Rýchly ústup neefuzívnej FIP uveitídy pri liečbe orálnou formou adenozínového analógu a mačacím omega interferónom

Diane D. Addie, Johanna Covell-Ritchie, Oswald Jarrett, and Mark Fosbery
Originálny článok: Rapid Resolution of Non-Effusive Feline Infectious Peritonitis Uveitis with an Oral Adenosine Nucleoside Analogue and Feline Interferon Omega
27.10.2020

Abstrakt

Toto je prvá správa o úspešnej liečbe prípadu neefuzívnej FIP uveitídy s použitím orálnej formy adenozínového analógu a mačacieho interferónu omega, a alfa-1 kyslého glykoproteínu (AGP) ako indikátora zotavenia. 2-ročný kastrovaný kocúr Nórskej lesnej mačky bol postihnutý uveitídou, keratickými zrazeninami, mezenterickou lymfadenopatiou a úbytkom hmotnosti. Bol hypergamaglobulinemický a mal neregeneratívnu anémiu. RNA mačacieho koronavírusu (FCoV) bola detegovaná pomocou aspiračnej biopsie mezenterických lymfatických uzlín tenkou ihlou s využitím polymerázovej reťazovej reakcie s reverznou transkripciou (RT-PCR) – diagnostikovala sa neefuzívna FIP. Očné kvapky prednisolónacetátu sa podávali trikrát denne počas 2 týždňov. Zahájila sa liečba orálnou formou adenozínového analógu (Mutian). Za 50 dní liečby Mutianom kocúr pribral na hmotnosti viac ako jeden kilogram, hladina globulínu sa znížila zo 77 na 51 g/l a hematokrit sa zvýšil z 22 na 35%; uveitída ustúpila a zlepšil sa zrak. Hladina AGP v sére sa znížila z 3100 na 400 μg/ml (v normálnych medziach). Symetrický dimetylarginín (SDMA) bol nad normálom pri 28 μg/dl, po ukončení liečby sa znížil na 14 μg/dl; či bolo zvýšenie SDMA spôsobené léziami FIP v obličkách alebo Mutianom, nie je známe. Po skončení liečby Mutianom sa začali podávať nízke dávky orálnej formy rekombinantného mačacieho interferónu omega – zotavovanie kocúra pokračovalo.

Kľúčové slová: infekčná peritonitída mačiek, koronavírus, uveitída, Mutian, adenozínový analóg, mačací interferón omega, mezenterické lymfatické uzliny, alfa-1 kyslý glykoproteín, symetrický dimetylarginín

1. Úvod

Mačací koronavírus (FCoV) je vysoko infekčný enterický vírus, ktorý spôsobuje subklinickú infekciu alebo hnačku u väčšiny infikovaných mačiek [1], ale asi u 10% spôsobuje potenciálne smrteľnú imunitne sprostredkovanú granulomatóznu vaskulitídu spojenú s monocytmi [2], známu ako mačacia infekčná peritonitída (FIP). FCoV je alfa koronavírus s pozitívnou polaritou, člen rodiny Coronaviridae z radu Nidovirales [3].

Aj keď už bola v minulosti popísaná liečba FIP injekčným nukleozidovým analógom [4] a vyliečenie enterickej infekcie FCoV orálnou formou adenozínového analógu (Mutian, Nantong Biotechnology, Čína) [5], toto je prvý popísaný prípad zotavenia mačky so systémovou infekciou FCoV – tj. FIP – s použitím Mutianu.

2. Kazuistika

Skywise bol 2-ročný kastrovaný samec nórskej lesnej mačky z domácnosti s piatimi mačkami; prejavila sa u neho uveitída v zostávajúcom oku (v pravom, o ľavé oko prišiel ako mačiatko) a občasné hnačky. Jeho dúhovka bola neprirodzene zafarbená a boli viditeľné zrnité tukové zrazeniny (obrázok 1a).

Obrázok 1
Mačacie oko pred (a) a (b) po liečbe Mutianom a lokálnymi steroidmi. Mačka mala uveitídu a keratické zrazeniny (a). Vpravo (b): to isté oko po 7 dňoch systémového prednizolónu, 2 týždňoch lokálneho prednizolónu a 7 týždňoch liečby liekom Mutian, vykazujúce takmer úplné odznenie uveitídy.

Jeho anamnéza zahŕňala privedenie dvoch 11-mesačných nórskych lesných mačiek (Link a Zelda) do domácnosti pred tromi mesiacmi a nástup uveitídy päť dní po revakcinácii (Leucofeligen, Virbac, Francúzsko). Skywise bol testovaný na protilátky FCoV a zistilo sa, že má veľmi vysoký titer nad 10 240 (Idexx Laboratories, Wetherby, UK) tri týždne pred prezentáciou kvôli tomu, že mačka, s ktorou bol v kontakte (Paddy), bola trvale pyrexická a malátna. Paddy bol negatívny na antigény FeLV p27 a protilátky FIV (Idexx Laboratories, Wetherby, UK), ale zistilo sa, že jeho titer protilátok proti FCoV bol veľmi vysoký (tabuľka 1), preto boli všetky ostatné mačky v domácnosti testované na protilátky FCoV, aby sa rozhodlo, či by sa mali izolovať od Paddyho, ale pretože sa tiež zistilo, že majú vysoké titre protilátok FCoV (tabuľka 1), segregácia nebola nutná.

