Koronavírusy ako príčina vaskulárnych chorôb: prístup komparatívnej medicíny

29.1.2021, Preklad 2.5.2021
Alison E. Stout DVM, Nicole André LVT, Joshua Zimmerberg MD PhD, Susan C. Baker PhD and Gary R. Whittaker PhD
Pôvodný článok: Coronaviruses as a cause of vascular disease: a comparative medicine approach

Kontakt na autora: e-mail: grw7@cornell.edu. 618 Tower Rd., Ithaca NY 14853 USA.

Abstrakt

COVID-19 spôsobený SARS-CoV-2 sa často prejavuje ako ochorenie dýchacích ciest vrátane kašľa, dýchavičnosti, horúčky a straty čuchu. Ďalšie prejavy choroby sa však vyskytujú v mnohých orgánových systémoch, aspoň čiastočne kvôli vaskulitíde a endotelitíde. Multisystémový zápalový syndróm spojený s COVID-19 u detí (MIS-C) bol nedávno identifikovaný ako súčasť infekcie SARS-CoV-2. V mačacej medicíne je mačací koronavírus bežným patogénom, ktorý môže viesť k smrteľnému ochoreniu nazývanému mačací infekčný zápal pobrušnice (FIP). Rovnako ako COVID-19 u ľudí, aj klinické prejavy FIP sú čiastočne spôsobené vaskulitídou vyvolanou koronavírusmi, ktorá môže u mačiek tiež viesť k smrteľnému multisystémovému zápalovému syndrómu. Štúdie skúmajúce, ako môže infekcia mačacími koronavírusmi spôsobiť diseminovanú vaskulitídu u mačiek FIP, poskytnú nové informácie, ktoré môžu pomôcť k porozumeniu COVID-19 u ľudí. Usilujeme sa o prístup komparatívnej medicíny pri riešeni chorôb spôsobených koronavírusmi.

Pandémiu COVID-19 v rokoch 2019-2020 spôsobuje nedávno objavený zoonotický betakoronavírus klasifikovaný ako SARS-CoV-2. COVID-19 sa často prejavuje ako ochorenie dýchacích ciest, ktoré sa prejavuje horúčkou, kašľom, dýchavičnosťou, stratou čuchu, bolesťami hlavy a malátnosťou. Závažnejšie ochorenie môže zahŕňať syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS); v súčasnosti sa však ukazuje, že ochorenie postihuje aj ďalšie orgánové systémy vrátane gastrointestinálneho, centrálneho nervového systému (CNS), kardiovaskulárneho, renálneho, hepatálneho, endokrinného, dermatologického, hematologického a oftalmického systému.¹⁷ Má sa za to, že tieto systémové príznaky sú spôsobené vírusovou infekciou endotelových buniek a endotelitídou⁴⁹ vedúcou k vaskulitíde.⁵ COVID-19 sa dá považovať za ochorenie dýchacích ciest i vaskulárne ochorenie, pričom rozšírený vírusový tropizmus a vysoká prenosnosť prispievajú k súčasnej kríze verejného zdravia a odlíšeniu SARS-CoV-2 od SARS-CoV, a to i napriek receptoru (ACE2) spoločnému pre oba vírusy.

