Richard Malik, Centrum pre veterinárne vzdelávanie, Univerzita v Sydney
Pôvodný článok: A key role for molnupiravir in the management of cats with FIP in Australia, 10-2022
Všetci určite poznáte štandardný spôsob liečby FIP v Austrálii, pri ktorom sa používa remdesivir (IV alebo SCI), GS-441524 (tablety) a meflochín. Tieto tri lieky predstavujú základnú výbavu pre veterinárnych lekárov mačiek v Austrálii, hoci konkrétne detaily a liečebné schémy sa u jednotlivých mačiek líšia podľa ich klinických príznakov a podľa predstáv ošetrujúceho lekára, ktorý prípad rieši, a finančných zdrojov majiteľa. Remdesivir má tú výhodu, že je vhodný na intravenóznu aj subkutánnu liečbu, čo môže byť užitočné v niektorých prípadoch pri pokročilom ochorení alebo v prípadoch, keď je brušné ochorenie také rozsiahle, že existujú obavy, koľko GS-441524 sa vstrebe. Predpokladám, že polyprenyl imunostimulant už nikto nepoužíva napriek nedávnej práci edinburskej skupiny, ktorá preukázala jeho určitú účinnosť.1

Niektorí lekári a klienti v skutočnosti uprednostnia úplné vynechanie remdesiviru a prejdú priamo na tablety GS-441524, ktoré sú lacnejšie, a vzdajú sa potreby vysokých nákladov na hospitalizáciu počas niekoľkodňovej intenzívnej liečby. Diskutuje sa o tom, aký je optimálny čas parenterálneho podávania remdesiviru pred prechodom na tablety GS-441524. Na začiatku sme odporúčali dva týždne parenterálnej liečby, ale napríklad kolegovia z Royal Veterinary College podávajú remdesivir intravenózne 4 – 5 dní a potom prechádzajú na perorálnu liečbu GS-441524.
Meflochín je užitočný liek, ktorý sa môže použiť v kombinácii s liekom GS-441524, alebo sa môže podať, keď si majitelia už nemôžu dovoliť vysokú cenu liečby, v čase, keď sa mačke darí dobre, ale pravdepodobne ešte nie je vyliečená. O najlepšom dávkovacom režime tohto repurpovaného lieku sa vedú diskusie. V pôvodnej práci sa navrhovalo, že ¼ tablety Larium (62,5 mg) podávaná dvakrát týždenne je primeraná, zatiaľ čo ja uprednostňujem 20 až 25 mg na mačku raz denne. Túto dávku často začínam podávať mačkám, keď sa blíži koniec liečby liekom GS-441524, a meflochín podávam niekoľko mesiacov, aby mal imunitný systém mačky trochu viac času na “odstránenie” všetkého vírusu FIP, ktorý sa skrýva v bunkách mononukleárneho fagocytárneho systému.
Zistil som, že liečebné režimy založené na týchto liekoch zvyčajne vedú k úspešnej liečbe mačiatok a mačiek s FIP, hoci jednotlivé prípady môžu byť veľmi náročné.
Podľa môjho názoru sú najväčšou prekážkou úspešnej liečby veľmi vysoké náklady na liečbu. Ďalším problémom je požiadavka 84-dňovej liečby na úplnú elimináciu vírusu.
Samotné lieky sú veľmi drahé, najmä u dospelých mačiek alebo pacientov s ochorením CNS (ktoré si vyžadujú vyššie dávky v mg/kg, aby lieky prenikli do CNS), a to zahŕňa nielen veľmi vysoké náklady na lieky, ale aj náklady na počiatočnú stabilizáciu a priebežné konzultácie na monitorovanie. Výsledkom je, že liečba je pre mnohých majiteľov finančne nedostupná, často hneď od začiatku, a ak sa počas liečby vyvinie rezistencia vírusu FIP, požiadavka na veľmi vysoké dávky, často na dlhšie obdobie, robí liečbu náročnou aj pre najoddanejšieho majiteľa.