Deň −29Deň −19Deň 7Deň 41
Skywise2 roky – Nórska lesná mačka (NFC) FIP >10,240CT 30Neg
Paddy2 roky – NFC, pretrvávajúca pyrexia, letargia>10,240 CT 18Neg
Oliver8 rokov – Domáca krátkosrstá mačka >10,240CT 20Neg
Link1 rok – NFC >10,240CT 20Neg
Zelda1 rok – NFC 640NegNeg
Tabuľka 1
Titer protilátok mačacieho koronavírusu (FCoV) a výsledky qRT-PCR CT.
CT — Prahová hodnota cyklu pre test FCoV qRT-PCR vykonaný na vzorke stolice. Dni sú relatívne k prvej predpokladanej diagnóze infekčnej peritonitídy mačiek (FIP) u Skywise v deň 0 (18. apríla 2020); tj. jeho titer protilátok FCoV bol testovaný 19 dní pred diagnózou FIP. Liečba Mutianom sa začala pre Skywise 6. deň a pre ďalšie mačky infikované FCoV 18. deň v trvaní 5 dní.

Pri prezentácii bola telesná hmotnosť pacienta 2,89 kg (obrázok 2) a skóre telesnej kondície bolo 2/9. Ultrazvukové vyšetrenie potvrdilo absenciu brušného alebo hrudného výpotku, bola však prítomná mezenterická lymfadenopatia. Aspirát z mezenterickej lymfatickej uzliny (MLN) bol odobratý ultrazvukom vedenou aspiračnou biopsiou s tenkou ihlou (FNA) a bol testovaný na FCoV polymerázovou reťazovou reakciou s reverznou transkripciou (qRT-PCR) (Idexx Laboratories, Wetherby, UK). Test bol pozitívny na mutáciu M1058L a negatívny na mutáciu S1060A [6].

Obrázok 2
Váha pred, počas a po zotavení z FIP a časová os. Hmotnosť mačky je uvedená na grafe vyššie: Deň 0 predstavuje deň prezentácie s uveitídou na klinike. 5 dní pred objavením sa uveitídy bola vykonaná revakcinácia, ale hmotnosť mačky pred týmto dňom nebola zaznamenávaná, takže nie je známe, či chudla už pred revakcináciou alebo či došlo k zníženiu hmotnosti po revakcinácii; tj. či FIP prebiehala už pred revakcináciou, alebo či FIP bola spôsobená samotnou revakcináciou. Mačka stratila 30g hmotnosti počas systémovej liečby prednizolónom (dni 0 až 6), potom sa podávali iba lokálne steroidy. Liečba Mutianom prebiehala medzi 6. a 56. dňom; po začatí liečby Mutianom sa hmotnosť mačky rýchlo zvýšila a prírastok hmotnosti pokračoval aj potom, čo bol Mutian nahradený mačacím interferónom omega, až kým hmotnosť kocúra dosiahla okolo 4,35 kg.

Výsledky krvi sú uvedené v tabuľke 2. Hematológia odhalila miernu až stredne ťažkú neregeneratívnu anémiu s hematokritom (HCT) 22%, počtom lymfocytov 2,07 × 109/l a eozinopéniou pod detekčnou hladinou (reportovaná ako 0,0 × 109/l). Biochemická analýza krvi ukázala hyperglobulinémiu (77,2 g/l) a pomer albumínu ku globulínu (A:G) 0,31. Bilirubín bol 11 mikromolov na liter (μmol/l) (0,64 mg/dl). Alfa-1 kyslý glygoproteín (AGP) bol zvýšený na 3100 μg/ml (Idexx Laboratories, Wetherby, UK) (normálna hladina je ≤ 500 μg/ml [7]).

AGPTPAlbGlobA:GBilirubinHctLymfocytyALTAPGGTSDMACreatUrea
Ref. rozsah<500 μg/mL57–89 g/L22–40 g/L28–51 g/L>0.8 *0–15 μmol/L30–52%0.92–6.88 × 10912–130 U/L14–111 U/L0–4 U/L0–14 μg/dL71–212 μmol/L5.7–12.9 mmol/L
Deň 0 ND11120910.221125.70.9564NDNDNDNDND
Deň 2 310010324770.31ND22.02.07NDNDNDNDNDND
Deň 18 7008326570.46634.43.6127320ND889.6
Deň 41 4008029510.57535.13.856740028938.3
Deň 62 4007830480.60535.22.6461400191066.5
Deň 90 3007831470.70640.04.15814001411310.0
Deň 153 4006734331.03135.24.4981462ND **987.8
Tabuľka 2
Laboratórne údaje týkajúce sa monitorovania liečby FIP.
* A: G nad 0,8 má silnú negatívnu prediktívnu hodnotu pre FIP [8]. ** SDMA nebola opakovaná, pretože analýza moču bola normálna. AGP – alfa-1 kyslý glykoproteín; TP — celkový proteín; Alb – albumín; Glob – globulín; A: G — pomer albumínu k globulínu; Hct – hematokrit; ALT – alanínaminotransferáza; AP – alkalická fosfatáza; GGT – gama glutamyltransferáza; SDMA – symetrický dimetylarginín; Creat – kreatinín; ND = neurčené.