Po preštudovaní histórie a patogenézy mačacieho koronavírusu vidíme paralely medzi COVID-19 a mačacou infekčnou peritonitídou (FIP) so širokou rozmanitosťou naprieč ľudskými a mačacími koronavírusovými infekciami, ako sa pôvodne zistilo u SARS.⁴¹ Mačací koronavírusový vírus (FCoV) u mačiek sa zvyčajne považuje za počiatočnú gastrointestinálnu alebo zriedkavo respiračnú infekciu, ktorá u niektorých zvierat vyústi do FIP, systémového vaskulárneho ochorenia s vysokou morbiditou a mortalitou.⁴⁶ Toto ochorenie mačiek, pôvodne nazývané chronická fibrinózna peritonitída, bolo prvýkrát opísané v roku 1963 ²²; krátko nato bol etiologický agens (pôvodca) rozpoznaný ako koronavírus. Toto ochorenie, ktoré sa dnes nazýva mačacia infekčná peritonitída (FIP), sa vyskytuje na celom svete, je takmer vždy smrteľné a postihuje hlavne mladé mačky (do 2 rokov veku).^28,38 Etiologickým agensom zodpovedným za väčšinu prípadov FIP je typ mačací koronavírus (FCoV), alfakoronavírus.²⁵ Zatiaľ čo prenos a infekcia FCoV sú u domácich mačiek rozšírené, systémové ochorenie sa rozvinie iba u malej podskupiny zvierat (obrázok 1). Spoločná pre tieto rôzne formy ochorenia je identifikácia vírusom vyvolanej vaskulitídy.²⁷ Tento prehľad poukazuje na podobnosti medzi COVID-19 a FIP a otvára príležitosť pre spoluprácu medzi lekárskymi a veterinárnymi komunitami pri boji proti týmto devastačným chorobám.

Klinický a patologický profil mačacej koronavírusovej infekcie: paralely s COVID-19

Rovnako ako COVID-19 u ľudí, aj FIP sa podieľa na mnohých prejavoch ochorenia u mačiek (obrázok 2), ktoré sa popisujú ako „variabilne sa prejavujúce zlyhaním viacerých orgánov, záchvatmi, generalizovaným výpotkom alebo šokom“ .¹⁴ Choroba je bežne klasifikovaná v jednej z dvoch klinických foriem, efuzívnej alebo „vlhkej“ (charakterizovanej akumuláciou proteínového výpotku predovšetkým v peritoneálnych alebo pleurálnych dutinách) a neefuzívnej alebo „suchej“ (charakterizovanej granulomatóznymi léziami v mnohých orgánoch, vrátane mozgu).¹⁹ Uvažuje sa aj o “zmiešanej forme“, v klinickom spektre ktorej sú bežné granulomatózne a pyogranulomatózne lézie, ktoré sa vyskytujú v séroznej časti pečene, obličiek a čriev. Spektrum patológií pozorovaných u FIP zahŕňa serozitídu, hepatitídu, nefritída, uveitídu a korioretinitídu.^38,55 Neuropatologické prejavy FIPV u mačiek zahŕňajú meningitídu, meningoencefalitídu, ependymitídu a choroidálnu plexitídu so zápalom od lymfoplazmatického až po pyogranulomatózny a často vrátane vaskulitídy a perivaskulitídy. Často sa vyskytujú aj oftalmické prejavy, vrátane uveitídy a chorioretinitída. Prípadové správy poukazujú na pridružené srdcové lézie vrátane myokarditídy a fibrinóznej epikarditídy.^12,34 Dermatologické lézie, ktoré sú u FIP pozorované menej často, zahŕňajú erytémy, noduly a papuly.^4,8,10 V niektorých prípadoch boli zaznamenané rané respiračné príznaky^8,54 a u niektorých mačiek imunofarbenie identifikovalo vírus v pľúcnom parenchýme.²⁷ Najnovšie naše laboratórium potvrdilo pomocou imunofarbenia prítomnosť vírusu v horných dýchacích cestách.¹

Podobnou črtou pri prepuknutí FIP a pacientov s COVID-19 je rozsiahle vaskulárne postihnutie.^3,5,20 V jednej z prvých správ rozpoznávajúcich vaskulárne postihnutie v prípadoch FIP boli popísané štyri typy lézií: „perivaskulárny edém”, „degenerácia cievnej steny“, „proliferácia endotelu“ a „adventitiová a/alebo perivaskulárna infiltrácia“.²⁰ V roku 1989 Boudreaux a kolegovia opísali lézie FIP u niekoľkých mačiek ako „obliteráciu“ cievnych stien. Podobne August v roku 1984 dospel k záveru že „FIP by sa dala presnejšie pomenovať ako mačacia koronavírusová vaskulitída“.³ Ako prirodzene sa vyskytujúce ochorenie mačiek poskytuje infekcia FIP a FCoV príležitosť k pochopeniu patogenézy SARS-CoV-2, najmä so zreteľom na spoločný rozvoj vaskulárnych prejavov.

