Štúdia na myšiach ukázala, že GS-441524 potláča SARS-CoV-2

2.11.2020

Pôvodný článok na news-medical.net

V štúdiách na zvieratách čínski vedci zistili, že metabolit antivírusového liečiva Remdesivir s názvom GS-441524 môže pomôcť inhibovať vírus SARS-CoV-2, ktorý spôsobuje ochorenie COVID-19.

Vírusom bolo infikovaných viac ako 46,85 miliónov ľudí na celom svete a má už na svojom konte viac ako 1,2 miliónov obetí na životoch. Doteraz nie je k dispozícii žiadny účinný antivírusový liek na liečbu tejto infekcie a nie sú k dispozícii žiadne vakcíny, ktoré by infekciu blokovali.

Remdesivir, širokospektrálne antivírusové liečivo vyvinuté biofarmaceutickou spoločnosťou Gilead Sciences, preukázalo počiatočný úspech proti tejto vírusovej infekcii. Tento liek je schválený alebo povolený pre núdzové použitie na liečbu COVID ‑ 19 v 50 krajinách.

Nová štúdia s názvom „Remdesivir Metabolite GS-441524 Efficient Inhibits SARS-CoV-2 Infection in Mouse Model“ bola vydaná online v predstihu na serveri bioRxiv predtým, ako prešla recenzným procesom.

Navrhovaná metabolická cesta remdesiviru a chemické štruktúry metabolitov

Pozadie

Pandémia COVID-19 v súčasnosti zúri bez účinného antivírusového lieku. Vo väčšine prípadov vedie SARS CoV-2 iba k miernym respiračným príznakom, ale u niektorých jedincov môže viesť k akútnemu ťažkému respiračnému syndrómu (ARDS) a byť smrteľný.

V súčasnosti je antivírusový liek Remdesivir jedinou liečbou COVID-19, ktorá bola schválená Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) USA. Remdesivir je inhibítor RNA-dependentnej RNA polymerázy (RdRP). Nedávne zverejnenie výsledkov štúdie Solidarity Trial Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) spochybnilo účinnosť Remdesiviru proti SARS CoV-2. Výsledky štúdie spochybnili jeho účinnosť pri skrátení pobytu v nemocnici a znižovaní rizika úmrtia pacientov s COVID-19.

Farmakokinetika Remdesiviru

Štúdie preukázali, že remdesivir sa po intravenóznom podaní metabolizuje na aktívne metabolity nazývané GS-704277, GS-441524 (pôvodný nukleozid) a GS-443902. Najdôležitejším a najvýznamnejším metabolitom je GS-441524. GS-441524 má dlhý polčas rozpadu asi 27 hodín, zatiaľ čo Remdesivir v nezmenenej podobe má polčas rozpadu v tele asi 1 hodinu. GS-441524 má tiež väčšiu biologickú dostupnosť v porovnaní s nezmeneným Remdesivirom. Autori píšu, že dôsledky týchto rozdielov vo farmakokinetike nezmeneného remdesiviru a jeho hlavného metabolitu nie sú jasne pochopené.

Účinnosť remdesiviru a jeho metabolitu

Štúdie v laboratóriu preukázali, že GS-441524 je v porovnaní s nezmeneným Remdesivirom menej aktívny proti vírusu Ebola, vírusu hepatitídy C a respiračnému syncyciálnemu vírusu (RSV). GS441524 sa v tele premieňa na monofosfát. Toto je najdôležitejší krok pri aktivácii lieku. Remdesivir v nezmenenej podobe obchádza tento krok a má tiež lepšiu schopnosť prieniku do bunky. Štúdie však preukázali, že GS441524 má silnú účinnosť proti ľudským koronavírusom (CoV), vrátane SARS CoV 1 a 2, koronavírusu stredného východu (MERS-CoV) atď. Je tiež účinný pri inhibícii infekčnej peritonitídy mačiek (FIP) spôsobenej mačacími koronavírusmi (FCoV). GS-441524 preukázal pri liečbe FIP 96% mieru úspešnosti, vysvetľujú vedci.

Účel štúdie

Úcelom štúdie bolo porovnanie účinnosti GS-441524 a Remdesiviru proti vírusu SARS-CoV-2 in vitro.

Účinnosť Remdesiviru a GS-441524 bola pozorovaná proti SARS CoV-2 a vírusu myšej hepatitídy (MHV) na myších modeloch. Farmakokinetické parametre liečív sa testovali aj na zvieracích modeloch a bunkových kultúrach. Pre túto štúdiu sa použili bunky Vero E6 (bunky obličky africkej zelenej opice), calu-3 (bunka ľudského pľúcneho adenokarcinómu) a bunky caco-2 (kolorektálny adenokarcinóm). Použili tiež geneticky modifikované myši alebo myši transdukované AAV-hACE2 a myši s vírusom myšej hepatitídy (MHV).

Celkové výsledky ukázali, že pôvodný nukleotid Remdesiviru, GS-441524, bol schopný inhibovať replikáciu SARS-CoV-2 vo Vero E6 a ďalších bunkách. Výsledky štúdie boli:

  • Zistilo sa, že GS-441524 má po podaní dobrú distribúciu v plazme v telách zvierat
  • GS-441524 mal dlhý polčas rozpadu v telách myší – takmer 4,8 hodiny
  • Zistilo sa, že GS-441524 má lepšiu stabilitu v plazme v porovnaní s Remdesivirom.
  • Zistilo sa, že GS-441524 je účinný pri znižovaní vírusovej záťaže v postihnutých orgánoch u transdukovaných myší s MHV. Toxicita pre orgány klesla aj pri užívaní lieku.
  • Autori napísali, že tieto výsledky sú „v súlade s predtým publikovanými štúdiami, že relatívna účinnosť GS-441524 a remdesiviru závisí od bunkového typu“.
  • GS-441524 nespôsoboval toxicitu pre liecené bunky, čo naznačuje „jeho dobrý bezpečnostný profil“, napísali vedci.
  • „Liečba GS-441524 dokázala významne potlačiť replikáciu vírusu v pľúcach o viac ako 99,9 percenta,“ napísali vedci.

Závery a dôsledky

Vedci zo štúdie dospeli k záveru, že GS-441524 bol hlavným a majoritným metabolitom remdesiviru v plazme. Účinky remdesiviru na COVID-19 môžu byť čiastočne spôsobené týmto metabolitom. Tím napísal, že ich štúdia ukázala, že GS-441524 môže byť „sľubným a lacným kandidátom na liečivo pri liečbe COVID-19 a budúcich chorôb CoV“.

*Dôležitá poznámka

BioRxiv publikuje predbežné vedecké správy, ktoré neprešli recenzným konaním, a preto by sa nemali považovať za overené, či smerodajné pre klinickú prax / správanie súvisiace so zdravím, ani sa s nimi nesmie zaobchádzať ako s oficiálnymi informáciami.

Pridaj komentár

Vaša e-mailová adresa nebude zverejnená. Vyžadované polia sú označené *