V tejto tabuľke sú zobrazené iba parametre, ktoré boli monitorované opakovane; ďalšie, pre ktoré bolo k dispozícii iba málo (alebo vôbec žiadne) výsledkov (napr. aspartátaminotransferáza), alebo ktoré neboli relevantné pre postup v tomto prípade, sú vynechané. Titer protilátok FCoV a výsledky FCoV qRT-PCR v stolici sú uvedené v tabuľke 1. Deň 0 je dňom diagnózy FIP u prvej mačky; Mutian sa podával medzi 6. a 56. dňom, potom sa mačka začala liečiť 100 000 jednotkami orálnej formy mačacieho interferónu omega.

Systémová liečba bola zahájená prednizolónom v dávke 5 mg pre uveitídu (tabuľka 3). Dávka sa znížila na 2,5 mg sid, potom sa po 7 dňoch ukončila a nahradila sa lokálnou prednizolón-acetátovou 1% očnou suspenziou (Pred Forte®, Allergan, Dublin, Írsko), aplikovanou každých 8 hodín počas dvoch týždňov. Šiesty deň po prezentácii začala liečba orálnym adenozínovým analógom (Mutian 200, Nantong Biotechnology, Nantong, Čína) [5] v dávke 8 mg/kg každých 24 hodín v rozdelených dávkach: išlo o dvojnásobok normálnej dávky, v úsilí aby sa zabezpečil prienik do očnej gule. Na podporu pečene počas liečby liekom Mutian sa odporúčal doplnok s obdahom S-adenosyl-L-metionínu. Dávka Mutianu sa 25. deň znížila na 6mg/kg, ale dovtedy sa hmotnosť mačky zvýšila, takže bol nutný rovnaký počet kapsúl denne.

LiečbaDeňOftalmoskopické nálezy
Systémový prednizolón 0Deň prezentácie primárnemu veterinárnemu lekárovi.
1Oko vyšetrené pomocou štandardného oftalmoskopu. Rohovka bez zmien, predná komora mierne zakalená, na podrobné vyšetrenie by však bola potrebná sedácia. Mačka nevidiaca a vystresovaná.
2Vzorky krvi a aspiráty mezenterických lymfatických uzlín tenkou ihlou odobraté pod sedáciou.
Lokálne prednizolón-acetát 1% tid 4 Na šošovke vyzrážaný keratín (bielkovina), ktorý čiastočne zakrýva fundus. Pupilárny svetelný reflex prítomný, ale znížený.
Mutian 8mg/kg po dobu 19 dní, potom 6mg/kg 6Opatrovateľ mačky uviedol, že si myslí, že mačka vidí.
17Opatrovateľ mačky uviedol, že mačka prenasledovala vtáka.
18Uveitída ustupuje, predná komora číra. Keratické zrazeniny ako predtým.
41Uveitída do značnej miery ustúpila, keratické zrazeniny stále prítomné. Fundus viditeľný, chorioretinitída ustúpila, vysoký temperament mačky znemožnil podrobné vyšetrenie. Vynikajúca zraková vnímavosť.

Tabuľka 3
Časová os liečby a ústupu uveitídy.

Pre vyhodnotenie citlivosti kmeňa FCoV na používané antivirotikum boli vzorky trusu podrobené FCoV qRT-PCR testu (Veterinary Diagnostic Services, University of Glasgow, Škótsko) [5]; výsledok bol slabo pozitívny v prahovom cykle (CT) 30, potom negatívny, čo ukazuje, že vírus bol citlivý na antivirotikum (tabuľka 1). Trus troch zo štyroch ďalších mačiek v domácnosti bol tiež pozitívny na FCoV RNA (tabuľka 1).

Po začatí liečby Mutianom sa hmotnosť kocúra rýchlo zvýšila, kým počas liečby prednizolónom sa znížila o 30g (2,89-2,86 kg) (obrázok 2). Po 40 dňoch Mutianu kocúr pribral jeden kilogram (obrázok 2). Dávka Mutianu sa upravovala počas liečby v súlade s nárastom hmotnosti.

Krvné testy sa opakovali 13. deň liečby Mutianom (18 dní po diagnostikovaní) (tabuľka 2). Najdôležitejšie je, že anémia sa zvrátila, HCT sa zvýšil z 22,0 na 34,4% a bilirubín klesol z 11 na 6 μmol/l. Globulín klesol na 57 g/l a albumín sa zvýšil o 2 g/l, takže pomer albumín:globulín sa zvýšil z 0,31 na 0,46, čo bolo stále malé, ale predsa len zlepšenie (obrázok 3). Klinické vyšetrenie odhalilo, že farba dúhovky sa vrátila k normálu (obrázok 1, tabuľka 3) a došlo k zlepšeniu zraku; opatrovateľ hlásil zvýšenie aktivity – hranie sa s ostatnými mačkami – a že sa kocúr pokúsil chytiť vtáka. Jeho trus znovu nadobudol normálnu konzistenciu a frekvenciu.

Obrázok 3
Časová os liečby vo vzťahu k hladinám albumínu globulínu, ktorá ukazuje zníženie hladín globulínu (a teda celkového proteínu), zvýšenie albumínu a pomeru albumínu ku globulínu. Zlepšenie týchto parametrov pokračovalo aj po ukončení liečby Mutianom a pri liečbe mačacím interferónom omega.

