už za 8 týždňov, a možno aj skôr, zvyčajná doba trvania liečby je 12 týždňov. Niektoré mačky môžu dokonca vyžadovať úpravu dávkovania a dlhšie obdobia liečby. Kritické krvné hodnoty, ako je hematokrit, hladina celkového proteínu, albumínu a globulínu a celkový počet bielych krviniek a absolútny počet lymfocytov sa zvyčajne u liečených mačiek normalizujú po 8-10 týždňoch, kedy často dochádza k neočakávanému zvýšeniu úrovne aktivity. Predpokladá sa, ale nie sú na to ešte dôkazy, že po 8-10 týždňov sa u mačky objaví vlastná imunita voči infekcii. Toto je situácia, ktorá sa vyskytuje pri liečbe hepatitídy C u ľudí, čo je tiež chronická infekcia spôsobená RNA vírusom, ktorá si často vyžaduje až 12 alebo viac týždňov antivírusovej liečby.

Nanešťastie neexistuje jednoduchý test, ktorý by určil, kedy došlo k vyliečeniu, a strach z relapsu často vedie majiteľov, liečebných poradcov a veterinárov k predĺženiu liečby nad hranicu 84 dní. Strach z relapsov tiež spôsobí, že ľudia zapojení do rozhodovacieho procesu budú príliš opatrní, pokiaľ ide o jednu hodnotu krvi, ktorá je trochu abnormálna (napr. mierne vysoký globulín alebo mierne nízky pomer A:G), alebo výsledky konečného ultrazvuku naznačujúce podozrivo zväčšené lymfatické uzliny, malé množstvo tekutiny v brušnej dutine, alebo nejasné nepravidelnosti v orgánoch, ako sú obličky, slezina, pankreas alebo črevá. Je potrebné pamätať na to, že do normálneho rozsahu krvných hodnôt síce spadá väčšina zvierat, ale inak sú to krivky v tvare zvona, a že sa nájde pár výnimočných pacientov, ktorí budú mať hodnoty na okraji týchto kriviek. Diagnóza podľa ultrazvuku musí vziať do úvahy stupeň patológie, ktorá sa môže vyskytnúť v brušnej dutine postihnutou FIP, ako napríklad jazvy alebo niektoré následky vo forme zmien orgánov u úspešne liečených mačiek. V situáciách, keď také otázky vyvstávajú, je lepšie pozrieť sa podrobnejšie na celkový obraz, a nielen na jednu malú časť. Najdôležitejším výsledkom liečby je návrat k normálnemu zdraviu, ktorý má dve zložky – vonkajšie príznaky zdravia a vnútorné príznaky zdravia. Medzi vonkajšie príznaky zdravia patrí návrat k normálnej úrovni aktivity, chuť k jedlu, primerané zvýšenie hmotnosti alebo rast a kvalita srsti. Posledne menované sú pre mačku často jednými z najlepších meradiel zdravia. Vnútorné príznaky zdravia sa prejavujú návratom určitých kritických hodnôt k normálu na základe periodického sledovania úplného krvného obrazu a biochémie. Najdôležitejšie hodnoty v krvnom obraze sú hematokrit a relatívny a absolútny celkový počet bielych krviniek, neutrofilov a lymfocytov. Najdôležitejšie hodnoty v biochémii (alebo sérovej elektroforéze) sú hladiny celkového proteínu, globulínu, albumínu a pomer A: G. Bilirubín je u mačiek často zvýšený pri efúznej FIP a môže byť užitočný pri monitorovaní závažnosti a trvania zápalu. V hematologických a biochemických paneloch existuje veľa ďalších hodnôt a nie je nič neobvyklé, že niektoré z nich sú o niečo vyššie alebo nižšie ako normálne, a je lepšie tieto hodnoty ignorovať, pokiaľ nie sú výrazne zvýšené a nie sú spojené s klinickými príznakmi – napríklad vysoká urea a kreatinín, ktoré sú tiež spojené so zvýšenou spotrebou vody, nadmerným močením a abnormalitami v analýze moči. Počet krvných doštičiek strojovo je u mačiek notoricky nízky v dôsledku traumy z odberu krvi a zhlukovania krvných doštičiek, a mal by sa vždy overiť manuálnym vyšetrením krvných náterov. Konečné rozhodnutie o ukončení alebo predĺžení liečby, keď sa stretnete s nejasnými pochybnosťami o rôznych testovacích postupoch, by malo vždy vychádzať z vonkajších prejavov zdravia viac, ako z ktoréhokoľvek jednotlivého výsledku testu.

