Mačacia infekčná peritonitída (FIP): Nádej pre mačky na obzore

image_pdfimage_print

Sam Taylor, BVetMed (Hons), CertSAM, MANZCVS, DipECVIM-CA, FRCVS a Emi Barker BSc (Hons), BVSc (Hons), PhD, DipECVIM-CA, MRCVS sumarizujú myšlienky o prejavoch a diagnostike tejto choroby a predstavujú novú éru liečby.

Emi BarkerSamantha Taylor, VetTimes Volume 51, Issue 32, Pages 16-19 | August 31, 2021
Pôvodný článok: Feline infectious peritonitis: hope on the horizon for cats

Obrázok 1. „Klasická“ Mačka s “klasickou” FIP s objemným brušným výpotkom. Obrázok: Feline Center, Langford Vets, University of Bristol

FIP je spôsobený virulentnými mutáciami mačacieho koronavírusu (FCoV), ktoré ho transformujú z miernej a enterickej infekcie na závažné systémové ochorenie.

Rovnako ako ostatné koronavírusy, FCoV je veľký obalený RNA vírus – to je dôležité, keď vezmeme do úvahy vyhýbanie sa imunitnému systému, prežitie v prostredí, detekciu, liečbu a prevenciu. FIP má vysokú úmrtnosť a až donedávna boli liečebné postupy relatívne neúčinné.

Tento článok sumarizuje súčasné názory o prejavoch a diagnostike tejto choroby. Predstavuje tiež novú éru liečby FIP v súvislosti s nedávnou dostupnosťou legálnych liekov vo Veľkej Británii.

Čo spôsobuje FIP?

FCoV je alfakoronavírus, ktorý infikuje domáce mačky a iné mačky. Je z rovnakého rodu ako psí enterický koronavírus a vírus gastroenteritídy ošípaných. FCoV nemôže infikovať ľudí a je iba vzdialene príbuzný so SARS-CoV-2, betacoronavírusom a pôvodcom ochorenia COVID-19.

FCoV, ako biotyp mačacieho enterického koronavírusu (FECV), sa bežne deteguje vo výkaloch – najmä u mačiek žijúcich v domácnostiach s viacerými mačkami. Infekcia sa typicky šíri fekálno-orálnou cestou, keď sú mačiatka alebo mladé mačky v kontakte s mačkami vylučujúcimi. Šance na prežitie tohto obaleného vírusu v prostredí sú vo všeobecnosti zlé, pokiaľ nie je vírus uzavretý vo výkaloch, a je citlivý na väčšinu dezinfekčných prostriedkov.

U niektorých mačiek a v určitom okamihu po počiatočnej infekcii -medzi replikáciou vírusu v enterocytoch a účinnou replikáciou v makrofágoch a monocytoch – menej virulentný FECV mutuje do virulentnej formy spojenej s FIP – to znamená biotyp vírusu FIP (FIPV). V géne hrotového proteínu boli nájdené určité mutácie súvisiace s týmto prechodom, hoci žiadna z nich ešte nie je patognomonická pre FIP.

Vysoká frekvencia genomických mutácií – znak RNA vírusov – môže tiež uľahčiť vyhýbanie sa imunitnej odpovedi hostiteľa a poháňať tkanivový tropizmus, čo vedie k rôznym prejavom choroby. Prirodzený priamy prenos FIPV medzi mačkami sa považuje za zriedkavý, pričom sa všeobecne verí, že FIPV – a následne FIP – vzniká v dôsledku novej mutácie u FCoV individuálne infikovanej mačky.

Obrázok 2. Mierna žltačka a bledosť u mačky s FIP.

Jednou z mnohých komplexností FCoV a FIP je, že infekcia sa prejavuje mnohými rôznymi spôsobmi v závislosti od vírusových faktorov, ako sú kmeň a dávka, ale aj od imunitnej reakcie mačky a genetických faktorov.