Aj keď sú pozorovania myokarditídy, rinitídy alebo kožných lézií u FIP zriedkavé, umožnujú porovnanie s COVID-19^1,8,12,42. U niekoľkých pacientov s COVID-19 boli popísané lézie podobné omrzlinám, stav hovorovo nazývaný „COVIDové prsty“, aj keď priama súvislosť týchto prejavov s COVID-19 zostáva stále otvorená.^30,33 U mačiek je podobný stav známy ako pododermatitída plazmatických buniek a môže byť rovnako spojený s FCoV. Pododermatitída plazmatických buniek sa prejavuje ako zápal labky spolu s potenciálom farebných zmien, ulcerácií a trhlín.⁴⁰ V prípade mačacej pododermatitídy bolo vyslovené podozrenie na súvislosť s infekčnou chorobou.¹¹ Naše laboratórium už predtým okrem pozorovania podobných lézií na labkách u mačky vylučujúcej FCoV identifikovalo pododermatitídu u mačky v dôsledku FIP. Aj keď sú „COVIDové prsty“ a pododermatitída u mačiek zriedkavými následkami infekcie, ďalej zvýrazňujú spektrum podobností medzi COVID-19 a FIP.

Jedným z charakteristických príznakov COVID-19 je anosmia (strata čuchu). Rovnako je vo väčšine prípadov FIP bežný nástup anorexie.^38,53 Aj keď ide o nešpecifický klinický príznak, ktorý možno pripísať mnohým rôznym príčinám, anorexiu možno pripísať strate vnímania pachu – mimoriadne dôležitý vnem, ktorý riadi apetít u mačiek. Zatiaľ čo u mačiek je anosmia ťažko merateľná, súvislosti medzi infekciou čuchového bulbu a možným rozšírením do mozgu ľudskými a mačacími koronavírusmi si zaslúžia ďalšie hodnotenie, najmä s ohľadom na neurologické prejavy oboch chorôb.^14,29

Imunitná zložka choroby FIP

FIP je na základe predchádajúcich pozorovaní cirkulácie komplementu a imunoglobulínov, vrátane imunitných komplexov, klasicky charakterizovaná ako imunitne sprostredkovaná.^24,39 Konkrétne hypersenzitivita typu III a reakcie podobné Arthusovej reakcii vedú k rozvoju imunitných komplexov, ktoré sa môžu ukladať v stenách krvných ciev, čo vedie k vaskulitíde. Napriek pokusom klasifikovať FIP ako hypersenzitívnu reakciu typu III, ďalšia práca Kipara a kolegov preukázala početné rozdiely.^26,27 Hypersenzitivita typu III sa skúmala aj u pacientov s COVID-19.⁴³ Hodnotil sa aj význam FIP ako hypersenzitivitívnej reakcie typu IV so zjavnými perivaskulárnymi léziami pozostávajúcimi z T-lymfocytov, granulocytov a charakteristickým znakom FIP, makrofágovými infiltrátmi.³⁶ U mačiek inokulovaných intradermálne s FCoV sa pozoruje hypersenzitivita oneskoreného typu, ktorá vedie k perivaskulárnym bunkovým infiltrátom makrofágov, neutrofilov a lymfocytov za neprítomnosti imunitných komplexov.⁵² Avšak bunková extravazácia spojená s léziami FIP prispieva k narušeniu endotelu a zápalovej reakcii, ktorá je základom FIP.27 Konkrétne antigén (LFA)-1 asociovaný s adhéznymi molekulami β2 integrínu a lymfocytmi, β1 integrínový veľmi neskorý antigén (VLA)-4 a β2 makrofágový antigén (Mac-1) boli demonštrované ako zvýšené v leukocytoch periférnej krvi izolovaných z mačiek s FIP.35 Integríny (LFA)-1 a (VLA)-4 hrajú dôležitú úlohu pri migrácii neutrofilov a monocytov cez endotel a sú zapojené do rozvoja vaskulitídy pri iných chorobných procesoch,^9,47 zatiaľ čo (Mac-1) môže hrať ďalšiu úlohu pri rozvoji trombózy.⁵¹ Hypotetická úloha endotelitídy, ktorá je základom ochorenia COVID-19⁴⁹, predstavuje paralelu s predchádzajúcim zisteniami o FIP a výslednej akútnej vaskulitíde.