Dávka Mutianu sa od 20. dňa liečby znížila na 6 mg/kg a liečba Mutianom sa ukončila po 7 týždňoch z dvoch dôvodov: hladiny AGP sa vrátili k normálu (400 μg/ml – normálna hodnota je <500 μg/ml), a pretože SDMA stúpol na 28 μg/dl (referenčný rozsah je pod 14μg/dl). Rekombinantný mačací interferón omega (rFeIFN-ω; Virbagen Omega, Virbac, Francúzsko) začínal na 100 000 jednotkách každých 24 hodín per os. SDMA sa znížila na 19μg/dl v 62. deň (jeden týždeň po ukončení liečby Mutianom) a na 14 μg/dl v 90. deň, čo bolo 35 dní po ukončení liečby Mutianom (tabuľka 2). Analýza moči uskutočnená v 62., 90. a 153 deň neodhalila žiadne abnormality a špecifická hmotnosť bola 1 050, 1 055 a > 1 050, v uvedenom poradí. Prírastok hmotnosti pokračoval aj po ukončení liečby Mutianom a nasadení mačacieho interferónu omega (obrázok 1), aj keď pomalšou rýchlosťou (v priemere 9g/deň namiesto 23g/deň).

Spolubývajúce mačky boli úspešne liečené Mutianom v dávke 4 mg/kg po dobu piatich dní, aby sa zabránilo vylučovaniu koronavírusu, a tým aj opakovanej infekcii zotaveného kocúra; trus všetkých piatich mačiek bol potvrdený ako negatívny pomocou RT-PCR (tabuľka 1).

3. Diskusia

Úspešnú liečbu FIP pomocou antivírusových liekov ako prvý publikoval Dr. Pedersen [4,9]. Majitelia mačiek môžu získať rôzne anti-FCoV lieky, vrátane Mutianu – orálnej formy adenozínového analógu cez internet. Takéto lieky však nie sú licencované pre veterinárne použitie, čo stavia ošetrujúcich veterinárnych lekárov pred dilemu: nemôžu takúto liečbu predpisovať ani dodávať, ale poskytnutím diagnostickej a bežnej podpornej liečby môžu pomôcť klientom, ktorí sa rozhodnú tieto lieky užívať. Užitočné je najmä stanovenie presnej diagnózy, ktorá zabráni liečbe asi 40% mačiek, u ktorých by inak bola chybne stanovená nesprávna diagnóza (údaje nie sú uvedené). Náš názor je, že vhodnejšie by bolo, keby majitelia mačiek používali takéto lieky pod náležitým veterinárnym dohľadom, aj keď sú tieto výrobky nelicencované. Účelom tejto prípadovej štúdie je podať správu o tom, čo sa nám osvedčilo pri monitorovaní prípadu neefuzívnej FIP liečenej liekom Mutian, po ktorom nasledoval mačací interferón.

Diagnostika neefuzívnej FIP je náročná, pretože príznaky sú rôznorodé a zoznam diferenciálnych diagnóz je často zdĺhavý. Dunbar a kol. 2019 [10], uviedli, že detekcia FCoV RNA z mezenteriálnej lymfatickej uzliny (MLN) FNA (Fine Needle Aspiration – Aspiračná biopsia tenkou ihlou) je z hľadiska diagnostiky FIP špecifická na 96%. Laboratórium nanešťastie spočiatku chybne urobilo test FCoV RT-PCR na vzorke krvi z 2. dňa, namiesto MLN FNA podľa požiadaviek – a test vyšiel negatívny. FCoV RT-PCR na krvných vzorkách nie je pri diagnostike FIP užitočná, pretože väčšina mačiek s FIP nie je v čase klinických prejavov viremická [11] a tiež preto, že asi 5% mačiek nemá pozitívny test FIP [12,13] pretože FCoV infikované mačky prechádzajú prechodnou virémiou [12,13,14,15]. FCoV RNA sa našla v mačacom MLN FNA a odhalila, že je pozitívna na mutáciu M1058L, čo bolo ďalším dôkazom podporujúcim diagnózu FIP [6,11]; aj keď substitúcia metionínom za leucín v polohe 1058 vo FCoV spike proteíne sa našla v 89% vzoriek tkaniva od 14 mačiek bez FIP, čo naznačuje, že mutácia skôr indikuje systémové šírenie FCoV z čreva, ako vírus s potenciálom spôsobiť FIP [16].

Napriek oneskoreniu spôsobenému laboratóriom pri potvrdení diagnózy FIP, sme iniciovali liečbu Mutianom na základe anamnézy, klinických príznakov, krvných výsledkov a zvýšeného AGP, o ktorom sa predtým preukázalo, že je veľmi špecifický pre odlíšenie FIP od od iných chorôb s podobnými prejavmi [17]. Nastal pocit naliehavosti zahájiť liečbu, pretože kocúrove stagingové skóre FIP bolo 6, čo naznačuje smrť do dvoch týždňov [18]. HCT kocura rýchlo klesal (z 25,7 na 22% za dva dni), čo sa ukázalo ako indikátor hroziacej blízkej smrti: Tsai a kol., (2011) [18] zistili, že hladiny HCT dramaticky klesajú 2 týždne pred smrťou a bilirubín sa zvyšuje jeden týždeň pred smrťou.