Zdá sa, že silná bunkovo sprostredkovaná imunitná (CMI) reakcia na FCoV poskytuje ochranu pred FIP. Naproti tomu mačky s prevažne protilátkovo sprostredkovanou odpoveďou so slabou reakciou CMI typicky podľahnú efuzívnej „vlhkej“ forme choroby v dôsledku imunitne sprostredkovanej vaskulitídy, zatiaľ čo u mačiek so strednou CMI sa vyvinú tkanivové granulómy typické pre neefuzívnu „suchú“ formu FIP.

Je dôležité mať na pamäti, že efuzívna a neefuzívna forma FIP sa môžu výrazne prekrývať, čo vedie k širokému spektru symptómov; krátke epizódy efuzívnej formy FIP môžu nastať skôr, ako prevládne neefuzívna forma a naopak, v terminálnych štádiách neefuzívnej formy FIP sa môžu vytvárať výpotky. Mnoho mačiek s výpotkom má navyše tkanivové granulómy.

Klinické príznaky

Klasická prezentácia mladej mačky s ascitom bohatým na proteíny (obrázok 1) môže ponúknuť jednoduchšiu diagnostiku; ostatné mačky však môžu byť skôr diagnostickou výzvou. Medzi bežné nešpecifické príznaky patria letargia, anorexia a chudnutie.

Postihnuté mačky môžu byť febrilné so strednou horúčkou, typicky nižšou ako 40°C, ktorá často kolíše a zle reaguje na NSAID (nesteroidné antiflogistiká alebo nesteroidné protizápalové látky) alebo antimikrobiálne látky, a ikterus, ak je prítomný, je zvyčajne mierny (obrázok 2).

Obrázok 3. Hyféma, uveitída a hypopyón u mačky s okulárnou FIP.

Viskózne výpotky s vysokými hladinami bielkovín sa tvoria u približne 80% mačiek s FIP – väčšina (približne 85%) zahŕňa brušnú dutinu, kým menej prípadov vykazuje výpotok v hrudnej dutine (približne 20%).

Občas sa pozorujú perikardiálne výpotky, aj keď len zriedka spôsobujúce tamponádu, a veľmi zriedkavo sa vyskytujú skrotálne výpotky u nekastrovaných mačiek.

Pyogranulomatózne lézie sa môžu vyskytnúť v akomkoľvek tkanive, a zatiaľ čo bežne zahŕňajú brušné orgány (napríklad mezenterické lymfatické uzliny a obličky), ochorenie môže byť obmedzené na iné orgány, ako sú oči, mozog alebo miecha.

Očné príznaky zahŕňajú uveitídu, keratické zrazeniny, hypopyón, hyfému (obrázok 3) a retinitídu. Neurologické príznaky zahŕňajú ataxiu, záchvaty, nystagmus, hyperestéziu a zmeny správania/mentácie.

Diagnostika

Napriek tomu, že jedna abnormalita sama osebe neurčuje diagnózu FIP, ani ich absencia diagnózu nevylučuje, veterinár môže podozrenie na FIP postaviť na nasledujúcich zisteniach, pričom má na pamäti signalizáciu, klinický obraz, klinickú patológiu a výsledky zobrazovacích metód, ak nie je prítomná alternatívna diagnóza, pravdepodobnejšie vysvetlenie:

Obrázok 4. MRI sken mačky s FIP ukazujúci obštrukčný hydrocefalus a zvýšenie kontrastu mozgových blán.
  • Klinické vyšetrenie – môže odhaliť horúčku, ikterus, abdominálnu distenziu (ascites; organomegáliu), chorioretinitídu, ataxiu, deficity hlavových nervov.
  • Analýza krvi – lymfopénia, neregeneratívna anémia, mikrocytóza, neutrofília, hyperglobulinémia, nízky pomer albumín/globulín (A:G; klasicky menej ako 0,4), hyperbilirubinémia, vysoký α-1 kyslý glykoproteín (často výrazne zvýšený, viac ako 1,5 mg/ml).
  • Diagnostické zobrazovanie – výpotky, lézie v brušných orgánoch, abnormality CNS konzistentné so zosilnením meningeálnej oblasti a/alebo obštrukčný hydrocefalus (obrázok 4).
  • Analýza efúzie – neseptický pyogranulomatózny zápal s relatívne nízkym počtom buniek (celkový počet jadrových buniek vyšší ako 5 × 109/l; hlavne neutrofily a makrofágy) s vysokou koncentráciou bielkovín (často vyššou ako 35g/l) a nízkym A:G (obrázok 5).
  • Molekulárna diagnostika – pozitívne výsledky FCoV RNA RT-PCR v tekutinách (napríklad výpotky, komorová voda, CSF; Poznámka: falošne pozitívne a negatívne výsledky sú možné u plnej krvi) alebo aspirátoch tenkou ihlou (FNA) postihnutého orgánu (napríklad obličky, pečeň, mezenterické lymfatické uzliny); čím vyššia je vírusová záťaž, tým viac to svedčí o FIP. Poznámka: RT-PCR nemôže potvrdiť diagnózu FIP.