Vzájomné pôsobenie medzi vaskulárnou patogenézou a hemodynamikou bolo u FIP už dlho známe.⁵³ U mačiek experimentálne infikovaných FCoV, klasickou FIP, sa okrem periférnych pyogranulomatóznych lézií, flebitídy, endoteliálneho opuchu so zápalovými infiltrátmi tunica media pozorovali aj tromboflebitída a trombóza.⁵³ Po experimentálnej infekcii sa dodatočne pozoruje trombocytopénia, anémia, ikterus, pokles zrážacích faktorov VII-XII, zvýšenie antitrombínu III a predĺženie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, protrombínového času a trombínového času.^7,53 Konečným výsledkom pre časť mačiek s FIP je teda vývoj diseminovanej intravaskulárnej koagulácie.^7,53 To je v rozpore s priebehom u ľudských pacientov na JIS, ktorí sú v určitom okamihu svojho pobytu v nemocnici často antikoagulavaní, taktiež zriedkavý vývoj DIC u ľudí je spojený s horším priebehom COVID-19.⁴⁸ Fibrínový produkt D-dimér, marker DIC, bol u mačiek s FIP študovaný len zriedka, ale v dvoch prípadoch bol zvýšený – podobne ako sa dalo čakať, to ukázali aj pozorovania u pacientov s COVID-19.

Predpokladá sa, že rozvoj FIP u podskupiny mačiek, napriek tomu, že väčšina mačiek infikovaných FCoV prechádza len subklinickou fázou, je výsledkom počiatočnej imunitnej odpovede.³⁷ Predpokladá sa, že silná bunkami sprostredkovaná imunita (CMI) spolu s humorálnou imunitou vedie k subklinickému priebehu ochorenia, zatiaľ čo nedostatok CMI vedie k efuzívnej forme ochorenia a čiastočná CMI vedie k suchej forme ochorenia.³⁷ Podobne s ohľadom na imunitnú odpoveď bol v poslednej dobe popísaný aj multisystémový zápalový syndróm u detí (MIS-C), ktorý môže byť prejavom SARS-CoV-2,¹⁶, ktorý sa môže vyvinúť pri oneskorenej reakcii na interferón alebo v dôsledku aberantnej reakcie IgG podporujúcej vývoj ochorenia.⁴⁴ Okrem MIS-C bol ako výsledok expozície SARS-CoV-2 popísaný aj multisystémový zápalový syndróm u dospelých (MIS-A).³²

Protilátkovo-závislé zosilnenie infekcie

V prípade SARS-CoV-2 nastali obavy z protilátkovo-závislého zosilnenia (ADE) infekcie,¹³ do veľkej miery na základe skúseností s inými ľudskými vírusmi, ako je respiračný syncyciálny vírus, chrípka a dengue; napriek potrebe opatrnosti, formálne dôkazy spájajúce ADE s klinickými výsledkami COVID-19 zostávajú nedostatočné.² U mačiek stojí za zmienku, že sa dlho zvažovala účasť ADE pri infekcii FCoV a rozvoji FIP s protilátkami, ktoré by poskytovali prostriedky pre FCoV na získanie vstupu do makrofágu.²¹ Doteraz napriek niekoľkým pokusom stále nie je k dispozícii životaschopná vakcína proti FCoV/FIP.^45,50 Na rozdiel od týchto štúdií vakcín pre FIP, predbežné výsledky imunizácie pre COVID-19, napríklad so stabilizovanými spike imunogénmi, dokumentovali neutralizačné, nie zosilňujúce, protilátkové reakcie.²³