Anamnéza kocúra bola typická pre mnoho prípadov FIP: do domácnosti boli privedené dve nové jedenásťmesačné čistokrvné mačky, ktoré boli pravdepodobne zdrojom nedávnej infekcie koronavírusmi; kocúr bol vakcinovaný päť dní pred prepuknutím uveitídy. Privedenie nových mačiek aj očkovanie sú pre mačku stresujúce – je známe, že stres vyvoláva FIP u mačiek infikovaných FCoV [19] a Riemer a kol., (2016) [20] zistili, že očkovanie bolo podozrivým stresujúcim faktorom v 6,9 % prípadov FIP. Hmotnosť kocúra medzi privedením nových mačiek a očkovaním bohužiaľ nebola zaznamenávaná, takže nie je známe, či chudol už pri revakcinácii (tj. bola subklinicky chorá na FIP), alebo či sa chudnutie začalo neskôr. Tento prípad napriek tomu ilustruje, že očkovanie mačiek infikovaných FCoV môže predstavovať riziko pre rozvoj FIP, a že optimálne by sa očkovanie malo vykonať potom, čo mačka prestane vylučovať vírus, k čomu dôjde v priebehu niekoľkých mesiacov u väčšiny infekcií FCoV typu 1 [21 ].

Klinické príznaky týkajúce sa chudnutia, zlej chuti do jedla, hnačky a uveitídy boli tiež v súlade s diagnózou neefuzívnej FIP. FIP je hlavnou príčinou uveitídy u mladých mačiek – oftalmológovia z Veterinárnej školy v Severnej Karolíne diagnostikovali FIP u 19 zo 120 mačiek (15,8%) s uveitídou [22]. Uveitída bola hlásená u 17 z 59 (29%) mačiek s neefuzívnou FIP [23].

Aj keď liečba injekčným nukleozidovým analógom už bola pri liečbe FIP zdokumentovaná skôr [4], podľa našich poznatkov nebola perorálna liečba FIP analógom adenozínu predtým zaznamenaná, hoci bola použitá pri liečbe infekcie FCoV u asymptomatických alebo hnačujúcich mačiek [5]. Pacientovi bola podávaná dvojnásobná bežná liečebná dávka FIP (tj. 8 mg/kg oproti 4 mg/kg), aby sa potenciálne zvýšila koncentrácia liečiva v oku a vylúčil akýkoľvek vírus, ktorý by sa mohol nachádzať v mozgu, pretože iba 20% absorbovaného liečiva prechádza hematoencefalickou bariérou (T Xue, osobná komunikácia). Odozva na liečbu bola rýchla, dramatická a mimoriadne pozitívna. Aj keď sme sa v prípade možných vedľajších účinkov snažili čo najskôr znížiť dávku Mutianu, v praxi sa množstvo liekov významne nezmenilo, pretože mačka súčasne rýchlo priberala. Pedersen a kol., (2019) [4] uviedli, že najjednoduchším indikátorom reakcie na liečbu je zvýšenie hmotnosti, ktoré bolo v tomto prípade ohromujúce, keďže kocúr pribral počas prvých 50 dní liečby 1,1 kg. Na rozdiel od toho schudol o 30g v priebehu týždňa na prednisolóne, pred začiatkom liečby Mutianom.

V dvoch štúdiách mačky s FIP liečené kortikosteroidmi mali strednú dobu prežitia 7,5 dňa [24] a 8 dní [25], čo je podstatne kratšie ako priemer 21 dní uvádzaný Tsai a kol., 2011 [18] (aj keď u tých dvoch štúdií je potrebné vziať do úvahy potenciálny nepriaznivý vplyv biopsií na prežitie a mnoho úmrtí bolo spôsobených sekundárnou bakteriálnou infekciou v dôsledku rozsiahlej imunosupresie vyvolanej kortikosteroidmi [25]). Okrem toho sa predtým zistilo, že liečba prednizolónom skracuje čas prežitia u mačiek s FIP, ktoré boli súčasne liečené polyprenylovým imunostimulantom [23]. Preto boli v našom prípade na liečbu uveitídy systémové kortikosteroidy nahradené lokálnymi kortikosteroidmi.

Nevieme, či to bol Mutian, systémové a lokálne steroidy, alebo kombinácia všetkých liečebných postupov, ktoré ovplyvnili celkové vyliečenie uveitídy. Majiteľ kocúra hlásil čiastočný návrat zraku v 6. deň, čo bol deň, keď začala liečba Mutianom, čo naznačuje, že za návrat zraku boli zodpovedné steroidy (tabuľka 3). Legendre a kol., (2017) [23] uviedli pokrok u 3 zo 17 mačiek s okulárnymi prejavmi FIP liečených polyprenylovým imunostimulantom (PI). Ich počiatočné príznaky zahŕňali prednú uveitídu (všetky tri mačky), zrazeniny keratického pôvodu (jedna mačka), zmenu farby dúhovky (jedna mačka) a anizokóriu (jedna mačka). U dvoch mačiek sa predná uveitída významne zlepšila alebo ustúpila po 2 mesiacoch liečby PI bez kortikosteroidov. U tretej mačky sa uveitída nezlepšila; mačka dostávala lokálne očné kortikosteroidy súčasne s PI a oči boli enukleované [23]. Či samotný Mutian môže alebo nemôže ovplyvňovať liečbu uveitídy spojenej s FIP bez súčasných lokálnych kortikosteroidov, sa ešte len ukáže. Zdá sa, že systémové kortikosteroidy majú v týchto prípadoch malý alebo žiadny význam.