Vysoké hladiny protilátok FCoV naznačujú iba predchádzajúcu infekciu FCoV a neznamenajú diagnózu FIP

Definitívna diagnóza FIP je potvrdená pozitívnym imunohistochemickým farbením na antigén koronavírusu v makrofágoch spojených s patologickými zmenami FIP vo vzorkách tkaniva fixovaných formalínom. Odber vzoriek na histopatológiu a imunohistochemické farbenie však vyžaduje invazívne postupy, ktoré môžu byť u chorej mačky kontraindikované.

Obrázok 5. Analýza výpotku je užitočná pri diagnostike FIP; kde je to možné, odoberte vzorku tekutiny.

Alternatívne prítomnosť antigén-pozitívnych buniek koronavírusu v cytologických vzorkách (výpotok, komorová voda, cytospínové CSF preparáty alebo FNA z akýchkoľvek abnormálnych orgánov – napríklad mezenterickej lymfatickej uzliny) vykazujúcich pyogranulomatózne zmeny sú veľmi nápomocné pri diagnostike a umožnujú menej invazívne získanie vzoriek.

Niektorí vedci použili bunkové pelety pripravené z centrifugovaných vzoriek efúzie na zlepšenie citlivosti imunohistochemického farbenia (Tasker a kol, 2021).

Je však dôležité čo najspoľahlivejšie diagnostikovať FIP pred liečbou, pretože na uvedené klinické príznaky existuje mnoho ďalších diferenciálnych diagnóz – vrátane neoplázie (najmä lymfómu), iných infekčných chorôb (pyotorax, toxoplazmóza, mykobakterióza, plesňové infekcie) ) a primárne imunitne sprostredkované ochorenie (idiopatická encefalitída, uveitída, lymfocytová cholangitída). Na obrázku 6 je graf naznačujúci možné diagnostické cesty.

Minimálne invazívny odber vzoriek môže zahŕňať odber brušných alebo hrudných výpotkov a FNA abnormálnych orgánov.

Podrobnejšie diagnostické vývojové diagramy pri diagnóze FIP sú dostupné na webovej stránke Európskeho poradného výboru pre choroby mačiek (www.abcdcatsvets.org/feline-infectious-peritonitis).

Obrázok 6. Prístup k diagnostike FIP

Liečba FIP pomocou antivírusových liekov

V posledných rokoch sa publikácie zameriavali na antivírusové lieky (GS-441524, nukleozidový analóg, ktorý inhibuje vírusovú RNA polymerázu, a GC376, inhibítor vírusovej proteázy) s potenciálom vyliečiť mačky experimentálne vyvolanou (Kim et al, 2016; Murphy et al, 2018) a prirodzene získanou (Pedersen et al, 2018; 2019; Dickinson et al, 2020) FIP.

Nanešťastie, až donedávna (pozri ďalej), legálne formulácie týchto liekov neboli komerčne dostupné, aj keď niektorí majitelia získavali a podávali nezákonné formulácie svojim mačkám neznámeho pôvodu a za veľké náklady.

Remdesivir, proliečivo GS-441524, je antivírusový liek so širokým spektrom účinku proti RNA vírusom. Pôvodne bol vyvinutý na liečbu vírusu hepatitídy C a vírusu Ebola u ľudí. Jeho vývoj bol potom výrazne urýchlený kvôli celosvetovej liečbe SARS-CoV-2.