Perspektívy

COVID-19 je komplexné a náročné ochorenie u ľudí a podobne FIP je komplexné ochorenie u mačiek s mnohými faktormi prispievajúcimi k výsledku ochorenia. Analogicky s pretrvávajúcou otázkou vo výskume metastázujúcich nádorov, „semeno a pôda“, dostupnosť imunologických, patologických a fyziologických vzoriek a dát o týchto podobne smrteľných zápalových syndrómoch z dvoch rôznych koronavírusov u ich vlastných hostiteľských druhov umožňujú testovanie hypotéz o vzťahu štruktúra/funkcia vo venóznych vaskulitídach. Okrem toho, vzhľadom na nedostatok entuziazmu pre klinickú biopsiu ľudských pacientov s fulminantným COVID-19 a veľké ťažkosti pri dosahovaní dobrého uchovávania patologických vzoriek, bude trvať veľmi dlho, kým sa dozvieme viac o prítomnosti alebo neprítomnosti koronavírusu u ľudských pacientov na začiatku a počas progresie ich zápalovej fázy COVID-19.

Ako prirodzene sa vyskytujúce ochorenie s mnohými paralelami s COVID-19 si myslíme, že FIP môže pomôcť pri budúcom výskume COVID-19. Základná vaskulopatia pri FIP aj COVID-19 zdôrazňuje potrebu myslieť na tieto choroby skôr ako na multisystémové ako na orgánovo špecifické ochorenia. Aj keď sa pre FCoV často považuje za kľučový enterický spôsob prenosu, je zrejmé, že orofaryngus je robustný portál vstupu do hostiteľa. Ďalším faktorom, ktorý je potrebné vziať do úvahy, je to, že SARS-CoV-2 infikuje mačky.15,18 Aj keď sa v súčasnosti nepovažuje za závažné ochorenie mačiek, a ako taký nie je robustným zvieracím modelom pre ochorenie COVID-19, zvýšená miera infekcie SARS-CoV-2 u mačiek a možné koinfekcie FCoV zvyšujú okrem možnosti vírusovej rekombinácie aj obavy z prekrývania sa patológie a klinického prejavu ľudských a mačacích koronavírusov s prekvapujúco podobnými profilmi vaskulárnych chorôb. Skutočnosť, že SARS-CoV-2 prirodzene infikuje mačky, však môže ponúknuť model pre predklinické hodnotenie vakcín SARS-CoV-2. Myslíme si, že sú potrebné ďalšie štúdie skúmajúce, ako môžu koronavírusy spôsobiť vaskulárne ochorenie, aby sme mohli tieto ničivé choroby eliminovať, pričom FIP poskytuje platformu pre spoločné klinické štúdie premosťujúce mačaciu a humánnu medicínu.

Financovanie

AES je podporovaný školiacim programom NIH pre komparatívnu medicínu T32OD011000. GRW je financovaný z grantov NIH R01AI135270 a R21AI135373, SCB je financovaný z grantu NIH R01 AI085089. Výskum FIP v autorových laboratóriách je čiastočne financovaný nadáciou Winn Feline Foundation a Cornell Feline Health Center.

Poďakovania

Ďakujeme Andrewovi Millerovi, Robertovi Goggsovi, Natalie Zatzovej a Beth Licitraovej za kritické prečítanie rukopisu a užitočné diskusie.

Konflikt záujmov

Autori si nie sú vedomí žiadneho konfliktu záujmov.