Počas liečby liekom Mutian sa nepozorovali žiadne klinické vedľajšie účinky a biochemické parametre pečene a obličiek boli v referenčnom rozsahu s výnimkou plazmatického symetrického dimetylarginínu (SDMA), ktorý sa zvýšil (tabuľka 2). SDMA je skorým indikátorom ochorenia obličiek [26,27]. Existujú tri možné vysvetlenia zvýšeného SDMA: po prvé, môže to byť dôsledok lézií FIP v obličkách. Azotémia je pravdepodobnejšia pri neefuzívnej, ako efuzívnej FIP [20], ale pokiaľ vieme, nebola vykonaná žiadna štúdia, ktorá by zisťovala, či SDMA stúpa u mačiek s FIP – veterinárni patológovia predpokladajú, že prechodná FCoV infekcia obličiek môže byť príčinou intersticiálnej nefritídy pozorovanej u mnohých starších mačiek (W Jarrett a S Toth, osobná komunikácia). Po druhé, predispozícia k plemenu môže byť faktorom – zistilo sa, že birmské mačky vykazovali zvýšenú hladinu SDMA [28], ale neuskutočnila sa žiadna štúdia o hladinách SDMA u nórskych lesných mačiek a u kocúra hladina SDMA klesla na normálnu úroveň, čo naznačuje, že zvýšená hladina SDMA zrejme nemala súvislosť s jeho príslušnosťou k plemenu. Po tretie, zvýšený SDMA mohol byť vedľajším účinkom liečby Mutianom – SDMA sa znížil do siedmich dní po ukončení liečby Mutianom a vrátil sa do normálu do 35 dní po ukončení liečby Mutianom. Pretože sme ho však v priebehu choroby netestovali skôr, nevieme, či bol zvýšený pred nasadením Mutianu. Počas liečby boli kreatinín a močovina u kocúra vždy v normálnych medziach, aj keď bol pozorovaný progresívny nárast kreatinínu (tabuľka 2), ktorý bude v budúcnosti starostlivo sledovaný.

Pretože odporúčaná doba podávania GS-441524 bola 84 dní [4], majitelia mačiek používajúci iné antivirotiká liečili ich mačky s FIP rovnako dlho. Optimálne trvanie liečby FIP orálnym Mutianom nebolo stanovené. Tento prípad však ilustruje, že liečbu je možné ukončiť po oveľa kratšom cykle, pokiaľ sa laboratórne ukazovatele pre FIP vrátia do normálu. Veríme, že v našom prípade došlo k úplnému uzdraveniu už po 50 dňoch liečby z nasledujúcich dôvodov – uveitída ustúpila, kocúr sa zotavil z anémie, lymfopénia sa obrátila, došlo k zníženiu bilirubínu a k trvalému zníženiu AGP. Napriek tomu sme nechceli nechať kocúra úplne bez antivírusového krytia, takže bola nasadená orálna nízka dávka rFeIFN-omega, ako už bolo popísané [29]. Tento liek má antivírusové a imunomodulačné vlastnosti a pred nástupom špecifických antivirotík proti FCoV bol pri FIP spolu s meloxicamom voliteľnou liečbou [30]. Kocúr pokračoval v priberaní aj pri liečbe s rFeIFN-omega, aj keď pomalšie ako predtým, ustálil sa na 4,35 kg po 100. dňoch (obrázok 2) a pokračovalo zlepšovanie hematologických parametrov (tabuľka 2, obrázok 3).

Relaps FIP nenastal v tomto – ani v iných – prípadoch, ktorých liečbu sme sledovali. Náš úspech pripisujeme v prvom rade posúdeniu účinnosti antivirotika proti kmeňu FCoV u infikovenej mačky monitorovaním množstva vírusu vylučovaného do stolice (pomocou qRT-PCR), aby sme sa uistili, že vírusová záťaž sa znížila v reakcii na antivirotikum; po druhé, prevencii opätovnej infekcie mačky vyliečenej z FIP identifikáciou ďalších zdrojov vírusov v tej istej domácnosti a zastavením vylučovania FCoV pomocou Mutianu [5]; po tretie, krátkodobej liečbe dávkou, ktorá zabezpečila vylúčenie vírusu z mozgu; po štvrté, po liečbe nukleozidovým analógom (alebo inhibítorom proteázy) nasadením nízkej dávky perorálneho mačacieho interferónu, až kým sa titer protilátok FCoV neznížil – čo je indikátor toho, že v tele nezostáva žiadny koronavírus.

Skywise a jeho spolubývajúci sú nažive a v poriadku 6 mesiacov po diagnostikovaní.

4. Závery

Pokiaľ je nám známe, jedná sa o prvý publikovaný prípad vyliečenia mačky s neefuzívnou FIP s použitím orálneho analógu adenozínu, nasledovanom rekombinantným mačacím interferónom, a AGP použitého ako markera zotavenia z FIP. Na ochranu pečene a sledovanie hladín pečeňových enzýmov odporúčame spolu s Mutianom podávať doplnok SAMe. Úrovne SDMA v budúcich prípadoch po tomto liečebnom protokole FIP vyžadujú ďalšie skúmanie. Navrhujeme, aby boli systémové kortikosteroidy pri liečbe FIP kontraindikované pre iné ako paliatívne účely.