V Austrálii je remdesivir legálne dostupný veterinárnym lekárom niekoľko mesiacov ako „špeciálna“ formulácia, ktorá umožňuje veterinárom získať skúsenosti s týmto liekom pri liečbe mačiek a mačiatok s FIP, kde preukázal sľubné výsledky. Na rozdiel od GS-441524 má remdesivir nízku orálnu biologickú dostupnosť a u ľudských pacientov sa podáva vo forme intravenóznej infúzie.

Vo Veľkej Británii je remdesivir legálne dostupný prostredníctvom spoločnosti Gilead Sciences, ktorá je držiteľom patentu a vyrába liek na humánne použitie. Aktuálne dostupnou formuláciou je Veklury, prášok na rekonštitúciu s vodou pre injekčné roztoky na konečnú koncentráciu remdesiviru 5 mg/ml. Po rekonštitúcii by mal byť vychladený a spotrebovaný do 24 hodín.

Obrázok 7. Vialky s preformulovaným remdesivirom budú k dispozícii na liečbu FIP, legálne, vo Veľkej Británii od augusta 2021.

U mačiek sa neoficiálne spravidla podáva SC, aj keď niektorým mačkám môže prospieť počiatočné IV podanie. Od augusta 2021 bude remdesivir k dispozícii aj u výrobcu špeciálnych liekov ako veterinárny „špeciál“ (obrázok 7) vo Veľkej Británii. Reformulovaný remdesivir bude dodávaný v injekčných liekovkách obsahujúcich 100 mg remdesiviru, v koncentrácii 10 mg/ml, čo umožňuje menšie injekčné objemy, s dobou použiteľnosti pri vhodnom skladovaní najmenej tri mesiace.

Skúsenosti našich kolegov z Austrálie (Malik, osobná komunikácia) nám umožňujú navrhovať dávky podľa uvedeného plánu. Autori zdôrazňujú potrebu diagnostiky FIP pred použitím tohto lieku, aby sa zaistilo jeho správne použitie, pričom pripúšťajú, že diagnóza FIP môže byť predpokladaná z dôvodu klinických alebo finančných diagnostických obmedzení.

Náklady, predĺžený charakter liečebného cyklu (odporúča sa minimálne 12 týždňov), potenciálne nepohodlie pri SC injekciách a riziko relapsu je potrebné pred začatím terapie prediskutovať s majiteľmi mačiek.

Majitelia môžu byť naučení podávať každodenné injekcie svojej mačke, ale musia byť dôkladne vyškolení, aby sa vyhli neúmyselnej samoaplikácii, nesprávnej technike, ktorá môže mačke ublížiť, a aby minimalizovali riziko nežiaducej reakcie mačky na injekcie vedúcej k poraneniu uhryznutím alebo poškriabaním. Tento liečebný proces vyžaduje angažovaných majiteľov a je emocionálnym aj významným finančným záväzkom.

V závislosti od klinického stavu mačky je stále potrebná podporná terapia (napríklad IV alebo SC tekutiny, antiemetická stimulácia a chuť do jedla, analgézia, nutričná podpora prostredníctvom sondy, antimikrobiálne látky na sepsu). Mačky s uveitídou môžu vyžadovať topickú liečbu kortikosteroidmi a mačky s neurologickými príznakmi môžu potrebovať lieky proti záchvatom.

Obrázok 8. Bengálske mačiatko s okulárnou a neurologickou FIP pred (vľavo) a po (vpravo) liečbe remdesivirom.

Napriek tomu, že systémové používanie kortikosteroidov sa spravidla neodporúča súbežne s používaním antivirotík, u mačiek so silným podozrením na sekundárne imunitne sprostredkované ochorenie v dôsledku FIP (napríklad imunitne sprostredkovaná hemolytická anémia) je možné zvážiť krátkodobé podávanie kortikosteroidov.

Miera úspečnosti liečby je vysoká – 80% až 95% (Malik, osobná komunikácia; obrázok 8) – a preto máme dôvod byť optimistickí pri diskusii o liečbe s klientmi, aj keď si uvedomujeme záväzok a súvisiace náklady a potenciál relapsu.