Referencie

1. André NM, Miller AD, Whittaker GR. 2020.
   Feline infectious peritonitis virus-associated rhinitis in a cat. Journal of Feline Medicine and Surgery Open Reports 6:1–6.
2. Arvin AM, Fink K, Schmid MA, Cathcart A,
   Spreafico R, Havenar-Daughton C, Lanzavecchia A, Corti D, Virgin HW. 2020. A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2. Nature 584: 353363.
3. August JR. 1984. Feline Infectious Peritonitis: An Immune-Mediated Coronaviral Vasculitis. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 14:971–984.
4. Bauer BS, Kerr ME, Sandmeyer LS, Grahn BH. 2013. Positive immunostaining for feline infectious peritonitis (FIP) in a Sphinx cat with cutaneous lesions and bilateral panuveitis. Veterinary Ophthalmology 16:160–163.
5. Becker RC. 2020. COVID-19-associated vasculitis and vasculopathy. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 50: 499-511.
6. Biezus G, Cristo TG de, Schade MF da S,
   Ferian PE, Carniel F, Miletti LC, Maciel A da R, Casagrande RA. 2020. Plasma cell pododermatitis associated with feline leukemia virus (FeLV) and concomitant feline immunodeficiency virus (FIV) infection in a cat.
   Topics in Companion Animal Medicine 41:
7. https://doi.org/10.1016/j.tcam.2020.100475.
8. Boudreaux MK, Weiss RC, Cox N, Spano JS.
9. Evaluation of antithrombin-III activity as a coindicator of disseminated intravascular coagulation in cats with induced feline infectious peritonitis virus infection. American Journal of Veterinary Research 50:1910–1913.
10. Cannon MJ, Silkstone MA, Kipar AM. 2005. Cutaneous lesions associated with coronavirusinduced vasculitis in a cat with feline infectious peritonitis and concurrent feline
    immunodeficiency virus infection. Journal of Feline Medicine and Surgery 7:233–236.
11. Coll-Vinent B, Cebrián M, Cid MC, Font C,
    Esparza J, Juan M, Yagüe J, Urbano-Márquez Á, Grau JM. 1998. Dynamic pattern of endothelial cell adhesion molecule expression in muscle and perineural vessels from patients with classic polyarteritis nodosa. Arthritis & Rheumatism 41:435–444.
12. Declercq J, De Bosschere H, Schwarzkopf I, Declercq L. 2008. Papular cutaneous lesions in a cat associated with feline infectious peritonitis. Veterinary Dermatology 19:255–258.
13. Diesel A. Image Gallery: Immune-Mediated Skin Diseases. Clinician’s Brief [Internet]. 2020 [cited 2020 September 28]. Available from: http://www.cliniciansbrief.com/article/imagegallery-immune-mediated-skin-diseases
14. Ernandes MA, Cantoni AM, Armando F,
    Corradi A, Ressel L, Tamborini A. 2019. Feline coronavirus-associated myocarditis in a domestic longhair cat. Journal of Feline Medicine and Surgery Open Reports 5:1–5.
15. Eroshenko N, Gill T, Keaveney MK, Church GM, Trevejo JM, Rajaniemi H. 2020. Implications of antibody-dependent enhancement of infection for SARS-CoV-2 countermeasures. Nature Biotechnology 38:789–791.
16. Foley JE, Rand C, Leutenegger C. 2003. Inflammation and changes in cytokine levels in neurological feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery 5:313–322.
17. Gaudreault NN, Trujillo JD, Carossino M,
    Meekins DA, Morozov I, Madden DW, Indran
    SV, Bold D, Balaraman V, Kwon T, et al. 2020. SARS-CoV-2 infection, disease and transmission in domestic cats. Emerging Microbes and Infections.
    https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1833687.
18. Godfred-Cato S, Bryant B, Leung J, Oster ME,
    Conklin L, Abrams J, Roguski K, Wallace B, Prezzato E, Koumans EH, et al. 2020. COVID-
    19-Associated Multisystem Inflammatory
    Syndrome in Children – United States, March-July 2020. Morbidity and Mortality Weekly Report 69:1074–1080.
19. Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, Nair N, Mahajan S, Sehrawat TS, Bikdeli B, Ahluwalia N, Ausiello JC, Wan EY, et al. 2020.
    Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nature Medicine 26:1017–1032.
20. Halfmann PJ, Hatta M, Chiba S, Maemura T, Fan S, Takeda M, Kinoshita N, Hattori S, Sakai-Tagawa Y, Iwatsuki-Horimoto K, et al. 2020. Transmission of SARS-CoV-2 in Domestic Cats. New England Journal of Medicine 383: 592594.
21. Hartmann K. 2005. Feline infectious peritonitis. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 35:39–79.
22. Hayashi T, Goto N, Takahashi R, Fujiwara K. 1977. Systemic vascular lesions in feline infectious peritonitis. The Japanese Journal of Veterinary Science 39:365–377.
23. Hohdatsu T, Yamada M, Tominaga R, Makino K, Kida K, Koyama H. 1998. Antibodydependent enhancement of feline infectious peritonitis virus infection in feline alveolar macrophages and human monocyte cell line U937 by serum of cats experimentally or naturally infected with feline coronavirus. The Journal of Veterinary Medical Science 60:49–55.
24. Holzworth J. 1963. Some important disorders of cats. The Cornell Veterinarian 53:157–160.
25. Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG,
    Roberts PC, Makhene M, Coler RN,
    McCullough MP, Chappell JD, Denison MR, Stevens LJ, et al. 2020. An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 — Preliminary Report. New England Journal of Medicine.
    https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2 022483.
26. Jacobse-Geels HEL, Horzinek MC. 1983. Expression of Feline Infectious Peritonitis coronavirus antigens on the surface of feline macrophage-like cells. J. gen Virol 64:1859–1866.
27. Jaimes JA, Millet JK, Stout AE, André NM,
    Whittaker GR. 2020. A Tale of Two Viruses: The Distinct Spike Glycoproteins of Feline Coronaviruses. Viruses 12: 83. https://doi.org/10.3390/v12010083.
28. Kipar A, Bellmann S, Kremendahl J, Köhler K, Reinacher M. 1998. Cellular composition, coronavirus antigen expression and production of specific antibodies in lesions in feline infectious peritonitis. Veterinary Immunology and Immunopathology 65:243–257.
29. Kipar A, May H, Menger S, Weber M, Leukert W, Reinacher M. 2005. Morphologic features and the development of granulomatous vasculitis in feline infectious peritonitis. Vet Pathol 42:321– 330.
30. Kipar A, Meli ML. 2014. Feline Infectious Peritonitis: Still an Enigma? Veterinary Pathology 51:505–526.
31. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, Chang J, Hong C, Zhou Y, Wang D, et al.
    Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients with Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurology. 2020 June 1;77:683–690.
32. Mazzotta F, Troccoli T, Bonifazi E. 2020. A new vasculitis at the time of COVID-19.
    European Journal of Pediatric Dermatology 30: 75–78.
33. Mesquita LP, Hora AS, Siqueira A de, Salvagni FA, Brandão PE, Maiorka PC. 2016. Glial response in the central nervous system of cats with feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery 18:1023–1030.
34. Morris SB, Schwartz NG, Patel P, Abbo L, Beauchamps L, Balan S, Lee EH, PanethPollak R, Geevarughese A, Lash MK, et al.
35. Case Series of Multisystem Inflammatory
    Syndrome in Adults Associated with SARS-CoV-2
    Infection — United Kingdom and United States, March–August 2020. Morbidity and Mortality Weekly Report 69:1450–1456.
36. Noakes A, Majoe S. 2020. Understanding the role that ‘COVID toe’ has in recognizing the potential extent of COVID-19 infections: a case study. Pathogens and Global Health 114: 283-284.
37. Oliveira LB, Susta L, Rech RR, Howerth EW. 2014. Pathology in practice: Effusive FIP with fibrinous epicarditis in a cat 245:899–901.
38. Olyslaegers DAJ, Dedeurwaerder A,
    Desmarets LMB, Vermeulen BL, Dewerchin HL, Nauwynck HJ. 2013. Altered expression of adhesion molecules on peripheral blood leukocytes in feline infectious peritonitis. Veterinary Microbiology 166:438–449.