Rôzne FIP skupiny prišli s rôznymi modifikáciami liečby FIP. Niektoré skupiny budú od začiatku liečiť mimoriadne vysokou dávkou GS namiesto toho, aby dávku zvyšovali iba vtedy, keď je to indikované, alebo v posledných dvoch týždňov navýšia dávkovanie GS, alebo o ďalšie dva týždne pretiahnu liečbu s vyššou dávkou GS v nádeji, že môžu skrátiť dobu trvania liečby, či znížiť pravdepodobnosť relapsu. Niektorí obhajujú použitie interferónu omega alebo nešpecifických imunostimulantov na ďalšiu stimuláciu imunitného systému, a niektorí používajú rôzne ďalšie modifikácie. Neexistuje žiadny dôkaz, že modifikácia liečby extra vysokou dávkou zlepší rýchlosť vyliečenia. Podobne interferón omega a nešpecifické imunostimulanty nemajú žiadne preukázané priaznivé účinky pri FIP, keď sa podávajú ako jediná liečba alebo ako doplnky ku GS. Objavuje sa aj prax pridávania ďalšieho antivírusového lieku, inhibítora vírusovej proteázy GC376, k liečbe GS u mačiek, u ktorých sa vyvíja rezistencia na GS, ale táto možnosť ešte vyžaduje výskum. Nakoniec je bežné, že majitelia, liečebné skupiny a veterinárni lekári pridávajú mnohé doplnky, toniká alebo injekcie (napr. B12) na zvýšenie hladín v krvi alebo na prevenciu ochorenia pečene alebo obličiek. Takéto doplnky sú zriedka potrebné u mačiek s čistou chorobou FIP.

Relapsy FIP počas 12-týždňového pozorovacieho obdobia po liečbe sa vyskytujú, a neexistuje jednoduchý krvný test na predpoveď, či došlo k vyliečeniu, alebo je možný relaps. Relapsy zvyčajne zahŕňajú infekcie, ktoré prenikli do centrálneho nervového systému (mozog, chrbtica, oči) počas liečby vlhkej alebo suchej FIP, ktorá nebola sprevádzaná neurologickými alebo okulárnymi príznakmi. Dávka GS-441524 používaná na liečbu týchto foriem FIP je často nedostatočná na účinné prekonanie hematoencefalickej alebo hematookulárnej beriéry. Hematoencefalická bariéra je nepriestupnejšia ako hematookulárna bariéra, čo vysvetľuje, prečo sa lézie očí dajú liečiť ľahšie ako infekcie mozgu alebo chrbtice. Relapsy, ktoré sa vyskytnú v období po liečbe, a ktoré zahŕňajú oči, mozog alebo chrbticu sa zvyčajne liečia najmenej 8 týždňov pri začiatočnej dennej dávke najmenej o 5 mg / kg vyššej, ako je dávka použitá počas primárnej liečby (napr. 10, 12, 15 mg/kg denne). Odporúča sa nepoužívať perorálne formy GS, ak dávka presahuje 10 mg/kg injekčnej formy denne, pretože pri vysokých perorálnych koncentráciách je znížená účinnosť absorpcie v čreve. U mačiek, ktoré sa nedajú vyliečiť z infekcie pri dávkach až 15 mg/kg denne, sa pravdepodobne vyvinula rôzna miera rezistenice voči GS-441524. Čiastočná rezistencia môže umožniť udržanie príznakov ochorenia pod kontrolou, ale nie vyliečenie, zatiaľ čo celková rezistencia sa prejavuje rôznou závažnosťou klinických príznakov počas liečby.

V čase diagnostiky môže existovať rezistencia na GS-441524, čo je však neobvyklé. Skôr sa objavuje počas liečby, a na začiatku je často čiastočná a vedie k potrebe vyššieho dávkovania. U niektorých mačiek sa môže stať úplnou. Rezistencia je najväčším problémom u mačiek s neurologickým ochorením, najmä u tých, ktoré majú neurologické príznaky, alebo sa u nich vyvine mozgová infekcia počas liečby, alebo počas relapsu po tom, čo sa liečba javila ako úspešná. Mnoho mačiek s čiastočnou rezistenciou na lieky môže byť liečené na príznaky choroby, ale relaps sa objaví hneď po ukončení liečby. Mačky sa „liečili“ na FIP už viac ako rok bez vyliečenia, ale nakoniec sa rezistencia zhoršuje, alebo majiteľovi dôjdu peniaze.