Majitelia sa snažili obísť vysoké náklady na liečbu používaním lieku GS-441524 z čierneho trhu, ktorý je bežne dostupný u mnohých dodávateľov. Hoci to nie je legálne, majitelia a najmä chovatelia mačiek si ho vo veľkom zaobstarávali a mnohé mačky boli vďaka týmto liekom zachránené.2 Problémom je, že si nie sme istí skutočnými dávkami alebo kvalitou či produktom, ktorý sa podáva v rôznych farebných tabletách, a naše testovanie ukázalo, že dávka, aj keď je uvedená na obale, môže byť vyššia alebo nižšia ako hodnota uvádzaná výrobcom. Okrem toho nevieme posúdiť rozdiely medzi jednotlivými šaržami liekov z čierneho trhu. Väčšina austrálskych veterinárnych lekárov preto odporúča klientom používať legálne produkty poskytované spoločnosťou BOVA Australia a dodávateľský reťazec je spoľahlivý a pravidelná kontrola kvality zabezpečuje, že každá tableta obsahuje 50 mg lieku GS-4415624, ako je uvedené.
Pandémia COVID viedla k obrovskému výskumu v oblasti prevencie a liečby koronavírusového ochorenia a v súčasnosti sú v Austrálii a inde bežne dostupné dva produkty na perorálnu liečbu ľudských pacientov infikovaných SARS-CoV2, a to molnupiravir a paxlovid.3 Niels Pedersen poskytol na svojej webovej stránke SOC FIP zhrnutie histórie molnupiraviru, ktoré som pripojil k tejto monografii. Kľúčová časť je vystrihnutá a vložená nižšie (s určitými úpravami):
Ako sa očakávalo, molnupiravir bol nedávno testovaný u mačiek s FIP najmenej jedným čínskym predajcom lieku GS-441524 a predbežné výsledky boli uvedené na webovej stránke FIP Warriors CZ/SK. Terénna štúdia pozostávala z 286 mačiek s rôznymi formami prirodzene sa vyskytujúcej FIP, ktoré boli pozorované na klinikách pre spoločenské zvieratá v USA, Spojenom kráľovstve, Taliansku, Nemecku, Francúzsku, Japonsku, Rumunsku, Turecku a Číne. Medzi 286 mačkami, ktoré sa zúčastnili na testoch, nedošlo k žiadnemu úmrtiu, vrátane siedmich mačiek s očnou (n=2) a neurologickou (n=5) FIP. Dvadsaťosem z týchto mačiek bolo vyliečených po 4 – 6 týždňoch liečby a 258 po 8 týždňoch. Všetky liečené mačky zostali zdravé aj po 3 – 5 mesiacoch, čo je obdobie, počas ktorého by sa u mačiek, ktoré neboli úspešne vyliečené, očakával relaps.
Tieto údaje poskytujú presvedčivé dôkazy o bezpečnosti a účinnosti molnupiraviru pre mačky s rôznymi formami FIP. Dúfame však, že táto terénna štúdia bude napísaná vo forme rukopisu, predložená na odborné posúdenie a publikovaná. Napriek tomu sa teraz predáva majiteľom mačiek s FIP. Najmenej jeden ďalší veľký predajca lieku GS-441524 má tiež záujem o používanie molnupiraviru na liečbu FIP, čo naznačuje dopyt po ďalšej antivirotickej liečbe mačiek s FIP.
Bezpečné a účinné dávkovanie molnupiraviru u mačiek s FIP nebolo publikované. Najmenej jeden predajca z Číny však vo svojom reklamnom letáku na výrobok s názvom Hero-2801 poskytol niektoré farmakokinetické údaje a údaje z terénnych testov molnupariviru u mačiek s prirodzene sa vyskytujúcou FIP. V 28/286 prípadoch dostalo tento liek v dávke 30 – 40 mg/kg každých 24 hodín, t. j. ekvivalent 15 – 20 mg/kg každých 12 hodín. Pre porovnanie, dávka pre ľudí je 800 mg každých 12 hodín alebo približne 10 mg/kg denne.