Poďakovanie

Chceme poďakovať recenzentom za čas, ktorý venovali dôkladnému preštudovaniu našej práce, a za ich užitočné pripomienky: Tabuľka 1 a Tabuľka 3 boli pridané vďaka ich pripomienkam.

Autorské príspevky

Konceptualizácia, D.D.A. a J.C.-R .; metodika, M.F., O.J. a D.D.A .; validácia, O.J., D.D.A., J.C.-R. a M.F .; formálna analýza, M.F. a D.D.A .; vyšetrovanie, M.F. a J.C.-R .; zdroje, J.C.-R. a M.F .; správa údajov, D.D.A., J.C.-R. a M.F .; písanie – príprava pôvodného návrhu, D.D.A .; písanie – recenzia a úpravy, O.J., D.D.A., J.C.-R. a M.F .; vizualizácia, D.D.A. a J.C.-R .; dohľad, D.D.A. a J.C.-R .; administrácia projektu, J.C.-R., M.F .; akvizícia financovania, J.C.-R. a D.D.A. Všetci autori si prečítali zverejnenú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie

Liečba mačky a laboratórne testy boli financované J.C.-R. D.D.A. Ďakujeme predplatiteľom www.catvirus.com za podporu počas tejto štúdie a sme veľmi vďační darcom Fondu Angelica za platbu publikačných poplatkov.