Zvýšenie úspešnosti liečby

Liečba je dlhá a remdesivir môže byť pri aplikácii injekcie bolestivý. Liek sa po otvorení skladuje v chladničke a pred injekciou sa má zohriať na izbovú teplotu. Veľkosť ihly môže ovplyvniť nepohodlie; pre niektorých pacientov môže byť výhodnejšie rýchlejšie injekčné podanie „zelenej“ ihly (21G) s väčším priemerom, zatiaľ čo iným prospeje „oranžová“ (25G) ihla s menším priemerom. Na každú injekciu sa má použiť nová ihla.

Niektoré mačky budú musieť denne chodiť na aplikáciu injekcie na kliniku každý deň. Gabapentín alebo trazodón (oba v dávke 50 mg až 100 mg orálne na mačku), podávané dve hodiny pred termínom na zníženie úzkosti a bolesti, môžu niektorým mačkám prospieť. Iné mačky môžu potrebovať dávku buprenorfínu (0,02 mg/kg až 0,03 mg/kg transmukozálne alebo IM na klinike pred liečbou).

Na zníženie nepohodlia je možné miesto vpichu ostrihať a 45 až 60 minút pred injekciou aplikovať lokálny anestetický krém EMLA. Zdá sa, že tolerancia injekcie sa medzi jednotlivými mačkami líši.

Remdesivir pri liečbe FIP


Dávkovanie

  • FIP s výpotkami (tj ascites a/alebo pleurálny výpotok), ale bez akéhokoľvek očného alebo neurologického postihnutia: 7 mg/kg8mg/kg jedenkrát denne.
  • FIP s okulárnymi príznakmi (to znamená uveitídu alebo iné postihnutie oka, ale bez neurologického postihnutia): 10 mg/kg jedenkrát denne.
  • FIP s neurologickými príznakmi: 12 mg/kg15mg/kg jedenkrát denne.

Spôsob podávania

  • Väčšina prípadov: SC injekcia do voľnej kože medzilopatkovej oblasti.
  • Veľmi ťažké prípady: 10mg/kg sa môže spočiatku podávať intravenóznou infúziou (tj. zriediť v 10 ml fyziologického roztoku a podávať pomaly počas 10 až 20 minút), aby sa dosiahol rýchly antivírusový účinok; to môže byť prevedené po troch až štyroch dňoch na SC injekciu, akonáhle mačka začne jesť a zlepšuje sa jej zdravotný stav. Poznámka: po intravenóznej aplikácii sa u niektorých mačiek na niekoľko hodín môže dostavť depresia.

Dĺžka liečby

  • Treba počítať s liečbou v trvaní minimálne 84 dní (tj. 12 týždňov). Táto doba je založená na klinickej štúdii s GS-441524 a neoficiálnom použití remdesiviru na minimalizáciu pravdepodobnosti relapsu FIP.
  • Po 84 dňoch sa má liečba ukončiť iba vtedy, ak je pacient klinicky v poriadku a abnormálne laboratórne parametre sa vrátili do normálu.
  • Ak je reakcia na liečbu len čiastočná alebo neuspokojivá, môže byť potrebné predĺženie liečby.