Obrázok 4: Údaje poskytnuté o “Hero 2018” od spoločnosti FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (Molnupiravir).
https://www.fipwarriors.eu/en/eidd-2801-molnupiravir/
Zdá sa, že odporúčania na dávkovanie sa líšia. Pôvodne sa navrhovalo:
- FIP: 25mg/kg q24h
- Očná FIP: 37,5 mg/kg q24h
- Neurologická FIP: 50 mg/kg q24h
Dĺžka liečby 5-10 týždňov v závislosti od závažnosti ochorenia a konkrétnej mačky.
Neskôr bol tento návrh upravený na základe podnetov od Nielsa Pedersena a skupiny UC Davis:
- FIP: približne 5-7 mg/kg q12h počas 84 dní.
- Očná FIP: 8-10 mg/kg q12h počas 84 dní.
- Neurologická FIP: 10-15 mg/kg q12h počas 84 dní.
Tieto odporúčania vychádzajú z predpokladov na základe publikovaných informácií a je potrebné získať viac skúseností s molnupiravirom v teréne. Sam Evans práve prezentoval niektoré údaje o použití molnupiraviru na záchrannú liečbu na konferencii ISCAID v Glasgowe. Na Kalifornskej univerzite v Davise prebieha aktívny klinický výskum, na ktorom sa podieľajú Brian Murphy a Krystal Regan a ktorého cieľom je stanoviť optimálne dávkovanie a dávkovací interval molnupiraviru, ktorý sa začal v júli 2022.
Je otázne, či sa molnupiravir ukáže bezpečnejší a účinnejší ako GS-441524 pri liečbe FIP, ale tretie antivirotikum by sa mohlo ukázať ako mimoriadne užitočné pri prevencii rezistencie na GS-441524 (ako koktail antivirotík s rôznymi profilmi rezistencie) alebo pri liečbe mačiek, ktoré už nereagujú dobre na GS-441524. Veľkou neznámou je, či molnupiravir bude bez dlhodobých vedľajších účinkov.
Keďže sa zdá, že uvedené dávky v skúškach sú trochu sporné, ja som používal 10 mg/kg dvakrát denne, ale všimnite si, že sa tvrdí, že pokusné mačky dostávali 100 mg/kg raz denne bez zistiteľných nežiadúcich účinkov (pozri obrázok 4).
Kľúčový fakt: Molnupiravir používam u vybraných pacientov už asi 2 mesiace v dávke 10 mg/kg dvakrát denne. Možno by bolo rozumné zvýšiť túto dávku na 15 mg/kg dvakrát denne, najmä pri ochorení CNS. Zdá sa, že vyššie dávky sú pravdepodobne bezpečné a možno aj účinnejšie, ale zdráham sa ich odporúčať, kým nezískame viac dlhodobých dát.
Nakoniec, a to skutočne okrajovo, paxlovid je kombinácia dvoch liekov podávaných súčasne, pričom jeden sa používa na inhibíciu metabolizmu druhého lieku; nemôžem nájsť žiadny precedens pre jeho použitie u mačiek, čo je škoda, pretože u ľudí je to účinnejší z dvoch dostupných perorálnych liekov na COVID. V Austrálii stojí približne rovnako ako molnupiravir, ale pri nákupe z webových stránok v Indii je porovnateľne drahší ako molnupiravir. V plnej miere sa môže ukázať ako veľmi užitočný liek na liečbu FIP, ak sa ukáže ako bezpečný. U ľudí je jedným z problematických vedľajších účinkov odporná chuť v ústach, takzvané “paxlovidové ústa”, čo by sa mohlo ukázať ako katastrofálne, ak by sa to prejavilo u mačiek, pretože majú sklon k peneniu slín.