Liečba GS-441524 vykazuje žiadne, alebo len minimálne systémové vedľajšie účinky. Môže spôsobiť mierne poškodenie obličiek u niektorých mačiek, ale nemala by viesť k zlyhaniu obličiek. Systémové liekové reakcie typu vaskulitídy sa pozorovali u niekoľkých mačiek a možno ich zameniť s reakciami v mieste vpichu. Tieto liekové reakcie sú však v miestach, kde sa nepodávajú injekcie, a často sa stratia samé, alebo dobre reagujú na krátkodobú nízku dávku steroidov. Hlavným vedľajším účinkom liečby GS je bolesť v miestach vpichu, ktorá sa líši od mačky k mačke a podľa schopností osoby, ktorá injekcie aplikuje (zvyčajne majiteľ). Vredy/lézie v mieste vpichu sú u niektorých mačiek problém, a zvyčajne k nim dôjde, keď sa miesto vpichu nestrieda (nezdržujte sa medzi ramenami) a nepodáva sa do svalových a nervových vrstiev pod podkožím. Odporúčam zvoliť miesta začínajúce jeden palec za lopatkami, dole od chrbta po 1 až 2 palce pred chvostovou časťou a jednu tretinu až polovicu cesty dole k hrudníku a bruchu. Mnoho ľudí používa gabapentín pred injekciami na zmiernenie bolesti. Vredy v mieste vpichu sa zbavia okolitých chlpov a jemne sa čistia 4 alebo viackrát denne sterilnými vatovými tyčinkami namočenými v zriedenom roztoku peroxidu vodíka pre domácnosť v pomere 1:5. Zvyčajne nevyžadujú žiadne zložitejšie ošetrenie a vyliečia sa asi za 2 týždne.

Dúfame, že čoskoro bude k dispozícii legálna forma GS-441524. Liečivo s názvom Remdesivir je najväčšou súčasnou nádejou, pretože Remdesivir sa pri intravenóznom podaní ľuďom, myšiam, primátom a mačkám okamžite rozkladá na GS. Remdesivir dostal plné schválenie americkej FDA, a podobné schválenie bude pravdepodobne nasledovať aj v ďalších krajinách. Ak to tak bude, môže ho predpisovať akýkoľvek humánny lekár s licenciou a veterinári. Použitie Remdesiviru v USA sa však stále obmedzuje na konkrétnu podskupinu pacientov s Covid-19 a len za kontrolovaných podmienok a s pokračujúcim zberom údajov. Kým nebudú zrušené všetky obmedzenia, nebude ľahko dostupný ani pre ľudské použitie. Nemám skúsenosti s liečbou mačiek Remdesivirom namiesto GS-441524. Skupiny v Austrálii a niektorých ázijských krajinách však začínajú Remdesivir používať a hlásia rovnaké výsledky ako s GS-441524. Dávkovanie Remdesiviru na molárnom základe je teoreticky rovnaké ako GS-441524. Voľná ​​báza GS-441524 má molekulovú hmotnosť 291,3 g/M, zatiaľ čo Remdesivir má 602,6 g/M. Preto na získanie 1 mg GS-441524 by bolo potrebné dvakrát viac Remdesiviru (602,6/291,3=2,07). Rozpúšťadlo pre Remdesivir sa výrazne líši od rozpúšťadla používaného pre GS-441524 a je určené na IV použitie u ľudí. Nie je známe, ako sa bude zriedený Remdesivir správať pri subkutánnej aplikácii počas 12 alebo viac týždňov dlhej liečbe. U ľudí sa pri Remdesivire pozorovali mierne príznaky hepatotoxicity a nefrotoxicity. GS-441524 spôsobuje miernu a neprogresívnu renálnu toxicitu u mačiek, ale bez zjavnej pečeňovej toxicity. Nie je isté, či renálna toxicita pozorovaná u ľudí, ktorým bol podávaný Remdesivir, je spôsobená jeho aktívnou zložkou (t.j. GS-441524) alebo chemickými prísadami určenými na zvýšenie antivírusovej aktivity. O schválenie GC376 pre mačky (a ľudí) sa snaží spoločnosť Anivive, ale bude to trvať ešte dva alebo viac rokov. GC376 je inhibítor vírusovej proteázy a pôsobí odlišne ako GS-441524, ktorý inhibuje rané štádium replikácie vírusovej RNA. Preto je nepravdepodobné, že bude mať významný synergický vírusový inhibičný účinok, bude ale oveľa dôležitejší pri inhibícii liekovej rezistencie, keď sa použije v kombinovanej terapii (ako napríklad kombinovaná antivírusová terapia pre HIV/AIDS).

Pridaj komentár

Vaša e-mailová adresa nebude zverejnená.

sk_SKSK