Monitorovanie

  • V prvých dňoch pozorne sledujte klinické príznaky:
    – Zlepšenie by malo byť rýchle, v priebehu niekoľkých dní, s nárastom hmotnosti a zlepšením klinických príznakov.
    – Zvážte verifiikáciu diagnózy, ak nie je zaznamenané žiadne zlepšenie (s ohľadom na nasledujúce symptómy):
    Efúzie (obzvlášť pleurálne) sa môžu na jeden až dva dni zhoršiť na začiatku liečby a môžu vyžadovať terapeutickú torakocentézu alebo abdominocentézu. Zdá sa, že k tomu dochádza najčastejšie po IV liečbe. Zvážte monitorovanie raz alebo dvakrát denne pomocou ultrazvuku.
    Neurologické príznaky sa môžu spočiatku objaviť alebo zhoršiť v prvých dňoch liečby. To môže zahŕňať rozvoj záchvatov, ktoré môžu vyžadovať lekársku starostlivosť (napríklad levetiracetam 20 mg/kg až 30 mg/kg každých osem hodín).
  • Váha by mala byť pravidelne kontrolovaná a dávky podľa toho upravované.
  • Monitorujte PCV, celkové proteíny (albumín a globulín), bilirubín a ďalšie abnormálne parametre, kým sa vrátia do normálu. Frekvencia monitorovania sa medzi veterinármi líši; spravidla sa vykonáva mesačné hodnotenie biochémie a hematológie, ale malo by sa prispôsobiť financiám klienta a reakcii a správaniu mačky.
  • Sérové ​​globulíny sa môžu spočiatku zvyšovať, ale každá hyperglobulinémia zvyčajne ustúpi do 12. týždňa.
  • Uvádza sa, že remdesivir spôsobuje u ľudí reno/hepatotoxicitu, ale tie boli pozorované iba pri vyšších dávkach našimi austrálskymi kolegami, ktoré ustúpili, keď bola dávka znížená. *V závislosti od reakcie môžu byť potrebné vyššie dávky. Použitie nižších dávok na zníženie nákladov môže zvýšiť pravdepodobnosť zlyhania liečby. Upozorňujeme, že tieto odporúčania pre dávkovanie sa môžu meniť v závislosti od rastúceho množstva údajov a klinických skúseností veterinárov používajúcich tento liek. Odporúča sa konzultácia s odborníkom na mačky alebo internú medicínu, aby sa prediskutoval individuálny prípad a vhodné dávkovanie.

Ďalšia liečba

Vedci skúmajú priaznivé účinky imunostimulantov a/alebo iných antivírusových liekov, ako sú interferóny alebo meflochín, akonáhle je liečba remdesivirom ukončená, alebo ak sa injekcie považujú za príliš bolestivé. Väčšina doposiaľ publikovaných štúdií sa zamerala na použitie samotných antivirotík.

Poďakovania

Autori chcú poďakovať austrálskym kolegom Davidovi Hughesovi, Rebecce Bradyovej a Richardovi Malikovi za zdieľanie svojich skúseností s liečbou remdesivirom u mačiek s FIP. Ďakujeme aj Séverine Tasker a profesorke Gunn-Moore za pripomieky k článku.

Potrebujete poradiť s liečbou FIP?

Stephanie Sorrell a Danièlle Gunn-Moore z University of Edinburgh budú robiť nábor prípadov s cieľom sledovať reakciu mačiek vo Veľkej Británii na remdesivir, ďalšie informácie budú čoskoro nasledovať.

Ak je medzitým potrebná rada ohľadom diagnostiky a liečby suspektného prípadu FIP, pošlite e-mail na adresu fipadvice@gmail.com

Referencie

  • Dickinson PJ, Bannasch M, Thomasy SM, Murthy VD, Vernau KM, Liepnieks M, Montgomery E, Knickelbein KE, Murphy B and Pedersen NC (2020). Antiviral treatment using the adenosine nucleoside analogue GS-441524 in cats with clinically diagnosed neurological feline infectious peritonitis, Journal of Veterinary Internal Medicine 34(4): 1,587-1,593.
  • Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Sahani Weerasekara S, Hua DH, Groutas WC, Chang K and Pedersen NC (2016). Reversal of the progression of fatal coronavirus infection in cats by a broad-spectrum coronavirus protease inhibitor, PLOS Pathogens 12(3): e1005531.
  • Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K , Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M and Pedersen NC (2018). The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies, Veterinary Microbiology 219: 226-233.
  • Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM and Chang K-O (2018). Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis, Journal of Feline Medicine and Surgery 20(4): 378-392.
  • Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M and Liu H (2019). Efficacy, and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis, Journal of Feline Medicine and Surgery 21(4): 271-281.
  • Tasker S and members of the European Advisory Board for Cat Diseases (2021). Feline infectious peritonitis guidelines, www.abcdcatsvets.org/feline-infectious-peritonitis