Aké je teda miesto molnupiraviru v terapii mačiatok a mačiek s FIP? Ako ho dostať? Koľko stojí?
Každý si môže kúpiť molnupiravir na vlastné použitie alebo na použitie u mačiek tak, že si nechá vystaviť lekársky predpis a predloží ho v lekárni. Cena je približne 1 146,39 dolárov
(https://www.pbs.gov.au/medicine/item/12910L) v závislosti od prirážky v lekárni. Obchodný názov je Lagevrio (Merck Sharp & Dohme) a škatuľka obsahuje 40×200 mg kapsúl. Liek bol predbežne schválený TGA vo februári 2022 na liečbu COVID-19 u dospelých, ktorí nevyžadujú kyslík a u ktorých existuje riziko progresie do ťažkého COVID-19.
Na liečbu mačky s hmotnosťou 4 kg dávkou 10-15 mg/kg bid potrebujete 80 mg až 120 mg denne počas 84 dní alebo 6 720 až 10 080 mg. Krabička so 40×200 mg kapsulami predstavuje 8 000 mg, takže ak zohľadníte poplatok za prípravu na vhodnú dávku pre mačku – liečba vysokými dávkami stojí približne 1100 – 2200 dolárov, čo je o dosť lacnejšie ako GS-441524 alebo remdesivir. Takže teraz máme alternatívnu liečbu k tej, ktorú používame v súčasnosti. Aké sú dôkazy? Je farmakokinetika u mačiek dobre známa? Odpoveď na oboje je – nevieme to s istotou, pretože dôkazy neboli podrobené odbornému preskúmaniu, ale presvedčivé nepublikované neoficiálne informácie naznačujú, že ide o účinnú terapiu. A pravdepodobne budeme mať do roka dobré informácie o PK od skupiny Davis.
A teraz to začína byť trochu zložitejšie! Austrália má systém, ktorý umožňuje ľuďom dovážať lieky zo zahraničia pre ich osobnú potrebu a pre potrebu ich rodinných príslušníkov. Dôvodom je, že ľudskí pacienti, ktorým sú predpísané drahé neregistrované lieky, a teda lieky, na ktoré sa nevzťahuje systém PBS, si musia sami nájsť spôsob, ako sa k týmto liekom dostať. Nie je známe, koľko Austrálčanov dováža lieky, ale je to legálne v rámci schémy osobného dovozu. Azda najlepším príkladom je “Klub nákupcov FixHepC” (https://fixhepc.com/), ktorý založili austrálski lekári pre infekčné choroby a praktickí lekári doktori John a James Freemanovci.5 Predtým, ako boli lieky na hepatitídu C dotované z PBS, tisíce Austrálčanov využívali tento klub nákupcov na dovoz cenovo dostupných liekov na hepatitídu C za 1 – 2 % maloobchodnej ceny. Túto iniciatívu podporovala Austrálska spoločnosť pre HIV, vírusovú hepatitídu a medicínu sexuálneho zdravia a mnohí austrálski lekári usmerňovali pacientov, aby si lieky kupovali týmto spôsobom.
“Každý z nich zaplatil 1000 až 2000 dolárov, aby sa uzdravil, namiesto 84 000 dolárov, ktoré si v Amerike účtovala spoločnosť Gilead Sciences. Stále je to drahé, ale pre mnohých je to aspoň cenovo dostupné.”
Je to však spojené s určitým rizikom.
Internetový trh s liekmi je nedostatočne regulovaný, pretože funguje medzi hranicami jurisdikcie a nekvalitné výrobky sú bežné. Podľa niektorých údajov je až 25 % liekov v obehu mimo krajín s vysokými príjmami neštandardných. Najväčším rizikom je nedostatočné množstvo účinnej látky, čo môže viesť k neúmyselnému nedostatočnému liečeniu. Pre lekárov je to zložitý priestor, v ktorom sa musia pohybovať z klinického aj medicínsko-právneho hľadiska. Nie je jasné, kam až siaha povinnosť lekára poskytovať starostlivosť. V súčasnom kódexe správania sa uvádza, že správna lekárska prax zahŕňa “zachovávanie práva pacienta na prístup k potrebnej úrovni zdravotnej starostlivosti a vždy, keď je to možné, mu v tom pomáhať.” Nie je dôvod domnievať sa, že by sa to nevzťahovalo aj na pomoc pacientom pri dovoze liekov, ktoré by si inak nemohli dovoliť, ak by to bolo jednoznačne v ich záujme.