Zdroje

  1. Addie D.D., Toth S., Murray G.D., Jarrett O. The risk of feline infectious peritonitis in cats naturally infected with feline coronavirus. Am. J. Vet. Res. 1995;56:429–434. [PubMed] [Google Scholar]
  2. Kipar A., May H., Menger S., Weber M., Leukert W., Reinacher M. Morphologic features and development of granulomatous vasculitis in feline infectious peritonitis. Vet. Pathol. 2005;42:321–330. doi: 10.1354/vp.42-3-321. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  3. De Groot R.J., Baker S.C., Baric R., Enjuanes L., Gorbalenya A.E., Holmes K.V., Perlman S., Poon L., Rottier P.J.M., Talbot P.J., a kol. Family Coronaviridae. In: Adams M.J., Carstens E.B., Lefkowitz E.J., editors. Ninth Report International Committee on Taxonomy of Viruses; King AMQ. Elsevier; Amsterdam, The Netherlands: 2012. pp. 806–828. [Google Scholar]
  4. Pedersen N.C., Perron M., Bannasch M., Montgomery E., Murakami E., Liepnieks M., Liu H. Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg. 2019;21:271–281. doi: 10.1177/1098612X19825701. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  5. Addie D.D., Curran S., Bellini F., Crowe B., Sheehan E., Ukrainchuk L., Decaro N. Oral Mutian® X stopped faecal feline coronavirus shedding by naturally infected cats. Res. Vet. Sci. 2020;130:222–229. doi: 10.1016/j.rvsc.2020.02.012. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  6. Chang H.W., Egberink H.F., Halpin R., Spiro D.J., Rottier P.J. Spike protein fusion peptide and feline coronavirus virulence. Emerg. Infect. Dis. 2012;18:1089–1095. doi: 10.3201/eid1807.120143. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  7. Duthie S., Eckersall P.D., Addie D.D., Lawrence C.E., Jarrett O. Value of alpha1-acid glycoprotein in the diagnosis of feline infectious peritonitis. Vet. Rec. 1997;141:299–303. doi: 10.1136/vr.141.12.299. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  8. Shelly S.M., Scarlett-Kranz J., Blue J.T. Protein electrophoresis on effusions from cats as a diagnostic test for feline infectious peritonitis. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 1988;24:495–500. [Google Scholar]
  9. Pedersen N.C., Kim Y., Liu H., Galasiti K.A.C., Eckstrand C., Groutas W.C., Bannasch M., Meadows J.M., Chang K.O. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg. 2018;20:378–392. doi: 10.1177/1098612X17729626. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  10. Dunbar D., Kwok W., Graham E., Armitage A., Irvine R., Johnston P., McDonald M., Montgomery D., Nicolson L., Robertson E., a kol. Diagnosis of non-effusive feline infectious peritonitis by reverse transcriptase quantitative polymerase chain reaction from mesenteric lymph node fine needle aspirates. J. Feline Med. Surg. 2019;21:910–921. doi: 10.1177/1098612X18809165. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  11. Felten S., Leutenegger C.M., Balzer H.J., Pantchev N., Matiasek K., Wess G., Egberink H., Hartmann K. Sensitivity and specificity of a real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction detecting feline coronavirus mutations in effusion and serum/plasma of cats to diagnose feline infectious peritonitis. BMC Vet. Res. 2017;13:228. doi: 10.1186/s12917-017-1147-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  12. Fish E.J., Diniz P.P.V., Juan Y.C., Bossong F., Collisson E.W., Drechsler Y., Kaltenboeck B. Cross-sectional quantitative RT-PCR study of feline coronavirus viremia and replication in peripheral blood of healthy shelter cats in Southern California. J. Feline Med. Surg. 2018;20:295–301. doi: 10.1177/1098612X17705227. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  13. Simons F.A., Vennema H., Rofina J.E., Pol J.M., Horzinek M.C., Rottier P.J., Egberink H.F. A mRNA PCR for the diagnosis of feline infectious peritonitis. J. Virol. Methods. 2005;124:111–116. doi: 10.1016/j.jviromet.2004.11.012. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  14. Herrewegh A.A.P.M., de Groot R.J., Cepica A., Egberink H.F., Horzinek M.C., Rottier P.J.M. Detection of feline coronavirus RNA in feces, tissue, and body fluids of naturally infected cats by reverse transcriptase PCR. J. Clin. Microbiol. 1995;33:684–689. doi: 10.1128/JCM.33.3.684-689.1995. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  15. Tasker S. Diagnosis of feline infectious peritonitis: Update on evidence supporting available tests. J. Feline Med. Surg. 2018;20:228–243. doi: 10.1177/1098612X18758592. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  16. Porter E., Tasker S., Day M.J., Harley R., Kipar A., Siddell S.G., Helps C.R. Amino acid changes in the spike protein of feline coronavirus correlate with systemic spread of virus from the intestine and not with feline infectious peritonitis. Vet. Res. 2014;45:49. doi: 10.1186/1297-9716-45-49. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  17. Giori L., Giordano A., Giudice C., Grieco V., Paltrinieri S. Performances of different diagnostic tests for feline infectious peritonitis in challenging clinical cases. J. Small Anim. Pract. 2011;52:152–157. doi: 10.1111/j.1748-5827.2011.01042.x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  18. Tsai H.Y., Chueh L.L., Lin C.N., Su B.L. Clinicopathological findings and disease staging of feline infectious peritonitis: 51 cases from 2003 to 2009 in Taiwan. J. Feline Med. Surg. 2011;13:74–80. doi: 10.1016/j.jfms.2010.09.014. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  19. Rohrer C., Suter P.F., Lutz H. The diagnosis of feline infectious peritonitis (FIP): A retrospective and prospective study. Kleinterpraxis. 1993;38:379–389. [Google Scholar]
  20. Riemer F., Kuehner K.A., Ritz S., Sauter-Louis C., Hartmann K. Clinical and laboratory features of cats with feline infectious peritonitis–A retrospective study of 231 confirmed cases (2000–2010) J. Feline Med. Surg. 2016;18:348–356. doi: 10.1177/1098612X15586209. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  21. Addie D.D., Jarrett J.O. Use of a reverse-transcriptase polymerase chain reaction for monitoring feline coronavirus shedding by healthy cats. Vet. Rec. 2001;148:649–653. doi: 10.1136/vr.148.21.649. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  22. Jinks M.R., English R.V., Gilger B.C. Causes of endogenous uveitis in cats presented to referral clinics in North Carolina. Vet. Ophthalmol. 2016;19(Suppl. S1):30–37. doi: 10.1111/vop.12324. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  23. Legendre A.M., Kuritz T., Galyon G., Baylor V.M., Heidel R.E. Polyprenyl Immunostimulant Treatment of Cats with Presumptive Non-Effusive Feline Infectious Peritonitis in a Field Study. Front. Vet. Sci. 2017;4:7. doi: 10.3389/fvets.2017.00007. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  24. Fischer Y., Ritz S., Weber K., Sauter-Louis C., Hartmann K. Randomized, placebo controlled study of the effect of propentofylline on survival time and quality of life of cats with feline infectious peritonitis. J. Vet. Intern. Med. 2011;25:1270–1276. doi: 10.1111/j.1939-1676.2011.00806.x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  25. Ritz S., Egberink H., Hartmann K. Effect of feline interferon-omega on the survival time and quality of life of cats with feline infectious peritonitis. J. Vet. Intern. Med. 2007;21:1193–1197. doi: 10.1111/j.1939-1676.2007.tb01937.x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  26. Jepson R.E., Syme H.M., Vallance C., Elliott J. Plasma asymmetric dimethylarginine, symmetric dimethylarginine, l-arginine, and nitrite/nitrate concentrations in cats with chronic kidney disease and hypertension. J. Vet. Intern. Med. 2008;22:317–324. doi: 10.1111/j.1939-1676.2008.0075.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  27. Relford R., Robertson J., Clements C. Symmetric Dimethylarginine: Improving the Diagnosis and Staging of Chronic Kidney Disease in Small Animals. Vet. Clin. N. Am. Small Anim. Pract. 2016;46:941–960. doi: 10.1016/j.cvsm.2016.06.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  28. Paltrinieri S., Giraldi M., Prolo A., Scarpa P., Piseddu E., Beccati M., Graziani B., Bo S. Serum symmetric dimethylarginine and creatinine in Birman cats compared with cats of other breeds. J. Feline Med. Surg. 2018;20:905–912. doi: 10.1177/1098612X17734066. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  29. Gil S., Leal R.O., McGahie D., Sepúlveda N., Duarte A., Niza M.M., Tavares L. Oral Recombinant Feline Interferon-Omega as an alternative immune modulation therapy in FIV positive cats, clinical and laboratory evaluation. Res. Vet. Sci. 2014;96:79–85. doi: 10.1016/j.rvsc.2013.11.007. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  30. Addie D. Feline coronavirus infections. In: Green C., editor. Infectious Diseases of the Dog and Cat. Elsevier; Maryland Heights, MO, USA: 2012. pp. 92–108. [Google Scholar]

Pridaj komentár

Vaša e-mailová adresa nebude zverejnená. Vyžadované polia sú označené *