39. Paltrinieri S, Parodi MC, Cammarata G, Mambretti M. 1998. Type IV hypersensitivity in the pathogenesis of FIPV-induced lesions. Journal of Veterinary Medicine, Series B 45:151–159.
40. Pedersen, N. 1983. Feline infectious peritonitis and feline enteric coronavirus infections. Feline Practice 13:5–20.
41. Pedersen NC. 2009. A review of feline infectious peritonitis virus infection: 1963-2008. Journal of Feline Medicine and Surgery 11:225–258.
42. Pedersen NC, Boyle JF. 1980. Immunologic phenomena in the effusive form of feline infectious peritonitis. American Journal of Veterinary Research 41:868–876.
43. Pereira PD, Faustino AMR. 2003. Feline plasma cell pododermatitis: a study of 8 cases. Veterinary Dermatology 14:333–337.
44. Perlman S, Netland J. 2009. Coronaviruses postSARS: update on replication and pathogenesis. Nature Reviews Microbiology 7:439–450.
45. Redford T, Al-Dissi AN. 2019. Feline infectious peritonitis in a cat presented because of papular skin lesions. The Canadian Veterinary Journal 60:183–185.
46. Roncati L, Ligabue G, Fabbiani L, Malagoli
    C, Gallo G, Lusenti B, Nasillo V, Manenti A,
    Maiorana A. 2020. Type 3 hypersensitivity in COVID-19 vasculitis. Clinical Immunology 217:108487. https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108487.
47. Rowley AH. 2020. Understanding SARS-CoV-2related multisystem inflammatory syndrome in children. Nature Reviews Immunology 20:453– 454.
48. Scott FW, Corapi WV, Olsen CW. 1992. Evaluation of the safety and efficacy of PrimucellFIP vaccine. Feline Health Topics 7:6–8.
49. Sykes JE. Feline Coronavirus Infection. In: Canine and Feline Infectious Diseases. Elsevier; 2014. pp. 195–208. Available from:
    https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/B978
    143770795300020X
50. Takeuchi T, Amano K, Sekine H, Koide J, Abe T. 1993. Upregulated expression and function of integrin adhesive receptors in systemic lupus erythematosus patients with vasculitis. The Journal of Clinical Investigation 92:3008–3016.
51. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. 2020. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. Journal of Thrombosis and Haemostasis 18:844–847.
52. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR,
    Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H. 2020.
    Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. The Lancet 395:1417–1418.
53. Vennema H, Groot RJ de, Harbour DA,
    Dalderup M, Gruffydd-Jones T, Horzinek MC, Spaan WJ. 1990. Early death after feline infectious peritonitis virus challenge due to recombinant vaccinia virus immunization. Journal of Virology 64:1407–1409.
54. Wang Y, Gao H, Shi C, Erhardt PW,
    Pavlovsky A, A. Soloviev D, Bledzka K, Ustinov V, Zhu L, Qin J, et al. 2017. Leukocyte integrin Mac-1 regulates thrombosis via interaction with platelet GPIbα. Nature Communications 8: 15559. https://doi.org/10.1038/ncomms15559.
55. Weiss RC, Cox NR. 1989. Evaluation of immunity to feline infectious peritonitis in cats with cutaneous viral-induced delayed hypersensitivity. Veterinary Immunology and Immunopathology 21:293–309.
56. Weiss RC, Dodds WJ, Scott FW. 1980. Disseminated intravascular coagulation in experimentally induced feline infectious peritonitis. American Journal of Veterinary Research 41:663–671.
57. Wolfe LG, Griesemer RA. 1966. Feline infectious peritonitis. Path Vet 3:255–270.
58. Ziółkowska N, Paździor-Czapula K, Lewczuk B, Mikulska-Skupień E, PrzybylskaGornowicz B, Kwiecińska K, Ziółkowski H.
59. Feline Infectious Peritonitis: Immunohistochemical features of ocular inflammation and the distribution of viral antigens in structures of the eye. Veterinary Pathology 54:933–944.