Môj vlastný názor je, že sa jedná o rovnakú situáciu pre veterinárov malých zvierat, ktorí sa podieľajú na liečbe mačiek s FIP, a prísaha veterinárneho lekára, ktorú nedávni absolventi zložili, by toto tvrdenie podporila.
Ako si teda môže klient objednať molnupiravir na liečbu svojej mačky s FIP?
- Prejdite na internet a nájdite URL adresu webovej stránky s názvom IndiaMART https://www.indiamart.com/ a vyhľadajte Molcovir 200mg – v súčasnosti je URL adresa: https://m.indiamart.com/isearch.php?s=Molcovir+200mg&prdsrc=1&countryiso=AU&qu-cx=1&stype=attr=1
- Vezmú si vaše údaje a opýtajú sa, o aký liek máte záujem. Potom pošlú váš dopyt niekoľkým lekárňam a požiadajú vás o cenové ponuky. Výrobcovia, s ktorými máme najviac skúseností, sú Dolphin pharmaceuticals a Mediseller, pričom jeden z nich akceptuje platbu cez PayPal namiesto použitia vašej kreditnej karty. Upozornia vás, že clo je vašou vlastnou záležitosťou, ale urobia všetko pre to, aby vám pomohli lieky označiť tak, aby bolo jasné, že nejde o nelegálny liek. Kým sa vám nevráti cenová ponuka, nemôžete nič kúpiť. Na obrázku 5 je uvedený snímok obrazovky korešpondencie so spoločnosťou. Keď akceptujete cenovú ponuku, potom zariadia platbu a následne zaslanie. V súčasnosti je pri kúpe piatich balení cena 30 amerických dolárov (42 austrálskych dolárov) za balenie plus 65 amerických dolárov poštovné. Liečba 4 kg mačky s FIP CNS v dávke 10-15 mg/kg bid počas 84 dní bude pravdepodobne v rozmedzí 100 – 150 austrálskych dolárov. Náklady na liečbu tej istej mačky remdesivirom/GS-441524 sú 6550 USD, ak zoberieme do úvahy len náklady na lieky.
Takže náklady na liečbu mačky molnupiravirom z Indie v rámci schémy osobného dovozu budú predstavovať približne 2 % nákladov na konvenčnú liečbu GS-441524.
To znamená, že žiadna mačka nemusí byť utratená kvôli vysokým nákladom na liečbu –

Praktickou otázkou je, ako získať molnupiravir včas. Pri nákupe z tejto webovej stránky to trvá približne 3 týždne, kým sa liek dostane do Austrálie a preclí sa. Jednou z možností by teda bolo začať liečbu remdesivirom a/alebo GS-441524 a prejsť na molnupiravir hneď, ako liek dorazí. Alternatívou je vytvoriť “klub nákupcov”, možno s podporou farmakologickej pobočky Austrálskej a novozélandskej veterinárnej akadémie (Australian and New Zealand College of Veterinary Science Pharmacology chapter), a ten bude zdrojom molnupiraviru, kým si klient nebude môcť zabezpečiť dovoz vlastných zásob. Ďalšou možnosťou by bolo, keby nejaká zložená lekáreň doviezla liek od spoľahlivého výrobcu a upravila ho do veľkosti vhodnej pre mačky a mačiatka, možno ako 60 mg odmeranú tabletu, ktorá by sa dala rozdeliť na polovicu.
Aký je najlepší spôsob liečby mačky s FIP v roku 2022 v Austrálii?
Táto otázka nie je taká jednoduchá, ako by sa mohlo zdať. Remdesivir a GS-441524 majú na konte veľa úspechov ako liečba FIP u mačiatok a mačiek a vyhovuje nám aj nízka dávka meflochínu ako doplnkový liek na konsolidáciu liečby. Väčšina z nás, ktorí sme asistovali pri liečbe mačiek, však poznáme prípady, keď sa u vírusu FIP počas liečby vyvinula získaná mutačná rezistencia. Často sa to dá obísť zvýšením podávaných dávok lieku GS0-441524, ale mnohí majitelia si tento postup jednoducho nemôžu dovoliť.
Rutinné používanie kombinovanej terapie prípadov FIP s použitím GS-441524 a molnupiraviru sa teda dá odporučiť a je skutočne možné, že kombinovaná terapia by mohla byť účinnejšia a rýchlejšia, pretože útočí na dva rôzne ciele vo víruse FIP, a to by potenciálne mohlo viesť ku skráteniu doby liečby. Myšlienka 84-dňovej terapie pochádza zo základnej práce Neila Pedersena a možno aj z predpokladu, že životnosť makrofágov v tkanivách je približne 84 dní, takže na kompletnú elimináciu všetkého vnútrobunkového vírusu, ktorý sa ukrýva v systéme mononukleárnych fagocytov, musíme liečiť dlhšie ako 84 dní životnosti makrofágu.
Pre mnohých klientov sú však obrovské náklady na liečbu neprekonateľným problémom a pre mnohých, a dovolím si tvrdiť, že pre väčšinu klientov, bude možnosť liečiť ich mačiatko alebo mačku za 200 dolárov (náklady na lieky) tým najpodstatnejším argumentom.
Aká je nevýhoda molnupiraviru? Veľkou neznámou je, či molnupiravir nebude mať dlhodobé toxické účinky, keďže účinná látka, N4-hydroxycytidín, je mimoriadne silný mutagén a čas liečby FIP je oveľa dlhší ako 5 dní odporúčaných na liečbu Covid-19 u ľudských pacientov. Pravdepodobnosť vedľajších účinkov je teda teoreticky vyššia. Pre mňa je to úplne teoretické riziko, ale je to niečo, čo musíme u pacientov, ktorých liečime, sledovať, uvedomujúc si možnosť neskoršieho vzniku rakoviny v niektorých prípadoch.
Literatúra
1. Černá, P.; Ayoob, A.; Baylor, C.; Champagne, E.; Hazanow, S.; Heidel, R.E.; Wirth, K.; Legendre, A.M.; Gunn-Moore, D.A. Retrospective Survival Analysis of Cats with Feline Infectious Peritonitis Treated with Polyprenyl Immunostimulant That Survived over 365 Days. Pathogens 2022, 11, 881. https://doi.org/10.3390/pathogens11080881
2. Jones, S.; Novicoff, W.; Nadeau, J.; Evans, S. Unlicensed GS-441524-Like Antiviral Therapy Can Be Effective for at-Home Treatment of Feline Infectious Peritonitis. Animals 2021, 11,2257. https://doi.org/10.3390/ani11082257
3. Atmar RL, Finch N. New Perspectives on Antimicrobial Agents: Molnupiravir and Nirmatrelvir/Ritonavir for Treatment of COVID-19. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Aug 16;66(8):e0240421. doi: 10.1128/aac.02404-21. Epub 2022 Jul 12. PMID: 35862759; PMCID: PMC9380556.
4. https://ccah.vetmed.ucdavis.edu › files › inline-files (this is a fantastic review of this subject, although some of the arithmetic is wrong. Highly recommended for people who are interested in drug development and action.)
6. https://insightplus.mja.com.au/2022/28/importing-medicines-from-overseas-guidance-needed/
7. https://www.tga.gov.au/products/unapproved-therapeutic-goods/personal-importation-scheme